Inibitore dell'angiogenesi - Angiogenesis inhibitor

Un inibitore dell'angiogenesi è una sostanza che inibisce la crescita di nuovi vasi sanguigni ( angiogenesi ). Alcuni inibitori dell'angiogenesi sono endogeni e costituiscono una parte normale del controllo dell'organismo e altri sono ottenuti in modo esogeno attraverso farmaci o dieta .

Mentre l'angiogenesi è una parte fondamentale della guarigione delle ferite e di altri processi favorevoli, alcuni tipi di angiogenesi sono associati alla crescita di tumori maligni . Pertanto, gli inibitori dell'angiogenesi sono stati attentamente studiati per un possibile trattamento del cancro . Un tempo si pensava che gli inibitori dell'angiogenesi avessero un potenziale come trattamento " proiettile d'argento " applicabile a molti tipi di cancro, ma i limiti della terapia anti-angiogenica sono stati dimostrati nella pratica. Tuttavia, gli inibitori sono usati per trattare efficacemente il cancro, la degenerazione maculare nell'occhio e altre malattie che comportano una proliferazione dei vasi sanguigni.

Meccanismo di azione

Quando un tumore stimola la crescita di nuovi vasi, si dice che abbia subito un "interruttore angiogenico". Lo stimolo principale per questo interruttore angiogenico sembra essere la deprivazione di ossigeno, sebbene anche altri stimoli come l'infiammazione, le mutazioni oncogene e lo stress meccanico possano svolgere un ruolo. L'interruttore angiogenico porta all'espressione tumorale di fattori pro-angiogenici e all'aumento della vascolarizzazione del tumore. Nello specifico, le cellule tumorali rilasciano vari fattori paracrini pro-angiogenici (tra cui angiogenina , fattore di crescita dell'endotelio vascolare ( VEGF ), fattore di crescita dei fibroblasti ( FGF ) e fattore di crescita trasformante-β ( TGF-β ), che stimolano la proliferazione, la migrazione e la migrazione delle cellule endoteliali . invasione con conseguente nuove strutture vascolari che spuntano dai vasi sanguigni vicini Le molecole di adesione cellulare , come le integrine , sono fondamentali per l'attacco e la migrazione delle cellule endoteliali alla matrice extracellulare .

Inibizione della via VEGF

L'inibizione dell'angiogenesi richiede un trattamento con fattori antiangiogenici, ovvero farmaci che riducano la produzione di fattori proangiogenici, ne impediscano il legame ai propri recettori o ne blocchino l'azione. L'inibizione della via del VEGF è diventata il fulcro della ricerca sull'angiogenesi, poiché circa il 60% dei tumori maligni esprime alte concentrazioni di VEGF. Le strategie per inibire la via del VEGF includono anticorpi diretti contro VEGF o VEGFR, ibridi solubili di VEGFR/VEGFR e inibitori della tirosina chinasi . L'inibitore della via del VEGF più utilizzato oggi sul mercato è Bevacizumab . Bevacizumab si lega al VEGF e gli impedisce di legarsi ai recettori del VEGF.

Regolazione endogena

L'angiogenesi è regolata dall'attività di stimolatori e inibitori endogeni. Gli inibitori endogeni, che si trovano naturalmente nel corpo, sono coinvolti nel processo quotidiano di regolazione della formazione dei vasi sanguigni. Gli inibitori endogeni sono spesso derivati ​​dalla matrice extracellulare o dalle proteine ​​della membrana basale e funzionano interferendo con la formazione e la migrazione delle cellule endoteliali, la morfogenesi del tubo endoteliale e la sottoregolazione dei geni espressi nelle cellule endoteliali.

Durante la crescita del tumore, l'azione degli stimolatori dell'angiogenesi supera il controllo degli inibitori dell'angiogenesi, consentendo la crescita e la formazione di vasi sanguigni non regolati o meno regolati. Gli inibitori endogeni sono bersagli interessanti per la terapia del cancro perché sono meno tossici e hanno meno probabilità di provocare resistenza ai farmaci rispetto ad alcuni inibitori esogeni. Tuttavia, l'uso terapeutico degli inibitori endogeni presenta degli svantaggi. Negli studi sugli animali, erano necessarie alte dosi di inibitori per prevenire la crescita del tumore e l'uso di inibitori endogeni sarebbe probabilmente a lungo termine.

