Analettico - Analeptic
Un analettico , in medicina , è uno stimolante del sistema nervoso centrale . Il termine "analettico" si riferisce tipicamente agli analettici respiratori (ad esempio, doxapram ). Gli analgesici sono stimolanti del sistema nervoso centrale (SNC) che includono un'ampia varietà di farmaci usati per trattare la depressione, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività ( ADHD ) e la depressione respiratoria . Gli analgesici possono anche essere usati come convulsivi , con basse dosi che causano ai pazienti una maggiore consapevolezza, irrequietezza e respiro rapido . L'uso medico primario di questi farmaci è come strumento di recupero anestetico o per trattare la depressione respiratoria di emergenza . Altri farmaci di questa categoria sono la pretcamide , il pentilentetrazolo e la niketamide . Nikethamide è ora ritirato a causa del rischio di convulsioni. Gli analgesici sono stati recentemente utilizzati per comprendere meglio il trattamento di un'overdose di barbiturici . Attraverso l'uso di agenti, i ricercatori sono stati in grado di trattare l' ottundimento e la depressione respiratoria.
Uso medico
Gli analgesici sono stati utilizzati nel corso della storia per due scopi principali, per aiutare i pazienti a riprendersi dall'anestesia in modo più efficiente e per gestire il distress respiratorio e l'apnea, in particolare nei neonati.
Recupero dall'anestesia
Gli analgesici possono essere utilizzati per aumentare la velocità di recupero da propofol , remifentanil e sevoflurano . In ambito clinico, gli analettici come il doxapram sono stati utilizzati per aiutare i pazienti a riprendersi meglio dall'anestesia, nonché per rimuovere alcuni dei potenziali effetti collaterali negativi di potenti anestetici.
Gestione del disagio respiratorio
I tre usi analeptici clinici più diffusi della caffeina sono nel trattamento dell'asma , dell'apnea della prematurità e della displasia broncopolmonare nei neonati. La caffeina è un debole broncodilatatore , il che spiega il sollievo dagli effetti dell'asma. Alcune ricerche preliminari indicano che la caffeina riduce l'incidenza della paralisi cerebrale e del ritardo cognitivo, ma sono necessarie ulteriori ricerche. L'apnea della prematurità è ufficialmente descritta come una cessazione della respirazione per più di 15-20 secondi, solitamente accompagnata da bradicardia e ipossia . Questa cessazione della respirazione è dovuta al sottosviluppo del centro di controllo respiratorio del corpo, il midollo allungato , nei neonati prematuri.
Un'ampia ricerca suggerisce anche che la caffeina riduce significativamente l'insorgenza della displasia broncopolmonare, che è una malattia polmonare cronica definita dalla necessità di ossigeno supplementare dopo un'età post-mestruale di 36 settimane. La displasia broncopolmonare è comune nei neonati con basso peso alla nascita (<2500 g) e molto basso alla nascita (<1500 g) che hanno ricevuto ventilatori meccanici per aiutare a gestire la sindrome da distress respiratorio . Attualmente, non è noto alcun trattamento per la displasia broncopolmonare, poiché si ritiene generalmente che i rischi del trattamento superino la necessità di utilizzare un ventilatore meccanico. La caffeina riduce solo l'occorrenza.
La teofillina non è più utilizzata come analettico respiratorio nei neonati. La teofillina ha un indice terapeutico molto ristretto, quindi i suoi dosaggi devono essere controllati mediante misurazione diretta dei livelli sierici di teofillina per evitare tossicità.
Meccanismo di azione
Gli analgesici sono un gruppo eterogeneo di farmaci che funzionano attraverso una varietà di percorsi chimici; I farmaci analettici agiscono attraverso quattro meccanismi principali per stimolare la respirazione. Gli analgesici possono agire come bloccanti dei canali del potassio , ampachine , agonisti del recettore della serotonina e antagonisti dell'adenosina .
Due comuni bloccanti dei canali del potassio sono doxapram e GAL-021. Entrambi agiscono sui canali del potassio nei corpi carotidei . Queste cellule sono responsabili del rilevamento di basse concentrazioni di ossigeno e della trasmissione di informazioni al SNC, portando infine ad un aumento della respirazione. Il blocco dei canali del potassio sulle membrane di queste cellule depolarizza efficacemente il potenziale di membrana , che a sua volta porta all'apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e al rilascio di neurotrasmettitori. Questo inizia il processo di trasmissione del segnale al SNC. Doxapram blocca i canali del potassio che perdono nella famiglia del dominio dei pori tandom dei canali del potassio, mentre GAL-021 blocca i canali BK , o grandi canali del potassio, che sono attivati da un cambiamento nel potenziale elettronico di membrana o da un aumento del calcio interno.
