Inibitore della 5α-riduttasi - 5α-Reductase inhibitor

Inibitore della 5α-riduttasi
Classe di farmaci
Dutasteride.svg
Dutasteride , uno degli inibitori della 5α-reduttasi più utilizzati.
Identificatori di classe
Sinonimi bloccanti del diidrotestosterone; Bloccanti DHT
Utilizzo Iperplasia prostatica benigna , caduta dei capelli , irsutismo , donne transgender
Codice ATC G04CB
Obiettivo biologico 5α-riduttasi ( 1 , 2 , 3 )
Classe chimica steroidi ; azasteroidi
In Wikidata

Gli inibitori della 5α-riduttasi ( 5 ARI ), noti anche come bloccanti del diidrotestosterone ( DHT ) , sono una classe di farmaci con effetti antiandrogeni che vengono utilizzati principalmente nel trattamento della prostata ingrossata e della perdita di capelli del cuoio capelluto . A volte sono anche usati per trattare la crescita eccessiva dei capelli nelle donne e come componente della terapia ormonale per le donne transgender .

Questi agenti inibiscono l' enzima 5α-reduttasi , che è coinvolto nelle trasformazioni metaboliche di una varietà di steroidi endogeni . I 5-ARI sono più noti per prevenire la conversione del testosterone , il principale ormone sessuale androgeno , nel più potente diidrotestosterone androgeno (DHT), in alcuni disturbi associati agli androgeni .

Usi medici

I 5-ARI sono clinicamente utilizzati nel trattamento di condizioni esacerbate dal DHT:

I 5-ARI possono essere utilizzati nel trattamento dell'irsutismo nelle donne. L'utilità dei 5-ARI per il potenziale trattamento dell'acne è incerta. I 5-ARI sono talvolta usati come antiandrogeni nella terapia ormonale femminilizzante per le donne transgender per aiutare a ridurre la crescita dei peli del corpo e la caduta dei capelli del cuoio capelluto.

Sono stati anche esplorati nel trattamento e nella prevenzione del cancro alla prostata . Mentre la finasteride 5-ARI riduce il rischio di cancro di circa un terzo, aumenta anche la frazione delle forme aggressive di cancro alla prostata. Nel complesso, non sembra esserci un beneficio di sopravvivenza per i pazienti con cancro alla prostata sotto finasteride.

Moduli disponibili

La finasteride (nomi commerciali Proscar, Propecia) inibisce la funzione di due degli isoenzimi (tipi 2 e 3) della 5α-reduttasi. Riduce i livelli di DHT circolanti fino a circa il 70%. Dutasteride (nome commerciale Avodart) inibisce tutti e tre gli isoenzimi 5α-reduttasi e può ridurre i livelli di DHT del 95%. Può anche ridurre i livelli di DHT nella prostata dal 97 al 99% negli uomini con cancro alla prostata. Epristeride (nomi commerciali Aipuliete, Chuanliu) è commercializzato in Cina per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna. Tuttavia, può solo ridurre i livelli di DHT circolanti di circa il 25-54%. Alfatradiol (nomi commerciali Ell-Cranell Alpha, Pantostin) è un 5-ARI topico usato per trattare la caduta dei capelli in Europa . Un estratto di Serenoa repens , noto anche come estratto di saw palmetto , è un 5-ARI che viene venduto come integratore alimentare da banco . Viene anche utilizzato con il marchio Permixon in Europa come farmaco farmaceutico per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna.

Inibitori della 5α-riduttasi commercializzati per uso clinico o veterinario
Nome generico Marchi) isoforme Itinerari) Lanciare
alfatradiolo Ell-Cranell Alpha, Pantostin ? Orale ?
Dutasteride Avodart 1, 2, 3 Orale 2001
Epristeride Aipuliete, Chuanliu 2, 3 Orale 2000
Finasteride Proscar, Propecia 2, 3 Orale 1992
Estratto di saw palmetto Permixon ? Orale ?

Effetti collaterali

I 5-ARI sono generalmente ben tollerati sia negli uomini che nelle donne e producono pochi effetti collaterali . Tuttavia, è stato scoperto che presentano alcuni rischi negli studi sugli uomini, inclusi rischi leggermente aumentati di diminuzione della libido , disfunzione erettile , disfunzione eiaculatoria , infertilità , tensione mammaria , ginecomastia , depressione , ansia , autolesionismo e demenza . Inoltre, mentre i 5-ARI riducono il rischio complessivo di sviluppare il cancro alla prostata , è stato scoperto che aumentano il rischio di sviluppare alcune forme rare ma di alto grado di cancro alla prostata. Di conseguenza, la FDA ha notificato agli operatori sanitari che la sezione Avvertenze e precauzioni delle etichette per la classe di farmaci 5-ARI è stata rivista per includere nuove informazioni sulla sicurezza sull'aumento del rischio di diagnosi di queste forme rare ma più gravi di cancro alla prostata. La finasteride è stata anche associata alla sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera e alla formazione di cataratta . Sono stati segnalati sintomi depressivi e suicidalità.

Disfunzione sessuale

La disfunzione sessuale , inclusa la disfunzione erettile , la perdita della libido e la riduzione dell'eiaculato , possono verificarsi nel 3,4-15,8% degli uomini trattati con finasteride o dutasteride. Questo è legato a una minore qualità della vita e può causare stress nelle relazioni. C'è anche un'associazione con un calo del desiderio sessuale. È stato riportato che in un sottogruppo di uomini, questi effetti collaterali sessuali avversi possono persistere anche dopo l'interruzione di finasteride o dutasteride.

