Agente antineoplastico alchilante - Alkylating antineoplastic agent

Un agente antineoplastico alchilante è un agente alchilante utilizzato nel trattamento del cancro che lega un gruppo alchile (C n H 2n + 1 ) al DNA .

Il gruppo alchile è attaccato alla base guanina del DNA, all'atomo di azoto numero 7 dell'anello purinico .

Poiché le cellule tumorali, in generale, proliferano più velocemente e con una minore correzione degli errori rispetto alle cellule sane, le cellule tumorali sono più sensibili ai danni al DNA, ad esempio essendo alchilate. Gli agenti alchilanti sono usati per trattare diversi tumori. Tuttavia, sono anche tossici per le cellule normali ( citotossiche ), in particolare per le cellule che si dividono frequentemente , come quelle del tratto gastrointestinale, del midollo osseo, dei testicoli e delle ovaie, che possono causare perdita di fertilità. La maggior parte degli agenti alchilanti sono anche cancerogeni . La terapia dell'ipertermia è particolarmente efficace nel potenziare gli effetti degli agenti alchilanti.

Storia

Prima del loro uso nella chemioterapia, gli agenti alchilanti erano meglio conosciuti per il loro uso come mostarda di zolfo ("gas mostarda") e relative armi chimiche durante la prima guerra mondiale . Le mostarde azotate furono i primi agenti alchilanti usati in medicina, così come le prime moderne chemioterapie contro il cancro. Goodman, Gilman e altri iniziarono a studiare la mostarda di azoto a Yale nel 1942 e, a seguito delle risposte a volte drammatiche ma altamente variabili dei tumori sperimentali nei topi al trattamento, questi agenti furono testati per la prima volta sugli esseri umani alla fine di quell'anno. L'uso di metil bis (B-cloroetil) emina cloridrato ( mecloretamina , mustina) e tris (B-cloroetia) ammina cloridrato per il linfosarcoma della malattia di Hodgkin, la leucemia e altri tumori maligni ha provocato la dissoluzione sorprendente ma temporanea delle masse tumorali. A causa della segretezza che circonda il programma sui gas di guerra, questi risultati non furono pubblicati fino al 1946. Queste pubblicazioni stimolarono un rapido progresso nel campo precedentemente inesistente della chemioterapia del cancro e una ricchezza di nuovi agenti alchilanti con effetto terapeutico fu scoperta nei due decenni successivi. .

Un mito comune sostiene che Goodman e Gilman siano stati spinti a studiare la mostarda di azoto come potenziale trattamento per il cancro a seguito di un incidente del 1943 a Bari, in Italia , dove i sopravvissuti esposti al gas mostarda divennero leucopenici . Infatti, le sperimentazioni sugli animali e sugli esseri umani erano iniziate l'anno precedente, Gilman non fa menzione di un tale episodio nel suo racconto dei primi esperimenti sulle mostarde di azoto, e gli effetti di soppressione del midollo del gas mostarda erano noti sin dalla fine della guerra mondiale. IO.

Agenti che agiscono in modo aspecifico

Alcuni agenti alchilanti sono attivi nelle condizioni presenti nelle cellule; e lo stesso meccanismo che li rende tossici consente loro di essere utilizzati come farmaci antitumorali. Bloccano la crescita del tumore reticolando le basi azotate della guanina nei filamenti a doppia elica del DNA, attaccando direttamente il DNA. Ciò rende i fili incapaci di srotolarsi e separarsi. Poiché ciò è necessario nella replicazione del DNA, le cellule non possono più dividersi. Questi farmaci agiscono in modo aspecifico.

Agenti che richiedono l'attivazione

Alcune delle sostanze richiedono la conversione in principi attivi in vivo (ad es. Ciclofosfamide ).

La ciclofosfamide è una delle più potenti sostanze immunosoppressive. In piccoli dosaggi, è molto efficace nella terapia del lupus eritematoso sistemico , dell'anemia emolitica autoimmune , della granulomatosi con poliangioite e di altre malattie autoimmuni . Alti dosaggi causano pancitopenia e cistite emorragica .

Agenti dialchilanti, attaccamento della patella e agenti monoalchilanti

Gli agenti dialchilanti possono reagire con due diversi residui di 7-N-guanina e, se questi si trovano in diversi filamenti di DNA, il risultato è la reticolazione dei filamenti di DNA, che impedisce lo srotolamento della doppia elica del DNA. Se i due residui di guanina si trovano nello stesso filamento, il risultato è chiamato attaccamento limpet della molecola del farmaco al DNA. Busulfan è un esempio di un agente dialkylating: è il metansolfonato diestere di 1,4-butandiolo . Il metansolfonato può essere eliminato come gruppo uscente . Entrambe le estremità della molecola possono essere attaccate dalle basi del DNA , producendo un legame incrociato di butilene tra due basi differenti.

Gli agenti monoalchilanti possono reagire solo con un 7-N di guanina.

L'attaccamento della patella e la monoalchilazione non impediscono la separazione dei due filamenti di DNA della doppia elica, ma impediscono l' accesso al DNA da parte degli enzimi vitali di elaborazione del DNA. Il risultato finale è l'inibizione della crescita cellulare o la stimolazione dell'apoptosi , il suicidio cellulare.

Esempi

Nel sistema di classificazione chimica terapeutica anatomica , gli agenti alchilanti sono classificati in L01A .

Agenti alchilanti classici

Molti degli agenti sono noti come "agenti alchilanti classici". Questi includono veri gruppi alchilici e sono noti da molto tempo rispetto ad alcuni degli altri agenti alchilanti. Gli esempi includono melfalan e clorambucile .

I seguenti tre gruppi sono quasi sempre considerati "classici".

Alchilante

I farmaci chemioterapici a base di platino (chiamati analoghi del platino) agiscono in modo simile. Questi agenti non hanno un gruppo alchilico , ma comunque danneggiano il DNA. Si coordinano in modo permanente al DNA per interferire con la riparazione del DNA, quindi a volte sono descritti come "alchilanti".

Questi agenti si legano anche a N7 della guanina.

Non classico

Alcuni agenti alchilanti sono talvolta descritti come "non classici". Non c'è un consenso perfetto su quali articoli siano inclusi in questa categoria, ma, in generale, includono:

Limitazioni

Gli agenti antineoplastici alchilanti hanno dei limiti. La loro funzionalità è stata trovata limitata in presenza dell'enzima di riparazione del DNA O-6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT). La reticolazione del DNA a doppio filamento da parte di agenti alchilanti è inibita dal meccanismo di riparazione del DNA cellulare, MGMT. Se la regione del promotore MGMT è metilata, le cellule non producono più MGMT e sono quindi più sensibili agli agenti alchilanti. La metilazione del promotore MGMT nei gliomi è un utile predittore della reattività dei tumori agli agenti alchilanti.

Guarda anche

Riferimenti

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