Sindrome emolitico uremica atipica - Atypical hemolytic uremic syndrome

Sindrome emolitico uremica atipica
Altri nomi	aHUS
Specialità	Ematologia

La sindrome emolitico uremica atipica ( aHUS ) è una malattia progressiva estremamente rara, pericolosa per la vita, che spesso ha una componente genetica. Nella maggior parte dei casi può essere efficacemente controllato interrompendo la cascata del complemento. Particolari anticorpi monoclonali, discussi più avanti nell'articolo, hanno dimostrato efficacia in molti casi.

L'AHUS è solitamente causata dall'attivazione cronica e incontrollata del sistema del complemento , un ramo del sistema immunitario del corpo che distrugge e rimuove le particelle estranee. La malattia colpisce sia i bambini che gli adulti ed è caratterizzata da microangiopatia trombotica sistemica (TMA), la formazione di coaguli di sangue nei piccoli vasi sanguigni in tutto il corpo, che può portare a ictus, infarto, insufficienza renale e morte. L'attivazione del sistema del complemento può essere dovuta a mutazioni nelle proteine ​​regolatrici del complemento (fattore H, fattore I o proteina del cofattore di membrana) o occasionalmente è dovuta ad autoanticorpi neutralizzanti acquisiti di questi componenti del sistema del complemento, ad esempio anticorpi anti-fattore H. Prima della disponibilità di eculizumab (Soliris), si stima che il 33-40% dei pazienti morisse o sviluppasse una malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (nonostante l'uso di cure di supporto, ad es. plasmaferesi) con il primo attacco clinico di aHUS. Comprese le successive ricadute, un totale di circa due terzi (65%) dei pazienti è deceduto, ha richiesto la dialisi o ha avuto un danno renale permanente entro il primo anno dalla diagnosi nonostante lo scambio plasmatico o l'infusione di plasma (PE/IP).

segni e sintomi

Segni e sintomi clinici della TMA mediata dal complemento possono includere dolore addominale, confusione, affaticamento, edema (gonfiore), nausea/vomito e diarrea. aHUS si presenta spesso con malessere e affaticamento, nonché anemia microangiopatica. Tuttavia, forti dolori addominali e diarrea sanguinolenta sono insoliti. Gli esami di laboratorio possono anche rivelare bassi livelli di piastrine (cellule nel sangue che aiutano la coagulazione), aumento della lattato deidrogenasi (LDH, una sostanza chimica rilasciata dalle cellule danneggiate e che è quindi un marker di danno cellulare), diminuzione dell'aptoglobina (indicativa della degradazione dei globuli rossi), anemia (basso numero di globuli rossi)/schistociti (globuli rossi danneggiati), creatinina elevata (indicativo di disfunzione renale) e proteinuria (indicativo di danno renale). I pazienti con SEUa spesso si presentano con un'insorgenza improvvisa di segni e sintomi sistemici come insufficienza renale acuta, ipertensione (pressione alta), infarto miocardico (attacco cardiaco), ictus, complicanze polmonari, pancreatite (infiammazione del pancreas), necrosi epatica ( morte di cellule o tessuti epatici), encefalopatia (disfunzione cerebrale), convulsioni o coma. L'insufficienza degli organi neurologici, cardiaci, renali e gastrointestinali (GI), nonché la morte, possono verificarsi in modo imprevedibile in qualsiasi momento, molto rapidamente o in seguito a una prolungata progressione della malattia sintomatica o asintomatica. Ad esempio, circa 1 paziente su 6 con SEUa inizialmente presenterà proteinuria o ematuria senza insufficienza renale acuta. I pazienti che sopravvivono ai segni e sintomi di presentazione subiscono uno stato trombotico e infiammatorio cronico, che espone molti di loro a un rischio elevato per tutta la vita di improvvisa coagulazione del sangue, insufficienza renale, altre gravi complicanze e morte prematura.

