Deficit di alfa-1 antitripsina - Alpha-1 antitrypsin deficiency
| Deficit di alfa-1 antitripsina | |
|---|---|
| Altri nomi | Deficit di α1-antitripsina |
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| Struttura di alfa-1 antitripsina | |
| Specialità | Pneumologia , Epatologia , Genetica medica |
| Sintomi | Mancanza di respiro , respiro sibilante , pelle giallastra |
| complicazioni | BPCO , cirrosi , ittero neonatale , pannicolite |
| Esordio normale | dai 20 ai 50 anni |
| cause | Mutazione nel gene SERPINA1 |
| Fattori di rischio | Nord Europa e iberica ascendenza |
| Metodo diagnostico | In base a sintomi, esami del sangue , test genetici |
| Diagnosi differenziale | Asma |
| Trattamento | Farmaci, trapianto di polmone , trapianto di fegato |
| Farmaco | Broncodilatatori , steroidi per via inalatoria , antibiotici , infusioni endovenose di proteina A1AT |
| Prognosi | Aspettativa di vita ~50 anni (fumatori), quasi normale (non fumatori) |
| Frequenza | 1 su 2.500 (europei) |
Il deficit di alfa-1 antitripsina ( A1AD o AATD ) è una malattia genetica che può provocare malattie polmonari o epatiche . L'esordio dei problemi polmonari è in genere tra i 20 ei 50 anni. Ciò può causare mancanza di respiro , respiro sibilante o un aumento del rischio di infezioni polmonari . Le complicanze possono includere broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), cirrosi , ittero neonatale o pannicolite .
A1AD è dovuto a una mutazione nel gene SERPINA1 che risulta in una quantità insufficiente di alfa-1 antitripsina (A1AT). I fattori di rischio per le malattie polmonari includono il fumo di tabacco e la polvere ambientale . Il meccanismo sottostante coinvolge l' elastasi neutrofila non bloccata e l'accumulo di A1AT anormale nel fegato. È co-dominante autosomico , il che significa che un allele difettoso tende a provocare una malattia più lieve di due alleli difettosi. La diagnosi viene sospettata sulla base dei sintomi e confermata da esami del sangue o test genetici .
Il trattamento della malattia polmonare può includere broncodilatatori , steroidi per via inalatoria e, quando si verificano infezioni, antibiotici . Possono essere raccomandate anche le infusioni endovenose della proteina A1AT o il trapianto polmonare in caso di malattia grave . In quelli con grave malattia del fegato il trapianto di fegato può essere un'opzione. Si raccomanda di evitare il fumo. Si raccomanda anche la vaccinazione per l' influenza , lo pneumococco e l' epatite . L'aspettativa di vita tra chi fuma è di 50 anni mentre tra chi non fuma è quasi normale.
La condizione colpisce circa 1 persona su 2.500 di origine europea. Una grave carenza si verifica in circa 1 su 5.000. Negli asiatici è raro. Si ritiene che circa il 3% delle persone con BPCO abbia la condizione. Il deficit di alfa-1 antitripsina è stato descritto per la prima volta negli anni '60.
segni e sintomi
Gli individui con A1AD possono sviluppare una malattia polmonare ostruttiva cronica ( enfisema ) durante i trent'anni o quaranta anche senza una storia di fumo , sebbene il fumo aumenti notevolmente il rischio. I sintomi possono includere mancanza di respiro (sotto sforzo e successivamente a riposo), respiro sibilante e produzione di espettorato . I sintomi possono assomigliare alle infezioni respiratorie ricorrenti o all'asma .
L'A1AD può causare diverse manifestazioni associate a malattie del fegato, che includono funzionalità epatica compromessa e cirrosi . Nei neonati, il deficit di alfa-1 antitripsina può provocare ittero a esordio precoce seguito da ittero prolungato. Tra il 3% e il 5% dei bambini con mutazioni ZZ sviluppa una malattia epatica pericolosa per la vita, inclusa l'insufficienza epatica. A1AD è una delle ragioni principali per il trapianto di fegato nei neonati. Nei neonati e nei bambini, l'A1AD può causare ittero, scarsa alimentazione, scarso aumento di peso, epatomegalia e splenomegalia .
