Acido biliare - Bile acid
Gli acidi biliari sono acidi steroidei che si trovano principalmente nella bile dei mammiferi e di altri vertebrati . Diversi acidi biliari sono sintetizzati nel fegato . Gli acidi biliari sono coniugati con residui di taurina o glicina per dare anioni chiamati sali biliari .
Gli acidi biliari primari sono quelli sintetizzati dal fegato. Gli acidi biliari secondari derivano da azioni batteriche nel colon . Nell'uomo, l'acido taurocolico e l'acido glicocolico (derivati dell'acido colico ) e l'acido taurochenodesossicolico e l'acido glicochenodesossicolico (derivati dell'acido chenodesossicolico ) sono i principali sali biliari. Sono più o meno uguali in concentrazione. Si trovano anche i sali dei loro derivati 7-alfa-deidrossilati, acido desossicolico e acido litocolico , con derivati degli acidi colico, chenodesossicolico e desossicolico che rappresentano oltre il 90% degli acidi biliari umani.
Gli acidi biliari costituiscono circa l'80% dei composti organici della bile (altri sono fosfolipidi e colesterolo ). Un'aumentata secrezione di acidi biliari produce un aumento del flusso biliare. Gli acidi biliari facilitano la digestione dei grassi e degli oli alimentari . Servono come tensioattivi formanti micelle , che incapsulano i nutrienti, facilitandone l'assorbimento. Queste micelle vengono sospese nel chimo prima di ulteriori lavorazioni . Gli acidi biliari hanno anche azioni ormonali in tutto il corpo, in particolare attraverso il recettore farnesoide X e GPBAR1 (noto anche come TGR5).
Produzione
Acidi biliari primari
La sintesi degli acidi biliari avviene nelle cellule epatiche , che sintetizzano gli acidi biliari primari ( acido colico e acido chenodesossicolico nell'uomo) tramite l' ossidazione del colesterolo mediata dal citocromo P450 in un processo a più fasi. Ogni giorno vengono sintetizzati circa 600 mg di sali biliari per sostituire gli acidi biliari persi con le feci, sebbene, come descritto di seguito, vengano secrete quantità molto maggiori, riassorbite nell'intestino e riciclate.
La fase limitante nella sintesi è l'aggiunta di un gruppo ossidrile della settima posizione del nucleo steroideo da parte dell'enzima colesterolo 7 alfa-idrossilasi . Questo enzima è down-regolato dall'acido colico, up-regolato dal colesterolo ed è inibito dall'azione dell'ormone ileale FGF15/19 .
Prima di secernere uno qualsiasi degli acidi biliari (primario o secondario, vedi sotto), le cellule del fegato li coniugano con glicina o taurina , per formare un totale di 8 possibili acidi biliari coniugati . Questi acidi biliari coniugati sono spesso indicati come sali biliari . Il pKa degli acidi biliari non coniugati è compreso tra 5 e 6,5, e il pH del duodeno varia tra 3 e 5, quindi quando gli acidi biliari non coniugati sono nel duodeno, sono quasi sempre protonati (forma HA), il che li rende relativamente insolubili in acqua. La coniugazione degli acidi biliari con gli amminoacidi abbassa il pKa del coniugato acido biliare/amminoacido tra 1 e 4. Pertanto gli acidi biliari coniugati sono quasi sempre nella loro forma deprotonata (A-) nel duodeno, il che li rende molto più acquosi -solubili e molto più in grado di svolgere la loro funzione fisiologica di emulsionare i grassi.
Acidi biliari secondari
Una volta secreti nel lume intestinale, i sali biliari vengono modificati dai batteri intestinali. Sono parzialmente deidrossilati. I loro gruppi glicina e taurina vengono rimossi per dare gli acidi biliari secondari , l' acido desossicolico e l'acido litocolico . L'acido colico viene convertito in acido desossicolico e l'acido chenodesossicolico in acido litocolico. Tutti e quattro questi acidi biliari vengono riciclati, in un processo noto come circolazione enteroepatica .
Funzioni
Digestione dei lipidi
Come molecole anfipatiche con regioni idrofobe e idrofile , i sali biliari coniugati si trovano all'interfaccia lipide/acqua e, al di sopra della giusta concentrazione, formano micelle . L'aggiunta di solubilità dei sali biliari coniugati aiuta nella loro funzione prevenendo il riassorbimento passivo nell'intestino tenue. Di conseguenza, la concentrazione di acidi/sali biliari nell'intestino tenue è sufficientemente alta da formare micelle e solubilizzare i lipidi. "Concentrazione micellare critica" si riferisce sia a una proprietà intrinseca dell'acido biliare stesso sia alla quantità di acido biliare necessaria per funzionare nella formazione spontanea e dinamica delle micelle. Le micelle contenenti acidi biliari aiutano le lipasi a digerire i lipidi e li portano vicino alla membrana del bordo della spazzola intestinale , che si traduce nell'assorbimento dei grassi.
