Epigenetica comportamentale - Behavioral epigenetics

L'epigenetica comportamentale è il campo di studio che esamina il ruolo dell'epigenetica nella formazione del comportamento animale (compreso l' uomo ) . Cerca di spiegare come l'educazione modella la natura, dove la natura si riferisce all'ereditarietà biologica e la cultura si riferisce virtualmente a tutto ciò che accade durante l'arco della vita (ad esempio, l'esperienza sociale, la dieta e la nutrizione, e l'esposizione alle tossine). L'epigenetica comportamentale tenta di fornire un quadro per comprendere come l'espressione dei geni sia influenzata dalle esperienze e dall'ambiente per produrre differenze individuali nel comportamento , nella cognizione , nella personalità e nella salute mentale .

La regolazione genica epigenetica comporta modifiche diverse dalla sequenza del DNA e include modifiche agli istoni (proteine ​​attorno alle quali è avvolto il DNA ) e alla metilazione del DNA . Questi cambiamenti epigenetici possono influenzare la crescita dei neuroni nel cervello in via di sviluppo e modificare l'attività dei neuroni nel cervello adulto. Insieme, questi cambiamenti epigenetici nella struttura e nella funzione dei neuroni possono avere una marcata influenza sul comportamento di un organismo.

Sfondo

In biologia , e in particolare in genetica , l'epigenetica è lo studio dei cambiamenti ereditari nell'attività genica che non sono causati da cambiamenti nella sequenza del DNA ; il termine può anche essere usato per descrivere lo studio di alterazioni stabili a lungo termine nel potenziale trascrizionale di una cellula che non sono necessariamente ereditabili.

Esempi di meccanismi che producono tali cambiamenti sono la metilazione del DNA e la modifica dell'istone , ognuno dei quali altera il modo in cui i geni sono espressi senza alterare la sequenza del DNA sottostante . L'espressione genica può essere controllata attraverso l'azione di proteine ​​repressive che si attaccano alle regioni silenziatori del DNA.

Le modifiche dell'epigenoma non alterano il DNA.

La metilazione del DNA disattiva un gene: risulta nell'impossibilità di leggere le informazioni genetiche dal DNA; la rimozione del tag metilico può riattivare il gene.

La modifica dell'istone cambia il modo in cui il DNA è impacchettato nei cromosomi. Questi cambiamenti influiscono sul modo in cui i geni vengono espressi.

L'epigenetica ha una forte influenza sullo sviluppo di un organismo e può alterare l'espressione dei tratti individuali. I cambiamenti epigenetici si verificano non solo nel feto in via di sviluppo, ma anche negli individui per tutta la durata della vita umana. Poiché alcune modificazioni epigenetiche possono essere trasmesse da una generazione all'altra, le generazioni successive possono essere influenzate dai cambiamenti epigenetici che hanno avuto luogo nei genitori.

Scoperta

Il primo esempio documentato di epigenetica che influenza il comportamento è stato fornito da Michael Meaney e Moshe Szyf . Mentre lavoravano alla McGill University di Montréal nel 2004, hanno scoperto che il tipo e la quantità di cure fornite da una madre ratto nelle prime settimane dell'infanzia del ratto determinano come quel ratto risponde allo stress più avanti nella vita. Questa sensibilità allo stress era collegata a una down-regulation nell'espressione del recettore dei glucocorticoidi nel cervello. A sua volta, questa down-regulation è risultata essere una conseguenza dell'entità della metilazione nella regione del promotore del gene del recettore dei glucocorticoidi . Immediatamente dopo la nascita, Meaney e Szyf hanno scoperto che i gruppi metilici reprimono il gene del recettore dei glucocorticoidi in tutti i cuccioli di ratto, rendendo il gene incapace di rilassarsi dall'istone per essere trascritto, causando una ridotta risposta allo stress. È stato scoperto che i comportamenti di cura della madre ratto stimolano l'attivazione di percorsi di segnalazione dello stress che rimuovono i gruppi metilici dal DNA. Questo rilascia il gene strettamente avvolto, esponendolo per la trascrizione. Il gene glucocorticoide viene attivato, con conseguente riduzione della risposta allo stress. I cuccioli di ratto che ricevono un'educazione meno nutriente sono più sensibili allo stress per tutta la loro vita.