Un metodo recente per la somministrazione di fattori anti-angiogenesi alle regioni tumorali in pazienti oncologici utilizza batteri geneticamente modificati che sono in grado di colonizzare tumori solidi in vivo , come Clostridium , Bifidobatteri e Salmonella aggiungendo geni per fattori anti-angiogenici come endostatina o chemochina IP10 e rimuovendo eventuali geni di virulenza dannosi. Un bersaglio può anche essere aggiunto all'esterno dei batteri in modo che vengano inviati all'organo corretto nel corpo. I batteri possono quindi essere iniettati nel paziente e si localizzeranno nel sito del tumore, dove rilasciano una fornitura continua dei farmaci desiderati in prossimità di una massa tumorale in crescita, impedendole di accedere all'ossigeno e, infine, affamando le cellule cancerose. Questo metodo ha dimostrato di funzionare sia in vitro che in vivo nei modelli murini, con risultati molto promettenti. Si prevede che in futuro questo metodo diventerà comune per il trattamento di vari tipi di cancro nell'uomo.

Regolazione esogena

Dieta

Alcuni componenti comuni delle diete umane agiscono anche come blandi inibitori dell'angiogenesi e pertanto sono stati proposti per l' angioprevenzione , la prevenzione delle metastasi attraverso l'inibizione dell'angiogenesi . In particolare, i seguenti alimenti contengono inibitori significativi e sono stati suggeriti come parte di una dieta sana per questo e altri benefici:

• Prodotti a base di soia come tofu e tempeh , (che contengono l'inibitore " genisteina ")
• Funghi Agaricus subrufescens (contengono gli inibitori del piroglutammato di sodio e dell'ergosterolo )
• Estratto di lampone nero ( Rubus occidentalis )
• Funghi Lingzhi (tramite inibizione di VEGF e TGF-beta )
• Funghi Trametes versicolor ( Polysaccharide-K )
• Funghi Maitake (tramite inibizione del VEGF )
• Funghi Phellinus linteus (tramite il principio attivo Interfungini A inibizione della glicazione )
• Tè verde ( catechine )
• Liquirizia ( acido glicirrizico )
• Vino rosso ( resveratrolo )
• Antiangiogenici sostanze fitochimiche e erbe medicinali
• Pappa reale ( acido dell'ape regina )

Droghe

La ricerca e lo sviluppo in questo campo sono stati in gran parte guidati dal desiderio di trovare migliori cure per il cancro. I tumori non possono crescere più grandi di 2 mm senza angiogenesi. Fermando la crescita dei vasi sanguigni, gli scienziati sperano di ridurre i mezzi con cui i tumori possono nutrirsi e quindi metastatizzare .

Oltre al loro uso come farmaci antitumorali, gli inibitori dell'angiogenesi vengono studiati per il loro uso come agenti anti-obesità , poiché i vasi sanguigni nel tessuto adiposo non maturano mai completamente e vengono quindi distrutti dagli inibitori dell'angiogenesi. Gli inibitori dell'angiogenesi sono utilizzati anche come trattamento per la forma umida della degenerazione maculare. Bloccando il VEGF, gli inibitori possono causare la regressione dei vasi sanguigni anomali nella retina e migliorare la vista se iniettati direttamente nell'umor vitreo dell'occhio.

Panoramica

Meccanismo d'azione degli inibitori dell'angiogenesi. Bevacizumab si lega al VEGF inibendo la sua capacità di legarsi e attivare i recettori del VEGF. Sunitinib e Sorafenib inibiscono i recettori VEGF. Sorafenib agisce anche a valle.