La sintesi degli acidi biliari è una delle principali vie del metabolismo del colesterolo nella maggior parte delle specie diverse dall'uomo. Il corpo produce circa 800 mg di colesterolo al giorno e circa la metà di questo viene utilizzato per la sintesi degli acidi biliari producendo 400-600 mg al giorno. Gli adulti umani secernono tra 12-18 g di acidi biliari nell'intestino ogni giorno, principalmente dopo i pasti. La dimensione del pool di acidi biliari è compresa tra 4-6 g, il che significa che gli acidi biliari vengono riciclati più volte al giorno. Circa il 95% degli acidi biliari sono riassorbito dal trasporto attivo nel ileo e riciclata indietro al fegato per ulteriore secrezione nel sistema biliare e colecisti. Questa circolazione enteroepatica degli acidi biliari consente un basso tasso di sintesi, solo circa 0,3 g/giorno, ma con una grande quantità di secrezioni nell'intestino.
Gli acidi biliari hanno altre funzioni, tra cui eliminare il colesterolo dal corpo, guidare il flusso della bile per eliminare alcuni cataboliti (compresa la bilirubina ), emulsionare le vitamine liposolubili per consentirne l'assorbimento e favorire la motilità e la riduzione della flora batterica presente in l'intestino tenue e le vie biliari.
Segnalazione cellulare
Gli acidi biliari hanno azioni metaboliche nel corpo simili a quelle degli ormoni , agendo attraverso due recettori specifici, il recettore farnesoide X e il recettore degli acidi biliari accoppiato a proteine G / TGR5 . Si legano in modo meno specifico ad alcuni altri recettori ed è stato riportato che regolano l'attività di alcuni enzimi e canali ionici e la sintesi di diverse sostanze comprese le etanolammidi di acidi grassi endogeni .
Struttura e sintesi
- Le strutture dei principali acidi biliari umani
I sali biliari costituiscono una grande famiglia di molecole, composta da una struttura steroidea con quattro anelli, una catena laterale di cinque o otto atomi di carbonio che termina con un acido carbossilico e diversi gruppi ossidrilici, il cui numero e orientamento è diverso tra gli specifici sali biliari. I quattro anelli sono etichettati A, B, C e D, dal più lontano al più vicino alla catena laterale con il gruppo carbossilico. L'anello a D è più piccolo di un carbonio rispetto agli altri tre. La struttura è comunemente disegnata con A a sinistra e D a destra. I gruppi ossidrile possono essere in una delle due configurazioni: o verso l'alto (o verso l'esterno), chiamato beta (β; spesso disegnato per convenzione come una linea continua), o verso il basso, chiamato alfa (α; visualizzato come una linea tratteggiata). Tutti gli acidi biliari hanno un gruppo 3-idrossile, derivato dalla molecola madre, il colesterolo, in cui il 3-idrossile è beta.
Il passo iniziale nella via classica della sintesi epatica degli acidi biliari è l'aggiunta enzimatica di un gruppo idrossile 7α da parte del colesterolo 7α-idrossilasi (CYP7A1) che forma 7α-idrossicolesterolo . Questo viene poi metabolizzato a 7α-idrossi-4-colesten-3-one . Ci sono più passaggi nella sintesi degli acidi biliari che richiedono 14 enzimi in tutto. Questi provocano l'alterazione della giunzione tra i primi due anelli steroidei (A e B), facendo piegare la molecola; in questo processo, il 3-idrossile viene convertito nell'orientamento α. Il più semplice acido biliare a 24 atomi di carbonio ha due gruppi ossidrile nelle posizioni 3α e 7α. Si tratta dell'acido 3α,7α-diidrossi-5β-colan-24-oico, o, come più comunemente noto, dell'acido chenodesossicolico . Questo acido biliare è stato isolato per la prima volta dall'oca domestica , da cui è derivata la parte "cheno" del nome (greco: χήν = oca). Il 5β nel nome denota l'orientamento della giunzione tra gli anelli A e B del nucleo steroideo (in questo caso sono piegati). Il termine "cholan" denota una particolare struttura steroidea di 24 atomi di carbonio, e l'"acido 24-oico" indica che l'acido carbossilico si trova in posizione 24, all'estremità della catena laterale. L'acido chenodesossicolico è prodotto da molte specie ed è il prototipo dell'acido biliare funzionale.