Questo lavoro pionieristico sui roditori è stato difficile da replicare negli esseri umani a causa di una generale mancanza di disponibilità di tessuto cerebrale umano per la misurazione dei cambiamenti epigenetici.

La ricerca sull'epigenetica in psicologia

Ansia e assunzione di rischi

I gemelli monozigoti sono gemelli identici. Gli studi sui gemelli aiutano a rivelare le differenze epigenetiche relative a vari aspetti della psicologia.

In un piccolo studio clinico sugli esseri umani pubblicato nel 2008, le differenze epigenetiche sono state collegate alle differenze nell'assunzione di rischi e nelle reazioni allo stress nei gemelli monozigoti . Lo studio ha identificato gemelli con percorsi di vita diversi, in cui un gemello mostrava comportamenti a rischio e l'altro mostrava comportamenti avversi al rischio. Le differenze epigenetiche nella metilazione del DNA delle isole CpG prossimali al gene DLX1 erano correlate al diverso comportamento. Gli autori dello studio sui gemelli hanno notato che, nonostante le associazioni tra marcatori epigenetici e differenze di tratti di personalità, l'epigenetica non può prevedere processi decisionali complessi come la selezione della carriera.

Fatica

Gli studi sugli animali e sull'uomo hanno trovato correlazioni tra la scarsa cura durante l'infanzia e i cambiamenti epigenetici che si correlano con menomazioni a lungo termine che derivano dall'abbandono.

Studi sui ratti hanno mostrato correlazioni tra le cure materne in termini di leccamento dei genitori della prole e cambiamenti epigenetici. Un alto livello di leccamento si traduce in una riduzione a lungo termine della risposta allo stress misurata a livello comportamentale e biochimico negli elementi dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Inoltre, è stata riscontrata una ridotta metilazione del DNA del gene del recettore dei glucocorticoidi nella prole che ha sperimentato un alto livello di leccamento; il recettore dei glucorticoidi svolge un ruolo chiave nella regolazione dell'HPA. L'opposto si trova nella prole che ha sperimentato bassi livelli di leccatura e quando i cuccioli vengono scambiati, i cambiamenti epigenetici sono invertiti. Questa ricerca fornisce prove di un meccanismo epigenetico sottostante. Un ulteriore supporto viene da esperimenti con la stessa configurazione, utilizzando farmaci che possono aumentare o diminuire la metilazione. Infine, le variazioni epigenetiche nelle cure parentali possono essere tramandate da una generazione all'altra, dalla madre alla prole femminile. Le figlie femmine che hanno ricevuto maggiori cure parentali (cioè, leccate elevate) sono diventate madri che si dedicavano a leccate elevate e le figlie che ricevevano meno leccate diventavano madri che si dedicavano a meno leccate.

Negli esseri umani, un piccolo studio di ricerca clinica ha mostrato la relazione tra l'esposizione prenatale all'umore materno e l'espressione genetica con conseguente aumento della reattività allo stress nella prole. Sono stati esaminati tre gruppi di bambini: quelli nati da madri trattate per la depressione con inibitori della ricaptazione della serotonina ; quelli nati da madri depresse non trattate per la depressione; e quelli nati da madri non depresse. L'esposizione prenatale all'umore depresso/ansioso è stata associata ad un'aumentata metilazione del DNA a livello del gene del recettore dei glucocorticoidi e ad una maggiore reattività allo stress dell'asse HPA. I risultati erano indipendenti dal fatto che le madri fossero sottoposte a trattamento farmaceutico per la depressione.

Ricerche recenti hanno anche mostrato la relazione tra la metilazione del recettore glucocorticoide materno e l'attività neurale materna in risposta alle interazioni madre-bambino in video. Il follow-up longitudinale di questi neonati sarà importante per comprendere l'impatto del caregiving precoce in questa popolazione ad alto rischio sull'epigenetica e sul comportamento dei bambini.