comorbilità

Sebbene molti pazienti sperimentino la SEUa come una singola malattia, le comorbidità sono comuni. In uno studio, è stato riscontrato che il 25% (47/191) dei pazienti senza storia familiare nota di aHUS aveva una malattia o condizione coesistente. Le comorbidità in questo studio includevano ipertensione maligna (30%), TMA con una storia di trapianto (23%), TMA associata a gravidanza (21%), glomerulopatia (17%), malattie sistemiche come il lupus eritematoso sistemico (LES) o malattia progressiva sclerosi sistemica (PSS) (6%) e tumori maligni (1%). La presenza di mutazioni nelle proteine ​​regolatorie del complemento, o di variazioni associate alla malattia nei geni che codificano queste proteine ​​(cioè, nella maggior parte dei pazienti con condizioni di comorbidità così come nei pazienti con aHUS come singola malattia), suggerisce che le deviazioni dal normale la codifica di questi fattori potrebbe determinare una predisposizione genetica alla TMA. Gli individui così predisposti potrebbero avere episodi di SEUa scatenati da uno dei fattori scatenanti noti della malattia (p. es., infezione, gravidanza, intervento chirurgico, trauma) nonché da altre malattie sistemiche (p. es., ipertensione maligna, LES, cancro).

meccanismi

Negli individui sani, il complemento viene utilizzato per attaccare le sostanze estranee e il sistema del complemento è altamente regolato per evitare che danneggi i tessuti e gli organi sani. Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti con SEUa, è stato dimostrato che l'attivazione cronica, incontrollata ed eccessiva del complemento può derivare dalla produzione di autoanticorpi anti-fattore H o da mutazioni genetiche in una qualsiasi delle numerose proteine ​​regolatrici del complemento (p. es., fattore H, fattore HR1 o HR3, proteina cofattore di membrana, fattore I, fattore B, complemento C3 e trombomodulina). Ciò si traduce in attivazione piastrinica, danni alle cellule endoteliali (cellule che rivestono i vasi sanguigni) e attivazione dei globuli bianchi, che porta a TMA sistemica, che si manifesta come diminuzione della conta piastrinica, emolisi (rottura dei globuli rossi), danni a più organi , e spesso, la morte.

Diagnosi

aHUS non è l'unica condizione che causa TMA sistemica, un fatto che rende essenziale la diagnosi differenziale. Storicamente, la diagnosi clinica delle malattie che causano la TMA è stata raggruppata in un'ampia categoria che (oltre all'aHUS) includeva la porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e la sindrome emolitico uremica da Escherichia coli che produce la tossina Shiga ( STEC-HUS ). Tuttavia, ora è chiaro che sebbene aHUS, STEC-HUS e TTP abbiano presentazioni cliniche simili, hanno cause distinte e possono essere condotti test specifici per differenziare queste malattie. Inoltre, ci sono altre condizioni che possono causare la TMA come manifestazione secondaria; queste entità includono il lupus eritematoso sistemico (LES), l'ipertensione maligna, la sclerosi sistemica progressiva (PSS, nota anche come sclerodermia), la sindrome HELLP (emolisi, disfunzione epatica e piastrine basse) associata alla gravidanza e la reazione da farmaci tossici (p. cocaina, ciclosporina o tacrolimus). Tuttavia, si deve sospettare una SEUa nei pazienti che si presentano con TMA sistemica e si deve intraprendere un appropriato iter diagnostico.

I segni e i sintomi neurologici e correlati ai reni dell'aHUS si sovrappongono a quelli della TTP. Tuttavia, a differenza dell'aHUS, la TTP è principalmente una malattia autoimmune in cui la presenza di un autoanticorpo inibitorio provoca una grave carenza di ADAMTS13 , un enzima che scinde il fattore di von Willebrand (vWf), una grande proteina coinvolta nella coagulazione del sangue, in pezzi più piccoli. (La TTP può anche essere una malattia genetica caratterizzata da mutazioni nel gene ADAMTS13 che portano a una grave carenza di ADAMTS13. Questa causa congenita della carenza di ADAMTS13 è chiamata sindrome di Upshaw-Schülman.) Un test di laboratorio che mostra livelli di attività di ADAMTS13 5% è indicativo di TTP .