Oltre BPCO e malattia epatica cronica, alfa 1 deficit antitripsina è stata associata con necrotizzante panniculite (una malattia della pelle) e con granulomatosi di poliangite in cui l'infiammazione dei vasi sanguigni può influenzare una serie di organi, ma prevalentemente i polmoni e reni.
Genetica
L'inibitore della peptidasi della serpina, clade A, membro 1 ( SERPINA1 ) è il gene che codifica per la proteina alfa-1 antitripsina . SERPINA1 è stata localizzata sul cromosoma 14q32. Sono state identificate oltre 75 mutazioni del gene SERPINA1 , molte con effetti clinicamente significativi. La causa più comune di grave carenza, PiZ, è una sostituzione di una singola coppia di basi che porta a una mutazione da acido glutammico a lisina in posizione 342 (dbSNP: rs28929474), mentre PiS è causata da una mutazione da acido glutammico a valina in posizione 264 (dbSNP : rs17580). Sono state descritte altre forme più rare.
Fisiopatologia
A1AT è prodotta principalmente nel fegato , con alcuni prodotti da enterociti e monociti , e una delle sue funzioni è quello di proteggere i polmoni da elastasi neutrofila , un enzima che può compromettere il tessuto connettivo. I normali livelli ematici di alfa-1 antitripsina possono variare con il metodo analitico, ma sono tipicamente intorno a 1,0-2,7 g/l. Nei soggetti con Piss, PiMZ e Pisz genotipi , i livelli ematici di A1AT sono ridotti tra il 40 e il 60% dei livelli normali; questo di solito è sufficiente per proteggere i polmoni dagli effetti dell'elastasi nelle persone che non fumano. Tuttavia, negli individui con genotipo PiZZ, i livelli di A1AT sono inferiori al 15% del normale ed è probabile che sviluppino enfisema panlobulare in giovane età. Il fumo di sigaretta è particolarmente dannoso per le persone con A1AD. Oltre ad aumentare la reazione infiammatoria nelle vie aeree , il fumo di sigaretta inattiva direttamente l'alfa-1 antitripsina ossidando i residui essenziali di metionina a forme di solfossido , diminuendo l' attività enzimatica di un fattore di 2.000.
Con il deficit di A1AT, la patogenesi della malattia polmonare è diversa da quella della malattia epatica, che è causata dall'accumulo di proteine A1AT anormali nel fegato, con conseguente danno epatico. Pertanto, la malattia polmonare e la malattia epatica del deficit di A1AT sembrano non correlate e la presenza dell'una non sembra predire la presenza dell'altra. Tra il 10 e il 15% delle persone con il genotipo PiZZ svilupperà fibrosi epatica o cirrosi epatica , perché l'A1AT non viene secreto correttamente e quindi si accumula nel fegato. La forma Z mutante della proteina A1AT subisce un ripiegamento proteico inefficiente (un processo fisico in cui una catena proteica raggiunge la sua conformazione finale). L'85% della forma Z mutante non può essere secreta e rimane nell'epatocita. Quasi tutte le malattie del fegato causate da A1AT sono dovute al genotipo PiZZ, sebbene anche altri genotipi che coinvolgono diverse combinazioni di alleli mutati (eterozigoti composti) possano causare malattie del fegato. Una biopsia epatica in questi casi rivelerà inclusioni PAS- positive, resistenti alla diastasi all'interno degli epatociti. A differenza del glicogeno e di altre mucine che sono sensibili alla diastasi (cioè, il trattamento con diastasi disabilita la colorazione PAS), gli epatociti carenti di A1AT si colorano con PAS anche dopo il trattamento con diastasi - uno stato quindi indicato come "resistente alla diastasi". L'accumulo di queste inclusioni o globuli è la principale causa di danno epatico nel deficit di A1AT. Tuttavia, non tutti gli individui con genotipo PiZZ sviluppano una malattia epatica ( penetranza incompleta ), nonostante la presenza di proteine mutate accumulate nel fegato. Pertanto, è probabile che ulteriori fattori (ambientali, genetici, ecc.) influenzino lo sviluppo di malattie del fegato.
