Bedaquilina - Bedaquiline
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| Dati clinici | |
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| Nomi commerciali | Sirturo |
| Altri nomi | Bedaquilina fumarato, TMC207, R207910, AIDS222089 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a613022 |
| Dati di licenza | |
| Vie di somministrazione |
Per via orale |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Legame proteico | >99,9% |
| Metabolismo | Fegato, da CYP3A4 |
| Eliminazione emivita | 5,5 mesi |
| Escrezione | fecale |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CheBI | |
| ChEMBL | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 32 H 31 Br N 2 O 2 |
| Massa molare | 555,516 g·mol −1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
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Bedaquiline , venduto con il marchio Sirturo , è un farmaco usato per trattare la tubercolosi attiva . In particolare, è usato per trattare la tubercolosi multiresistente (MDR-TB) insieme ad altri farmaci per la tubercolosi . È usato per bocca.
Gli effetti indesiderati comuni includono nausea, dolori articolari , mal di testa e dolore toracico. Gli effetti collaterali gravi includono il prolungamento dell'intervallo QT , la disfunzione epatica e un aumento del rischio di morte. Sebbene non siano stati riscontrati danni durante la gravidanza , non è stato ben studiato in questa popolazione. È nella classe di farmaci antimicobatterici diarilchinolina . Funziona bloccando la capacità di M. tuberculosis di produrre adenosina 5'-trifosfato (ATP).
Bedaquiline è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel 2012. È nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità . Il costo per sei mesi è di circa 900 dollari nei paesi a basso reddito, 3.000 dollari nei paesi a reddito medio e 30.000 dollari nei paesi ad alto reddito.
Il settore pubblico ha investito 455-747 milioni di dollari nello sviluppo della bedaquilina. Si pensa che questo sia da 1,6 × a 5,1 × ciò che il proprietario, Janssen Biotech , ha investito (stimato in 90-240 milioni di dollari). Se capitalizzati e rettificati per il rischio, questi costi diventano rispettivamente 647-1.201 milioni di dollari USA e 292-772 milioni di dollari USA.
Usi medici
Il suo uso è stato approvato nel dicembre 2012 dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per l'uso nel trattamento della tubercolosi (TB), come parte di un'approvazione accelerata Fast-Track , per l'uso solo in caso di tubercolosi multiresistente ai farmaci e il più resistente tubercolosi resistente ai farmaci ampiamente .
A partire dal 2013 sia l' Organizzazione mondiale della sanità (OMS) che i Centri statunitensi per il controllo delle malattie (CDC) hanno raccomandato (provvisoriamente) che la bedaquilina sia riservata alle persone con tubercolosi multiresistente quando non è possibile progettare un regime altrimenti raccomandato.
Test clinici
Bedaquiline è stato studiato in studi di fase IIb per il trattamento della tubercolosi multiresistente mentre sono attualmente in corso studi di fase III. È stato dimostrato che migliora i tassi di guarigione della tubercolosi multiresistente allo striscio positivo, sebbene con qualche preoccupazione per l'aumento dei tassi di morte (più dettagliatamente nella sezione Effetti avversi).
Piccoli studi hanno anche esaminato il suo utilizzo come terapia di salvataggio per le infezioni da micobatteri non tubercolari .
È un componente del trattamento sperimentale di combinazione BPaMZ (bedaquilina + pretomanid + moxifloxacina + pirazinamide ).
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali più comuni della bedaquilina negli studi sono stati nausea, dolori articolari e toracici e mal di testa. Il farmaco ha anche un avviso di scatola nera per un aumento del rischio di morte e aritmie , in quanto può prolungare l'intervallo QT bloccando il canale hERG . Tutti coloro che assumono bedaquilina dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio con una linea di base e ECG ripetuti . Se una persona ha un QTcF > 500 ms o un'aritmia ventricolare significativa, la bedaquilina e altri farmaci che prolungano l'intervallo QT devono essere sospesi.