Cambiamenti al seno

Le 5-ARI hanno un piccolo rischio di alterazioni del seno negli uomini, tra cui tensione mammaria e ginecomastia (sviluppo/ingrossamento del seno). Il rischio di ginecomastia è di circa il 2,8%. Non vi è alcuna associazione di 5-ARI con carcinoma mammario maschile .

Cambiamenti emotivi

Un 2017 basato sulla popolazione , abbinato - studio di coorte di 93,197 uomini 66 anni e anziani con età compresa tra BPH ha trovato che la finasteride e dutasteride sono stati associati con un aumento significativo del rischio di depressione ( HR , 1,94; 95% CI , 1,73-2,16) e auto danno (HR, 1,88; 95% CI, 1,34-2,64) durante i primi 18 mesi di trattamento, ma non sono stati associati ad un aumento del rischio di suicidio (HR, 0,88; 95% CI, 0,53-1,45). Dopo i primi 18 mesi di terapia, il rischio di autolesionismo non era più aumentato, mentre l'aumento del rischio di depressione è diminuito ma è rimasto marginalmente aumentato (HR, 1,22; 95% CI, 1,08-1,37). L'aumento assoluto del tasso di depressione è stato di 247 per 100.000 anni-paziente e di autolesionismo è stato di 17 per 100.000 anni-paziente. Pertanto, sulla base di questi risultati, è stato affermato che casi di depressione in pazienti attribuibili a 5-ARI si incontreranno occasionalmente, mentre casi di autolesionismo attribuibili a 5-ARI si incontreranno molto raramente. Non ci sono state differenze nei tassi di depressione, autolesionismo e suicidio tra finasteride e dutasteride, suggerendo che lo specifico 5-ARI utilizzato non influenza i rischi. I rischi assoluti di autolesionismo e depressione con 5-ARI rimangono bassi (rispettivamente 0,14% e 2,0%).

Farmacologia

La farmacologia dell'inibizione della 5α-reduttasi è complessa, ma implica il legame del NADPH all'enzima seguito dal substrato. Substrati specifici includono testosterone , progesterone , androstenedione , epitestosterone , cortisolo , aldosterone e deossicorticosterone . L'intero effetto fisiologico della loro riduzione è sconosciuto, ma probabilmente correlato alla loro escrezione o è esso stesso fisiologico. La 5α-riduttasi riduce il doppio legame dello steroide Δ 4,5 nel testosterone alla sua forma più attiva DHT. Pertanto, l'inibizione si traduce in una diminuzione della quantità di DHT. Per questo motivo, si verificano lievi aumenti dei livelli di testosterone ed estradiolo. La reazione 5α-reduttasi è un passaggio limitante nella riduzione del testosterone e comporta il legame del NADPH all'enzima seguito dal substrato.

Substrato + NADPH + H + → 5α-substrato + NADP +

Oltre ad essere un catalizzatore nella fase limitante della riduzione del testosterone, le isoforme I e II della 5α-reduttasi riducono il progesterone a 5α-diidroprogesterone (5α-DHP) e il deossicorticosterone a diidrodesossicorticosterone (DHDOC). Modelli in vitro e animali suggeriscono che la successiva riduzione 3α di DHT, 5α-DHP e DHDOC porta a metaboliti neurosteroidi con effetto sulla funzione cerebrale. Questi neurosteroidi , che includono allopregnanolone , tetraidrodesossicorticosterone (THDOC) e 3α-androstanediolo , agiscono come potenti modulatori allosterici positivi dei recettori GABA A e hanno effetti antidepressivi , ansiolitici , prosessuali e anticonvulsivanti . Il 5α-diidrocortisolo è presente nell'umore acqueo dell'occhio, è sintetizzato nel cristallino e potrebbe aiutare a formare l'umore acqueo stesso. Il 5α-diidroaldosterone è un potente agente antitinatriuretico , sebbene diverso dall'aldosterone . La sua formazione nel rene è potenziata dalla restrizione del sale alimentare, suggerendo che può aiutare a trattenere il sodio. 5α-DHP è un ormone importante nella circolazione del ciclismo normale e delle donne in gravidanza.

Altri enzimi compensano in una certa misura l'assenza di conversione della 5α-reduttasi, in particolare con l'espressione locale sulla pelle della 17β-idrossisteroide deidrogenasi riduttiva e degli enzimi ossidativi 3α-idrossisteroide deidrogenasi e 3β-idrossisteroide deidrogenasi .

Nell'IPB, il DHT agisce come un potente androgeno cellulare e promuove la crescita della prostata ; pertanto, inibisce e allevia i sintomi dell'IPB. Nell'alopecia, la calvizie maschile e femminile è un effetto dell'attivazione del recettore androgeno, quindi la riduzione dei livelli di DHT riduce anche la caduta dei capelli.

Storia

Finasteride è stata la prima 5-ARI ad essere introdotta per uso medico. È stato commercializzato per il trattamento dell'IPB nel 1992 ed è stato successivamente approvato per il trattamento della caduta dei capelli nel 1997. Epristeride è stato il secondo 5-ARI ad essere introdotto ed è stato commercializzato per il trattamento dell'IPB in Cina nel 2000. Dutasteride è stato approvato per il trattamento dell'IPB nel 2001 ed è stato successivamente approvato per la caduta dei capelli in Corea del Sud nel 2009 e in Giappone nel 2015. La protezione del brevetto su finasteride e dutasteride è scaduta ed entrambi i farmaci sono disponibili come farmaci generici .

Ricerca

I 5-ARI sono stati studiati in combinazione con l' antiandrogeno non steroideo bicalutamide per il trattamento del cancro alla prostata.

Guarda anche

Riferimenti