Cognizione

Apprendimento e memoria

Una revisione del 2010 discute il ruolo della metilazione del DNA nella formazione e conservazione della memoria, ma i meccanismi precisi che coinvolgono la funzione neuronale, la memoria e l'inversione della metilazione rimangono poco chiari.

Studi sui roditori hanno scoperto che l'ambiente esercita un'influenza sui cambiamenti epigenetici legati alla cognizione , in termini di apprendimento e memoria; l'arricchimento ambientale era correlato con l'aumento dell'acetilazione dell'istone e la verifica mediante la somministrazione di inibitori dell'istone deacetilasi induceva la germinazione dei dendriti, un aumento del numero di sinapsi e ripristinava il comportamento di apprendimento e l'accesso ai ricordi a lungo termine. La ricerca ha anche collegato l'apprendimento e la formazione della memoria a lungo termine a cambiamenti epigenetici reversibili nell'ippocampo e nella corteccia negli animali con cervelli normali e non danneggiati. Negli studi sull'uomo, i cervelli post-mortem dei malati di Alzheimer mostrano un aumento dei livelli di de-acetilasi dell'istone.

Psicopatologia e salute mentale

Tossicodipendenza

Cascata di segnalazione nel nucleo accumbens che provoca dipendenza da psicostimolanti
L'immagine sopra contiene link cliccabili
Questo diagramma illustra gli eventi di segnalazione nel centro di ricompensa del cervello che sono indotti dall'esposizione cronica ad alte dosi a psicostimolanti che aumentano la concentrazione di dopamina sinaptica, come anfetamina , metanfetamina e fenetilammina . A seguito del co-rilascio presinaptico di dopamina e glutammato da parte di tali psicostimolanti, i recettori postsinaptici per questi neurotrasmettitori innescano eventi di segnalazione interna attraverso una via cAMP-dipendente e una via calcio-dipendente che alla fine determinano un aumento della fosforilazione di CREB . Il CREB fosforilato aumenta i livelli di ΔFosB, che a sua volta reprime il gene c-Fos con l'aiuto di corepressori ; La repressione di c-Fos agisce come un interruttore molecolare che consente l'accumulo di ΔFosB nel neurone. Una forma altamente stabile (fosforilata) di ΔFosB, che persiste nei neuroni per 1-2  mesi, si accumula lentamente dopo l'esposizione ripetuta ad alte dosi agli stimolanti attraverso questo processo. ΔFosB funziona come "una delle proteine ​​​​di controllo principali" che produce cambiamenti strutturali legati alla dipendenza nel cervello e, dopo un accumulo sufficiente, con l'aiuto dei suoi bersagli a valle (ad esempio, il fattore nucleare kappa B ), induce uno stato di dipendenza.

Le influenze ambientali ed epigenetiche sembrano lavorare insieme per aumentare il rischio di dipendenza . Ad esempio, è stato dimostrato che lo stress ambientale aumenta il rischio di abuso di sostanze . Nel tentativo di far fronte allo stress, alcol e droghe possono essere usati come via di fuga. Tuttavia, una volta iniziato l'abuso di sostanze, le alterazioni epigenetiche possono esacerbare ulteriormente i cambiamenti biologici e comportamentali associati alla dipendenza.