Diagnosi
Il gold standard della diagnosi per A1AD consiste in esami del sangue per determinare il fenotipo della proteina AAT o l'analisi del genotipo del DNA. La biopsia epatica è il gold standard per determinare l'estensione della fibrosi epatica e valutare la presenza di cirrosi.
Il deficit di A1AT rimane non diagnosticato in molti pazienti. I pazienti sono generalmente etichettati come affetti da BPCO senza una causa sottostante. Si stima che circa l'1% di tutti i pazienti con BPCO abbia effettivamente un deficit di A1AT. Il test è raccomandato in quelli con BPCO, malattia epatica inspiegabile, bronchiectasie inspiegabili, granulomatosi con poliangioite o pannicolite necrotizzante. Le linee guida americane raccomandano che tutte le persone con BPCO vengano testate, mentre le linee guida britanniche raccomandano questo solo nelle persone che sviluppano la BPCO in giovane età con una storia di fumo limitata o con una storia familiare. Il test iniziale eseguito è il livello sierico di A1AT. Un basso livello di A1AT conferma la diagnosi e successivamente dovrebbe essere effettuata un'ulteriore valutazione con la fenotipizzazione della proteina A1AT e la genotipizzazione A1AT.
Poiché l'elettroforesi proteica non distingue completamente tra A1AT e altre proteine minori in posizione alfa-1 (gel di agarosio), l'antitripsina può essere misurata in modo più diretto e specifico utilizzando un metodo nefelometrico o immunoturbidimetrico . Pertanto, l'elettroforesi proteica è utile per lo screening e l'identificazione di individui che potrebbero avere una carenza. A1AT viene ulteriormente analizzato mediante focalizzazione isoelettrica (IEF) nell'intervallo di pH 4,5-5,5, in cui la proteina migra in un gel in base al suo punto isoelettrico o si carica in un gradiente di pH. A1AT normale è chiamato M, poiché migra verso il centro di un tale gel IEF. Altre varianti sono meno funzionali e sono chiamate AL e NZ, a seconda che corrano prossimalmente o distalmente alla banda M. La presenza di bande devianti su IEF può significare la presenza di deficit di alfa-1 antitripsina. Poiché il numero di mutazioni identificate ha superato il numero di lettere dell'alfabeto, sono stati aggiunti pedici alle scoperte più recenti in quest'area, come nella mutazione di Pittsburgh sopra descritta. Poiché ogni persona ha due copie del gene A1AT, un eterozigote con due diverse copie del gene può avere due bande diverse mostrate all'elettrofocalizzazione, sebbene un eterozigote con un mutante nullo che abolisce l'espressione del gene mostrerà solo una banda. Nei risultati degli esami del sangue, i risultati dell'IEF sono annotati come, ad esempio, PiMM, dove Pi sta per inibitore della proteasi e "MM" è il modello di bande di quella persona.