Allo stesso modo, i segni e i sintomi gastrointestinali (GI) di aHUS si sovrappongono a quelli di STEC-HUS. I campioni di feci di pazienti con diarrea o altri sintomi gastrointestinali devono essere testati per STEC e per la presenza di Shiga-tossina. Tuttavia, un'identificazione positiva della tossina Shiga, necessaria per diagnosticare STEC-HUS, non esclude l'aHUS. Tuttavia, in un contesto clinico appropriato, un'identificazione positiva della tossina Shiga rende molto improbabile l'aHUS.

Trattamento

Scambio/infusione di plasma

Sebbene la plasmaferesi/infusione (PE/PI) sia usata frequentemente, non ci sono studi controllati sulla sua sicurezza o efficacia nella SEUa. Anche se la PE/PI spesso controlla parzialmente alcune delle manifestazioni ematologiche dell'aHUS in alcuni pazienti, la sua efficacia non è stata dimostrata in termini di induzione della remissione totale della malattia. PE/PI è associato a rischi significativi per la sicurezza, incluso il rischio di infezione, reazioni allergiche, trombosi, perdita dell'accesso vascolare e scarsa qualità della vita. È importante sottolineare che è stato dimostrato che l'attivazione del complemento terminale è cronicamente presente sulla superficie delle piastrine in pazienti con aHUS che sembrano stare clinicamente bene mentre ricevono PE/PI cronico.

Le linee guida emesse dall'European Pediatric Study Group for HUS raccomandano la somministrazione rapida di plasmaferesi o infusione di plasma (PE/PI), somministrati in modo intensivo ogni giorno per 5 giorni e poi con frequenza ridotta. Tuttavia, l'American Society for Aferesis offre una raccomandazione "debole" per lo scambio plasmatico per il trattamento dell'aHUS, a causa della qualità "bassa" o "molto bassa" delle prove a sostegno del suo utilizzo. Sebbene alcuni pazienti abbiano riscontrato miglioramenti nella conta dei globuli rossi e delle piastrine, le terapie al plasma generalmente non hanno portato alla remissione completa.

Terapia con anticorpi monoclonali

Eculizumab (Soliris) sembra essere utile per la sindrome emolitico uremica atipica (aHUS). Nel settembre 2011 la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti lo ha approvato come farmaco orfano per il trattamento delle persone affette da aHUS. Questa approvazione si basava su due piccoli studi prospettici di 17 persone e 20 persone. Nel Regno Unito, il NICE ha pubblicato una guida sull'uso di Eculizumab per il trattamento della SEUa, basata su cinque fonti di evidenza, comprese quelle utilizzate dalla FDA. Non sono stati identificati studi randomizzati controllati. Tutti gli studi prospettici erano studi di fase 2, in aperto, non randomizzati, a braccio singolo che includevano pazienti con diverse caratteristiche cliniche di base. Gli studi prospettici sono durati 26 settimane; tuttavia, i pazienti sono stati autorizzati a continuare il trattamento con eculizumab in uno studio di estensione a lungo termine.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) è un anticorpo monoclonale di seconda generazione per aHUS prodotto da Alexion Pharmaceuticals, Inc. L'obiettivo di ravulizumab-cwvz è lo stesso eculizumab (Soliris) con modifiche alla struttura dell'anticorpo che determinano un'emivita sierica più lunga e quindi ridotto regime di dosaggio.

Dialisi

I pazienti con SEUa che hanno ESRD sono generalmente destinati alla dialisi permanente, che comporta un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 34-38%, con infezioni che rappresentano il 14% dei decessi. Questi pazienti rimangono anche a rischio continuo di complicanze sistemiche non renali della malattia.