Una via alternativa (acida) della sintesi degli acidi biliari è iniziata dalla sterolo 27-idrossilasi mitocondriale ( CYP27A1 ), espressa nel fegato e anche nei macrofagi e in altri tessuti. Il CYP27A1 contribuisce in modo significativo alla sintesi totale degli acidi biliari catalizzando l'ossidazione della catena laterale degli steroli, dopo di che la scissione di un'unità a tre atomi di carbonio nei perossisomi porta alla formazione di un acido biliare C24. Anche le vie minori avviate dalla 25-idrossilasi nel fegato e dalla 24 idrossilasi nel cervello possono contribuire alla sintesi degli acidi biliari. La 7α-idrossilasi ( CYP7B1 ) genera ossisteroli , che possono essere ulteriormente convertiti nel fegato in CDCA.
L'acido colico , l' acido 3α,7α,12α-triidrossi-5β-colan-24-oico, l'acido biliare più abbondante nell'uomo e in molte altre specie, è stato scoperto prima dell'acido chenodesossicolico. È un acido tri-idrossi-biliare con 3 gruppi idrossilici (3α, 7α e 12α). Nella sua sintesi nel fegato, l'idrossilazione della 12α viene eseguita dall'azione aggiuntiva del CYP8B1 . Come era già stato descritto, la scoperta dell'acido chenodesossicolico (con 2 gruppi ossidrilici) ha reso questo nuovo acido biliare un "acido desossicolico" in quanto aveva un gruppo ossidrile in meno rispetto all'acido colico.
L'acido desossicolico è formato dall'acido colico per 7-deidrossilazione, dando luogo a 2 gruppi idrossilici (3α e 12α). Questo processo con acido chenodesossicolico si traduce in un acido biliare con solo un gruppo idrossile 3α, chiamato acido litocolico (litho = pietra) essendo stato identificato per primo in un calcolo biliare di un vitello. È poco solubile in acqua e piuttosto tossico per le cellule.
Diverse famiglie di vertebrati si sono evolute per utilizzare modifiche della maggior parte delle posizioni sul nucleo steroideo e sulla catena laterale della struttura degli acidi biliari. Per evitare i problemi associati alla produzione di acido litocolico, la maggior parte delle specie aggiunge un terzo gruppo ossidrile all'acido chenodesossicolico. La successiva rimozione del gruppo idrossile 7α da parte dei batteri intestinali risulterà quindi in un acido diidrossi biliare meno tossico ma ancora funzionale. Nel corso dell'evoluzione dei vertebrati, sono state scelte diverse posizioni per il posizionamento del terzo gruppo ossidrile. Inizialmente, la posizione 16α era favorita, in particolare negli uccelli. Successivamente, questa posizione è stata sostituita in un gran numero di specie selezionando la posizione 12α. I primati (compresi gli esseri umani) utilizzano 12α per la loro posizione del terzo gruppo ossidrile, producendo acido colico. Nei topi e in altri roditori, l'idrossilazione 6β forma acidi muricolici (α o β a seconda della posizione 7 dell'idrossile). I maiali hanno un'idrossilazione 6α nell'acido iocolico ( acido 3α,6α,7α-triidrossi-5β-colanoico) e altre specie hanno un gruppo ossidrile in posizione 23 della catena laterale.
L'acido ursodesossicolico è stato isolato per la prima volta dalla bile d'orso , che è stata usata in medicina per secoli. La sua struttura ricorda l'acido chenodesossicolico ma con il gruppo 7-idrossile in posizione .
L'acido obeticolico , acido 6α-etil-chenodesossicolico, è un acido biliare semisintetico con maggiore attività come agonista FXR che è in fase di studio come agente farmaceutico.
Azioni ormonali
Gli acidi biliari agiscono anche come ormoni steroidei, secreti dal fegato, assorbiti dall'intestino e aventi varie azioni metaboliche dirette nel corpo attraverso il recettore nucleare Farnesoid X (FXR), noto anche con il nome del gene NR1H4 . Un altro recettore degli acidi biliari è il recettore della membrana cellulare noto come recettore 1 degli acidi biliari accoppiato a proteine G o TGR5 . Molte delle loro funzioni come molecole di segnalazione nel fegato e nell'intestino sono attivando FXR, mentre TGR5 può essere coinvolto nelle funzioni metaboliche, endocrine e neurologiche.
Regolazione della sintesi
Come tensioattivi o detergenti , gli acidi biliari sono potenzialmente tossici per le cellule e quindi le loro concentrazioni sono strettamente regolate. L'attivazione di FXR nel fegato inibisce la sintesi degli acidi biliari ed è un meccanismo di controllo del feedback quando i livelli di acidi biliari sono troppo alti. In secondo luogo, l'attivazione di FXR da parte degli acidi biliari durante l'assorbimento nell'intestino aumenta la trascrizione e la sintesi di FGF19 , che quindi inibisce la sintesi degli acidi biliari nel fegato.