Anche l'abuso di sostanze a breve termine può produrre cambiamenti epigenetici di lunga durata nel cervello dei roditori, attraverso la metilazione del DNA e la modifica dell'istone. Sono state osservate modificazioni epigenetiche in studi su roditori che coinvolgono etanolo , nicotina , cocaina , anfetamine , metanfetamine e oppiacei . In particolare, questi cambiamenti epigenetici modificano l'espressione genica, che a sua volta aumenta la vulnerabilità di un individuo a impegnarsi in un'overdose ripetuta di sostanze in futuro. A sua volta, l'aumento dell'abuso di sostanze provoca cambiamenti epigenetici ancora maggiori in vari componenti del sistema di ricompensa di un roditore (ad esempio, nel nucleo accumbens ). Quindi, emerge un ciclo in cui i cambiamenti nelle aree del sistema di ricompensa contribuiscono ai cambiamenti neurali e comportamentali di lunga durata associati all'aumento della probabilità di dipendenza, al mantenimento della dipendenza e alla ricaduta . Negli esseri umani, è stato dimostrato che il consumo di alcol produce cambiamenti epigenetici che contribuiscono all'aumento del desiderio di alcol. Pertanto, le modificazioni epigenetiche possono svolgere un ruolo nella progressione dall'assunzione controllata alla perdita di controllo del consumo di alcol. Queste alterazioni possono essere a lungo termine, come è evidenziato nei fumatori che possiedono ancora alterazioni epigenetiche legate alla nicotina dieci anni dopo la cessazione . Pertanto, le modifiche epigenetiche possono spiegare alcuni dei cambiamenti comportamentali generalmente associati alla dipendenza. Questi includono: abitudini ripetitive che aumentano il rischio di malattie e problemi personali e sociali; bisogno di gratificazione immediata ; alti tassi di recidiva dopo il trattamento; e, la sensazione di perdita di controllo.

La prova di cambiamenti epigenetici correlati è arrivata da studi sull'uomo che coinvolgono l'abuso di alcol, nicotina e oppiacei. Le prove dei cambiamenti epigenetici derivanti dall'abuso di anfetamine e cocaina derivano da studi sugli animali. Negli animali, è stato anche dimostrato che i cambiamenti epigenetici legati alla droga nei padri influenzano negativamente la prole in termini di memoria di lavoro spaziale più povera , diminuzione dell'attenzione e diminuzione del volume cerebrale .

Disturbi alimentari e obesità

I cambiamenti epigenetici possono aiutare a facilitare lo sviluppo e il mantenimento dei disturbi alimentari attraverso influenze nell'ambiente iniziale e per tutta la durata della vita. I cambiamenti epigenetici prenatali dovuti allo stress materno, al comportamento e alla dieta possono in seguito predisporre la prole a disturbi d' ansia e di ansia persistenti e aumentati . Questi problemi di ansia possono accelerare l'insorgenza di disturbi alimentari e obesità e persistono anche dopo il recupero dai disturbi alimentari.

Le differenze epigenetiche che si accumulano nel corso della vita possono spiegare le differenze incongruenti nei disturbi alimentari osservati nei gemelli monozigoti. Durante la pubertà , gli ormoni sessuali possono esercitare cambiamenti epigenetici (tramite la metilazione del DNA) sull'espressione genica, spiegando così tassi più elevati di disturbi alimentari negli uomini rispetto alle donne. Nel complesso, l'epigenetica contribuisce a comportamenti di autocontrollo persistenti e non regolati legati alla voglia di abbuffarsi .

Schizofrenia

I cambiamenti epigenetici inclusa l'ipometilazione dei geni glutamatergici (cioè, il gene della subunità del recettore NMDA NR3B e il promotore del gene della subunità del recettore AMPA GRIA2 ) nel cervello umano post-mortem degli schizofrenici sono associati a livelli aumentati del neurotrasmettitore glutammato . Poiché il glutammato è il neurotrasmettitore più diffuso, veloce ed eccitatorio, livelli aumentati possono provocare episodi psicotici correlati alla schizofrenia . Cambiamenti epigenetici che interessano un numero maggiore di geni sono stati rilevati negli uomini con schizofrenia rispetto alle donne con la malattia.

Gli studi sulla popolazione hanno stabilito una forte associazione che collega la schizofrenia nei bambini nati da padri più anziani. In particolare, i bambini nati da padri di età superiore ai 35 anni hanno una probabilità fino a tre volte maggiore di sviluppare la schizofrenia. È stato dimostrato che la disfunzione epigenetica negli spermatozoi maschili umani , che colpisce numerosi geni, aumenta con l'età. Ciò fornisce una possibile spiegazione per l'aumento dei tassi di malattia negli uomini. A tal fine, è stato dimostrato che le tossine (ad es. gli inquinanti atmosferici ) aumentano la differenziazione epigenetica. Gli animali esposti all'aria ambiente di acciaierie e autostrade mostrano drastici cambiamenti epigenetici che persistono dopo la rimozione dall'esposizione. Pertanto, sono probabili cambiamenti epigenetici simili nei padri umani più anziani. Gli studi sulla schizofrenia forniscono la prova che il dibattito natura contro educazione nel campo della psicopatologia dovrebbe essere rivalutato per accogliere il concetto che i geni e l'ambiente lavorano in tandem. Pertanto, molti altri fattori ambientali (ad es. carenze nutrizionali e uso di cannabis ) sono stati proposti per aumentare la suscettibilità di disturbi psicotici come la schizofrenia attraverso l'epigenetica.