Bevacizumab

Attraverso il legame al VEGFR e ad altri recettori VEGF nelle cellule endoteliali, il VEGF può innescare risposte cellulari multiple come la promozione della sopravvivenza cellulare, la prevenzione dell'apoptosi e il rimodellamento del citoscheletro , che promuovono l'angiogenesi. Bevacizumab (nome commerciale Avastin) intrappola il VEGF nel sangue, riducendo il legame del VEGF ai suoi recettori. Ciò si traduce in una ridotta attivazione della via dell'angiogenesi, inibendo così la formazione di nuovi vasi sanguigni nei tumori.

Dopo una serie di studi clinici nel 2004, Avastin è stato approvato dalla FDA, diventando il primo farmaco anti-angiogenesi disponibile in commercio. L'approvazione della FDA di Avastin per il trattamento del cancro al seno è stata successivamente revocata il 18 novembre 2011.

Talidomide

Nonostante il potenziale terapeutico dei farmaci anti-angiogenesi, possono anche essere dannosi se usati in modo inappropriato. Il talidomide è uno di questi agenti antiangiogenici. Il talidomide è stato somministrato a donne in gravidanza per curare la nausea. Tuttavia, quando le donne in gravidanza assumono un agente antiangiogenico, il feto in via di sviluppo non formerà correttamente i vasi sanguigni, impedendo così il corretto sviluppo degli arti fetali e del sistema circolatorio. Alla fine degli anni '50 e all'inizio degli anni '60, migliaia di bambini sono nati con deformità , in particolare focomelia , come conseguenza dell'uso di talidomide.

Cannabinoidi

Secondo uno studio pubblicato nel numero del 15 agosto 2004 della rivista Cancer Research , i cannabinoidi , i principi attivi della marijuana , limitano la germinazione dei vasi sanguigni ai gliomi (tumori cerebrali) impiantati sotto la pelle dei topi, inibendo l'espressione di geni necessari per la produzione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).

Effetti collaterali generali dei farmaci

Sanguinamento

Il sanguinamento è uno degli effetti collaterali più difficili da gestire; questa complicazione è in qualche modo inerente all'efficacia del farmaco. È stato dimostrato che il bevacizumab è il farmaco che ha maggiori probabilità di causare complicanze emorragiche. Mentre i meccanismi di sanguinamento indotti dagli agenti anti-VEGF sono complicati e non ancora del tutto compresi, l'ipotesi più accettata è che il VEGF possa promuovere la sopravvivenza e l'integrità delle cellule endoteliali nel sistema vascolare adulto e la sua inibizione possa diminuire la capacità di rinnovamento delle cellule endoteliali danneggiate.

Aumento della pressione sanguigna

In uno studio condotto da ML Maitland, è stato riportato un aumento medio della pressione sanguigna di 8,2 mm Hg sistolica e 6,5 mm Hg diastolica nelle prime 24 ore dopo il primo trattamento con sorafenib, un inibitore della via del VEGF.

Effetti collaterali meno comuni

Poiché questi farmaci agiscono su parti del sangue e dei vasi sanguigni, tendono ad avere effetti collaterali che influenzano questi processi. A parte i problemi di emorragia e ipertensione, gli effetti collaterali meno comuni di questi farmaci includono pelle secca e pruriginosa, sindrome mano-piede (aree sensibili e ispessite sulla pelle, a volte con vesciche su palmi e piante dei piedi), diarrea, affaticamento e ipotensione conta. Gli inibitori dell'angiogenesi possono anche interferire con la guarigione delle ferite e causare la riapertura o il sanguinamento dei tagli. Raramente possono verificarsi perforazioni (fori) nell'intestino.

Guarda anche

• Inibitore dell'angiogenesi cerebrale specifico 1 (e altri)

Riferimenti

link esterno

• L'idea dell'antiangiogenesi è stata introdotta dal Dr. Judah Folkman. Vedi [1] e [2]
• Inibitori dell'angiogenesi per il cancro - da The Angiogenesis Foundation , 23 giugno 2009
• Inibitori dell'angiogenesi per le malattie degli occhi - da The Angiogenesis Foundation , 23 giugno 2009
• Inibitori dell'angiogenesi nel trattamento del cancro - dal National Cancer Institute
• Angiogenesi+inibitori presso la National Library of Medicine degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)