Trapianto di rene

Nonostante la sua storia di utilizzo in pazienti con SEUa, il trapianto di rene non affronta l'attivazione continua e incontrollata del complemento che porta alla TMA sistemica progressiva. Ben il 90% dei pazienti con SEUa presenta TMA nell'organo trapiantato, portando al fallimento del trapianto. I pazienti che hanno subito un trapianto di rene sono ancora a rischio continuo di complicanze neurologiche, gastrointestinali e cardiovascolari e, soprattutto, di mortalità prematura. Dopo il trapianto di rene, l'attivazione continua, incontrollata e cronica del complemento associata all'aHUS causa la perdita del trapianto nel 66% dei bambini e nel 55% degli adulti, oltre a continui insulti infiammatori e TMA ad altri organi. Il trapianto combinato fegato-rene è disponibile solo per pochissimi pazienti, a causa della limitata disponibilità di organi solidi. Inoltre, esiste un sostanziale rischio di mortalità a breve termine, che molti medici e pazienti considerano eccessivo. Negli ultimi anni, alcuni centri trapianti hanno iniziato a somministrare eculizumab a pazienti con TMA che ricevono un trapianto di rene. Questa strategia è stata efficace nel prevenire le recidive di TMA in questi pazienti.

Prognosi storica

Prima dell'uso di anticorpi monoclonali (ad es. Soliris, Ultomiris) i pazienti con SEUa avevano una prognosi estremamente sfavorevole. Tra quelli con la mutazione genetica aHUS più comunemente identificata, la percentuale di pazienti che hanno avuto esiti negativi (p. es., necessità di dialisi, danno renale permanente, morte) entro il primo anno è salita al 70%. Tuttavia, morbilità e mortalità improvvise potrebbero verificarsi indipendentemente dallo stato mutazionale. aHUS può insorgere a qualsiasi età, con oltre il 40% dei casi segnalati per la prima volta dopo i 18 anni di età. La presentazione più vecchia in uno studio era all'età di 83 anni. Come notato sopra, il trapianto di rene per pazienti con SEUa con ESRD è stato raramente preso in considerazione a causa dell'elevata incidenza di perdita del trapianto dovuta alla recidiva di TMA nell'organo trapiantato fino al 90% dei pazienti. Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti con SEUa non trattata sviluppa ESRD e viene sottoposta a dialisi cronica, che è associata a morbilità significative e prognosi peggiore. Il trapianto combinato fegato-rene è stato tentato in pazienti con SEUa, sebbene questa procedura ad alto rischio abbia un tasso di mortalità vicino al 50%.

Prima della disponibilità e dell'uso dei trattamenti, la qualità della vita era molto scarsa per i pazienti con SEUa; gravato da affaticamento, complicanze renali, ipertensione, danno neurologico, disturbi gastrointestinali, coagulazione nel sito di accesso venoso e, nei casi peggiori, morte. Si segnala inoltre che la PE/PI è associata a rischi significativi per la sicurezza ed è altamente distruttiva per la vita dei pazienti a causa dei requisiti per un ampio accesso vascolare e una somministrazione frequente.

Dall'approvazione di eculizumab (Soliris) la prognosi per i pazienti con SEUa è notevolmente migliorata. Il rischio di recidiva è presente dopo l'interruzione del trattamento con eculizumab ed è necessario un attento monitoraggio.

Epidemiologia

aHUS può essere ereditato o acquisito e non sembra variare in base a razza, sesso o area geografica. Come previsto con una malattia ultra-rara, i dati sulla prevalenza di aHUS sono estremamente limitati. Una prevalenza pediatrica di 3,3 casi per milione di abitanti è documentata in una pubblicazione di un registro europeo della sindrome emolitico uremica (HUS) che coinvolge 167 pazienti pediatrici.

Società e cultura

denominazione

La sindrome emolitico-uremica atipica (aHUS) è ​​stata anche definita sindrome emolitico-uremica negativa per la diarrea (D ⁻ HUS).

Direzioni di ricerca

I gruppi di difesa dei pazienti hanno contribuito a determinare le priorità della ricerca.

Riferimenti

link esterno