C'è una notevole controversia sull'approvazione del farmaco, poiché uno dei più grandi studi fino ad oggi ha avuto più decessi nel gruppo che riceveva bedaquilina rispetto a quelli che ricevevano placebo. Dieci decessi si sono verificati nel gruppo bedaquilina su 79, mentre due si sono verificati nel gruppo placebo, su 81. Dei 10 decessi con bedaquilina, uno è stato dovuto a un incidente automobilistico, cinque sono stati giudicati dovuti alla progressione della tubercolosi sottostante e tre erano ben dopo che la persona aveva smesso di ricevere bedaquilina. Tuttavia, vi è ancora una significativa preoccupazione per la maggiore mortalità nelle persone trattate con bedaquilina, che porta alla raccomandazione di limitarne l'uso a situazioni in cui non può essere altrimenti costruito un regime a quattro farmaci, limitare l'uso con altri farmaci che prolungano l'intervallo QT e il posizionamento di un avviso di scatola nera prominente .
Interazioni farmacologiche
Bedaquilina non deve essere co-somministrata con altri farmaci che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4 , l'enzima epatico responsabile del metabolismo ossidativo del farmaco. La co-somministrazione con rifampicina , un potente induttore del CYP3A4, determina una diminuzione del 52% dell'AUC del farmaco. Ciò riduce l'esposizione del corpo al farmaco e diminuisce l'effetto antibatterico. La co-somministrazione con ketoconazolo , un potente inibitore del CYP3A4, determina un aumento del 22% dell'AUC e potenzialmente un aumento del tasso di effetti avversi riscontrati
Poiché la bedaquilina può anche prolungare l'intervallo QT, si dovrebbe evitare l'uso di altri farmaci che prolungano l'intervallo QT. Altri farmaci per la tubercolosi che possono prolungare l'intervallo QT includono fluorochinoloni e clofazimina .
Meccanismo di azione
Bedaquiline blocca la pompa protonica per l' ATP sintasi dei micobatteri. È il primo membro di una nuova classe di farmaci chiamati diarilchinoline . Bedaquilina è battericida. La produzione di ATP è necessaria per la produzione di energia cellulare e la sua perdita porta all'inibizione della crescita dei micobatteri entro poche ore dall'aggiunta di bedaquilina. L'insorgenza della morte cellulare micobatterica indotta da bedaquilina non si verifica fino a diversi giorni dopo il trattamento, ma comunque uccide in modo coerente in seguito.
Resistenza
La parte specifica dell'ATP sintasi interessata dalla bedaquilina è la subunità c che è codificata dal gene atpE. Le mutazioni in atpE possono portare a resistenza. Anche le mutazioni nelle pompe di efflusso dei farmaci sono state collegate alla resistenza.
Ricerca in corso
Esperimenti in vitro hanno indicato che la Bedaquilina può anche colpire l' ATP sintasi mitocondriale delle cellule di mammifero maligne e ridurre il tasso di metastasi .
Storia
Bedaquiline è stato descritto per la prima volta nel 2004 alla conferenza Interscience sugli agenti antimicrobici e la chemioterapia ( ICAAC ), dopo che il farmaco era in sviluppo da oltre sette anni. È stato scoperto da un team guidato da Koen Andries della Janssen Pharmaceutica .
Bedaquiline è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel 2012.
È prodotto da Johnson & Johnson (J&J), che ha cercato l'approvazione accelerata del farmaco, un tipo di approvazione temporanea per le malattie prive di altre opzioni di trattamento praticabili. Ottenendo l'approvazione per un farmaco che tratta una malattia trascurata, J&J è ora in grado di richiedere la revisione accelerata della FDA di un futuro farmaco.
Quando è stato approvato dalla FDA il 28 dicembre 2012, è stato il primo nuovo farmaco per la tubercolosi in più di quarant'anni.
Nel 2016, l'OMS è stata criticata per averla raccomandata come medicinale essenziale. Il direttore del programma TB dell'OMS ha sottolineato che Janssen donerà 30 milioni di dollari (30.000 corsi di trattamento) di bedaquilina per un periodo di 4 anni.
Riferimenti
link esterno
- "Bedaquilina" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.