Altri metodi di rilevamento includono l'uso di saggi di immunoassorbimento enzimatici in vitro e l' immunodiffusione radiale . I livelli di alfa-1 antitripsina nel sangue dipendono dal genotipo. Alcune forme mutanti non riescono a ripiegarsi correttamente e sono, quindi, mirate alla distruzione nel proteasoma , mentre altre hanno la tendenza a polimerizzare , per poi essere trattenute nel reticolo endoplasmatico . I livelli sierici di alcuni dei genotipi comuni sono:
- PiMM: 100% (normale)
- PiMS: 80% del normale livello sierico di A1AT
- PiSS: 60% del normale livello sierico di A1AT
- PiMZ: 60% del normale livello sierico di A1AT
- PiSZ: 40% del normale livello sierico di A1AT
- PiZZ: 10-15% (grave carenza di alfa-1 antitripsina)
Trattamento
Il trattamento della malattia polmonare può includere broncodilatatori , steroidi per via inalatoria e, quando si verificano infezioni, antibiotici . Possono essere raccomandate anche le infusioni endovenose della proteina A1AT o il trapianto polmonare in caso di malattia grave . In quelli con grave malattia del fegato il trapianto di fegato può essere un'opzione. Si raccomanda anche di evitare di fumare e di vaccinarsi contro l' influenza , il pneumococco e l' epatite .
Le persone con malattie polmonari dovute all'A1AD possono ricevere infusioni endovenose di alfa-1 antitripsina, derivata da plasma umano donato. Si pensa che questa terapia di potenziamento arresti il decorso della malattia e fermi qualsiasi ulteriore danno ai polmoni. Non sono disponibili studi a lungo termine sull'efficacia della terapia sostitutiva A1AT. Attualmente è raccomandato che i pazienti inizino la terapia di potenziamento solo dopo l'insorgenza dei sintomi dell'enfisema. A partire dal 2015 c'erano quattro produttori di terapia di aumento IV negli Stati Uniti, in Canada e in diversi paesi europei. Le terapie IV sono la modalità standard di somministrazione della terapia di aumento.
La malattia epatica dovuta all'A1AD non include alcun trattamento specifico, oltre alle cure di routine per la malattia epatica cronica. Tuttavia, la presenza di cirrosi influisce sul trattamento in diversi modi. Gli individui con cirrosi e ipertensione portale dovrebbero evitare gli sport di contatto per ridurre al minimo il rischio di lesioni spleniche . Tutte le persone con A1AD e cirrosi dovrebbero essere sottoposte a screening per le varici esofagee e dovrebbero evitare il consumo di alcol . Anche i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) dovrebbero essere evitati, poiché questi farmaci possono peggiorare la malattia epatica in generale e possono in particolare accelerare il danno epatico associato all'A1AD. La terapia di potenziamento non è appropriata per le persone con malattie del fegato. Se si sviluppano insufficienza epatica progressiva o cirrosi scompensata, può essere necessario il trapianto di fegato .
Epidemiologia
La gente del Nord Europa e iberica ascendenza sono a più alto rischio per A1AD. Il 4% di loro porta l' allele PiZ ; tra 1 su 625 e 1 su 2000 sono omozigoti .
Un altro studio ha rilevato una frequenza di 1 su 1550 individui. La più alta prevalenza della variante PiZZ è stata registrata nei paesi dell'Europa settentrionale e occidentale con una frequenza genica media di 0,0140. In tutto il mondo, circa 1,1 milioni di persone hanno un deficit di A1AT e circa 116 milioni sono portatori di mutazioni.
L'A1AD è una delle malattie genetiche più comuni in tutto il mondo e la seconda malattia metabolica più comune che colpisce il fegato.
Storia
A1AD è stato scoperto nel 1963 da Carl-Bertil Laurell (1919-2001), presso l' Università di Lund in Svezia. Laurell, insieme ad un residente medico, Sten Eriksson, ha fatto la scoperta dopo rilevando l'assenza della α 1 band proteine elettroforesi in cinque di 1500 campioni; tre dei cinque pazienti hanno sviluppato l'enfisema in giovane età.
Il collegamento con la malattia del fegato è stato stabilito sei anni dopo, quando Harvey Sharp et al. descritto A1AD nel contesto della malattia epatica.
Ricerca
Sono allo studio forme ricombinanti e inalate di A1AT. Altre terapie sperimentali sono finalizzate alla prevenzione della formazione di polimeri nel fegato.
Riferimenti
link esterno
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