Le ampachine sono la seconda forma comune di analettici, che provocano un meccanismo diverso per una risposta analeptica. Si legano ai recettori AMPA , o recettori ammino-3-idrossi-5-metil-D-aspartato, all'interno del complesso pre-Bötzinger . Il complesso pre-Bötzinger fa parte del gruppo respiratorio ventrale e l'induzione di potenziali a lungo termine nella membrana postsinaptica di questi neuroni porta ad un aumento della frequenza respiratoria. Il ligando endogeno del recettore AMPA è il glutammato e le ampachine rispecchiano l'interazione del glutammato con i recettori. Il legame con il ligando fa sì che i recettori AMPA si aprano e consentano agli ioni sodio di fluire nella cellula, portando alla depolarizzazione e alla trasduzione del segnale . In questo momento, CX717 è l' ampakina di maggior successo negli studi sull'uomo e ha pochissimi effetti collaterali.
Il terzo meccanismo comune di cui si avvantaggiano gli analettici è quello di agire come agonisti del recettore della serotonina. Buspirone e Mosapride hanno aumentato con successo la respirazione negli animali legandosi ai recettori della serotonina che sono recettori accoppiati a proteine G che, dopo l'attivazione, inducono una cascata di messaggeri secondari e in questo caso quella cascata porta a una risposta analeptica.
Per quanto riguarda la respirazione, la caffeina agisce come un antagonista competitivo dell'adenosina . I ricercatori lo hanno scoperto somministrando adenosina o suoi derivati e stanno scoprendo che gli effetti erano opposti a quelli della caffeina. È noto che l'aumento dei livelli di adenosina causa depressione dell'attività elettrica spontanea dei neuroni, inibizione della neurotrasmissione e diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori. L'adenosina inibisce il drive respiratorio bloccando l'attività elettrica dei neuroni respiratori. La caffeina, come antagonista dell'adenosina, stimola questi neuroni respiratori provocando un aumento del volume minuto respiratorio .
Doxapram
Il doxapram è uno stimolante per via endovenosa del sistema nervoso centrale e respiratorio che viene tipicamente usato per trattare la depressione respiratoria causata da anestesia o malattia polmonare ostruttiva cronica . Può anche essere usato come trattamento per l'apnea neonatale , ma può essere pericoloso, quindi bisogna fare attenzione. Doxapram è stato usato per trattare la depressione respiratoria in caso di overdose di farmaci , ma non è efficace per molti farmaci. Gli effetti collaterali del doxapram sono rari, ma con sovradosaggio sono stati osservati ipertensione , tachicardia , tremori , spasticità e riflessi iperattivi .
Metilxantine caffeina e teofillina
I composti naturali caffeina e teofillina sono strutturalmente classificati come xantine metilate . Gli effetti collaterali tipicamente osservati con l'uso di xantine includono nervosismo, comportamento iperenergetico e insonnia . Effetti collaterali meno comuni possono includere diuresi , irritazione gastrointestinale e raramente ronzio nelle orecchie . Ad alte dosi, possono anche causare dipendenza psicologica .
Storia
Dopo la loro introduzione all'inizio del XX secolo, gli analettici sono stati utilizzati per studiare il nuovo problema potenzialmente letale dell'overdose di barbiturici . Prima degli anni '30, nel trattamento dell'overdose di barbiturici venivano utilizzati stimolanti naturali come la canfora e la caffeina. Tra il 1930 e il 1960, analettici sintetici come nikethamide , pentilentetrazolo , bemegride , anfetamina e metilfenidato hanno sostituito i composti naturali nel trattamento dell'overdose di barbiturici . Recentemente, gli analettici sono stati rivolti al trattamento dell'ADHD a causa di modi più efficienti per trattare le overdose di barbiturici.
Uno dei primi analettici ampiamente utilizzati fu la stricnina , che provoca l'eccitazione del SNC inimicandosi il neurotrasmettitore inibitorio glicina . La stricnina è sottocategorizzata come convulsivante insieme alla picrotossina e alla bicucullina , sebbene questi convulsivi inibiscano i recettori GABA invece della glicina. La stricnina è stata utilizzata fino all'inizio del XX secolo, quando si è scoperto che era un convulsivo altamente tossico. La stricnina è ora disponibile come rodenticida e come adulterante in droghe come l' eroina . Gli altri due convulsivi antagonizzano i recettori GABA, ma nessuno dei due è comunemente accessibile oggi.
L'uso di doxapram sta diminuendo negli esseri umani, sebbene sia un efficace stimolante del sistema nervoso centrale e respiratorio, principalmente a causa della maggiore abbondanza di agenti anestetici di breve durata , ma anche perché alcune ricerche hanno mostrato potenziali effetti collaterali nei bambini. Alcuni studi sui neonati prematuri hanno scoperto che il doxapram causa una diminuzione del flusso sanguigno cerebrale e un aumento del fabbisogno di ossigeno cerebrale. Ciò ha portato questi bambini ad avere maggiori probabilità di sviluppare ritardi mentali rispetto ai bambini non trattati con il farmaco. Pertanto, il doxapram è stato eliminato da molti trattamenti per l'uomo a causa dei suoi potenziali pericoli.