Disordine bipolare

Le prove di modificazioni epigenetiche per il disturbo bipolare non sono chiare. Uno studio ha trovato l'ipometilazione di un gene promotore di un enzima del lobo prefrontale (cioè, catecol-O-metil transferasi legata alla membrana , o COMT) in campioni di cervello post-mortem da individui con disturbo bipolare. COMT è un enzima che metabolizza la dopamina nella sinapsi . Questi risultati suggeriscono che l'ipometilazione del promotore determina una sovraespressione dell'enzima. A sua volta, ciò si traduce in un aumento della degradazione dei livelli di dopamina nel cervello. Questi risultati forniscono la prova che la modificazione epigenetica nel lobo prefrontale è un fattore di rischio per il disturbo bipolare. Tuttavia, un secondo studio non ha trovato differenze epigenetiche nel cervello post-mortem di individui bipolari.

Disturbo depressivo maggiore

Le cause del disturbo depressivo maggiore (MDD) sono poco comprese dal punto di vista delle neuroscienze . I cambiamenti epigenetici che portano a cambiamenti nell'espressione del recettore dei glucocorticoidi e il suo effetto sul sistema di stress HPA discusso sopra, sono stati applicati anche ai tentativi di comprendere l'MDD.

Gran parte del lavoro sui modelli animali si è concentrato sulla sottoregolazione indiretta del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) mediante un'eccessiva attivazione dell'asse dello stress. Gli studi in vari modelli di depressione nei roditori, che spesso comportano l'induzione di stress, hanno trovato anche una modulazione epigenetica diretta del BDNF.

Psicopatia

L'epigenetica può essere rilevante per gli aspetti del comportamento psicopatico attraverso la metilazione e la modificazione dell'istone. Questi processi sono ereditari ma possono anche essere influenzati da fattori ambientali come il fumo e l'abuso. L'epigenetica può essere uno dei meccanismi attraverso i quali l'ambiente può influenzare l'espressione del genoma. Gli studi hanno anche collegato la metilazione dei geni associati alla dipendenza da nicotina e alcol nelle donne, dall'ADHD e dall'abuso di droghe. È probabile che la regolazione epigenetica e il profilo di metilazione giocheranno un ruolo sempre più importante nello studio del gioco tra l'ambiente e la genetica degli psicopatici.

Suicidio

Uno studio sul cervello di 24 vittime di suicidio, 12 delle quali avevano una storia di abusi sui minori e 12 che non l'avevano, ha riscontrato una diminuzione dei livelli di recettore dei glucocorticoidi nelle vittime di abusi sui minori e cambiamenti epigenetici associati.

Insetti sociali

Diversi studi hanno indicato la metilazione della citosina del DNA legata al comportamento sociale degli insetti, come le api e le formiche. Nelle api da miele, quando l'ape nutrice è passata dai suoi compiti nell'alveare al foraggiamento fuori, i segni di metilazione della citosina stanno cambiando. Quando un'ape bottinatrice è stata invertita per svolgere compiti di infermiera, anche i segni di metilazione della citosina sono stati invertiti. L'abbattimento del DNMT3 nelle larve ha cambiato il lavoratore in un fenotipo simile alla regina. Regina e operaia sono due caste distinte con morfologia, comportamento e fisiologia differenti. Gli studi sul silenziamento di DNMT3 hanno anche indicato che la metilazione del DNA può regolare lo splicing alternativo del gene e la maturazione del pre-mRNA.

Limiti e direzione futura

Molti ricercatori forniscono informazioni allo Human Epigenome Consortium . Lo scopo della ricerca futura è riprogrammare i cambiamenti epigenetici per aiutare con la dipendenza, le malattie mentali, i cambiamenti legati all'età, il declino della memoria e altri problemi. Tuttavia, l'enorme volume di dati basati sui consorzi rende difficile l'analisi. La maggior parte degli studi si concentra anche su un gene. In realtà, molti geni e le loro interazioni probabilmente contribuiscono alle differenze individuali di personalità, comportamento e salute. Poiché gli scienziati sociali spesso lavorano con molte variabili, determinare il numero di geni colpiti pone anche sfide metodologiche. È stata auspicata una maggiore collaborazione tra ricercatori medici, genetisti e scienziati sociali per aumentare le conoscenze in questo campo di studio.

L'accesso limitato al tessuto cerebrale umano rappresenta una sfida per condurre ricerche sull'uomo. Non sapere ancora se i cambiamenti epigenetici nel sangue e nei tessuti (non cerebrali) siano paralleli alle modifiche nel cervello, fa ancora più affidamento sulla ricerca sul cervello. Sebbene alcuni studi epigenetici abbiano tradotto i risultati dagli animali all'uomo, alcuni ricercatori mettono in guardia sull'estrapolazione degli studi sugli animali all'uomo. Un punto di vista osserva che quando gli studi sugli animali non considerano come i componenti subcellulari e cellulari, gli organi e l'intero individuo interagiscono con le influenze dell'ambiente, i risultati sono troppo riduttivi per spiegare il comportamento.

Alcuni ricercatori notano che le prospettive epigenetiche saranno probabilmente incorporate nei trattamenti farmacologici. Altri avvertono che sono necessarie ulteriori ricerche poiché è noto che i farmaci modificano l'attività di più geni e possono, quindi, causare gravi effetti collaterali. Tuttavia, l'obiettivo finale è trovare modelli di cambiamenti epigenetici che possono essere mirati al trattamento delle malattie mentali e, ad esempio, invertire gli effetti dei fattori di stress dell'infanzia. Se tali modelli curabili alla fine diventano ben consolidati, l'incapacità di accedere al cervello negli esseri umani viventi per identificarli rappresenta un ostacolo al trattamento farmacologico. La ricerca futura potrebbe anche concentrarsi sui cambiamenti epigenetici che mediano l'impatto della psicoterapia sulla personalità e sul comportamento.

La maggior parte della ricerca epigenetica è correlazionale; si limita a costituire associazioni. Sono necessarie ulteriori ricerche sperimentali per aiutare a stabilire la causalità. La mancanza di risorse ha anche limitato il numero di studi intergenerazionali. Pertanto, l'avanzamento di studi longitudinali e multigenerazionali, dipendenti dall'esperienza, sarà fondamentale per comprendere ulteriormente il ruolo dell'epigenetica in psicologia.

Guarda anche

Riferimenti

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Ulteriori letture

link esterno

  • McDonald B (2011). "Le impronte della povertà" . Stranezze e quark . Radio CBC . L'intervista audio con Moshe Szyf , professore di Farmacologia e Terapia presso la McGill University, discute di come i cambiamenti epigenetici siano correlati alle differenze nello stato socioeconomico.
  • Oz M (2011). "Controlla la tua gravidanza" . Lo spettacolo del dottor Oz . Video che spiega come l'epigenetica può influenzare il feto non ancora nato.
  • Paylor B (2010). "Paesaggi epigenetici" . Archiviato dall'originale il 15-12-2013. Questo video illustra come, in linea di principio, i cambiamenti epigenetici accumulati possono comportare differenze di personalità nei gemelli identici. Questo video è stato realizzato da un Ph.D. candidato in medicina sperimentale e premiato regista Ben Paylor.
  • Ruggine R (2011). "L'epigenetica spiegata (animazione)" . Scientifico americano . Una serie di diagrammi che spiegano come i segni epigenetici influenzano l'espressione genetica.