Funzioni metaboliche
Prove emergenti associano l'attivazione di FXR ad alterazioni del metabolismo dei trigliceridi , del metabolismo del glucosio e della crescita del fegato.
Altre interazioni
Gli acidi biliari si legano ad alcune altre proteine oltre ai loro recettori ormonali (FXR e TGR5) e ai loro trasportatori. Tra questi obiettivi proteici, l'enzima N-acil fosfatidiletanolamina fosfolipasi D specifica (NAPE-PLD) genera ammidi lipidiche bioattive (ad esempio il cannabinoide endogeno anandamide ) che svolgono ruoli importanti in diversi percorsi fisiologici tra cui stress e risposte al dolore, appetito e durata della vita. NAPE-PLD orchestra un dialogo diretto tra i segnali di lipidi ammidi e la fisiologia degli acidi biliari.
Significato clinico
Iperlipidemia
Poiché gli acidi biliari sono prodotti dal colesterolo endogeno, l'interruzione della circolazione enteroepatica degli acidi biliari abbasserà il colesterolo. I sequestranti degli acidi biliari legano gli acidi biliari nell'intestino, prevenendo il riassorbimento. In tal modo, più colesterolo endogeno viene deviato nella produzione di acidi biliari, abbassando così i livelli di colesterolo. Gli acidi biliari sequestrati vengono quindi escreti con le feci.
colestasi
I test per gli acidi biliari sono utili sia nella medicina umana che in quella veterinaria, poiché aiutano nella diagnosi di una serie di condizioni, compresi i tipi di colestasi come la colestasi intraepatica della gravidanza , lo shunt portosistemico e la displasia microvascolare epatica nei cani. Anomalie strutturali o funzionali del sistema biliare determinano un aumento della bilirubina ( ittero ) e degli acidi biliari nel sangue. Gli acidi biliari sono correlati al prurito ( prurito ) che è comune in condizioni colestatiche come la cirrosi biliare primitiva (PBC), la colangite sclerosante primitiva o la colestasi intraepatica della gravidanza . Il trattamento con acido ursodesossicolico è stato utilizzato per molti anni in questi disturbi colestatici.
calcoli biliari
La relazione degli acidi biliari con la saturazione del colesterolo nella bile e la precipitazione del colesterolo per la produzione di calcoli biliari è stata ampiamente studiata. I calcoli biliari possono derivare da una maggiore saturazione di colesterolo o bilirubina o da stasi biliare. Concentrazioni più basse di acidi biliari o fosfolipidi nella bile riducono la solubilità del colesterolo e portano alla formazione di microcristalli. La terapia orale con acido chenodesossicolico e/o acido ursodesossicolico è stata utilizzata per sciogliere i calcoli biliari di colesterolo. I calcoli possono ripresentarsi quando il trattamento viene interrotto. La terapia con acidi biliari può essere utile per prevenire i calcoli in determinate circostanze, come dopo un intervento di chirurgia bariatrica .
Diarrea acida biliare
Concentrazioni eccessive di acidi biliari nel colon sono causa di diarrea cronica . Si trova comunemente quando l'ileo è anormale o è stato rimosso chirurgicamente, come nel morbo di Crohn , o causa una condizione che assomiglia alla sindrome dell'intestino irritabile predominante nella diarrea (IBS-D). Questa condizione di diarrea degli acidi biliari / malassorbimento degli acidi biliari può essere diagnosticata con il test SeHCAT e trattata con sequestranti degli acidi biliari .
Acidi biliari e cancro al colon
Gli acidi biliari possono avere una certa importanza nello sviluppo del cancro del colon-retto . L'acido desossicolico (DCA) è aumentato nel contenuto del colon degli esseri umani in risposta a una dieta ricca di grassi. Nelle popolazioni con un'alta incidenza di cancro del colon-retto, le concentrazioni fecali di acidi biliari sono più elevate e questa associazione suggerisce che una maggiore esposizione del colon agli acidi biliari potrebbe svolgere un ruolo nello sviluppo del cancro. In un particolare confronto, le concentrazioni fecali di DCA nei nativi africani del Sud Africa (che seguono una dieta a basso contenuto di grassi) rispetto agli afroamericani (che seguono una dieta più ricca di grassi) erano 7,30 contro 37,51 nmol/g di feci umide. I nativi africani in Sud Africa hanno un basso tasso di incidenza di cancro al colon inferiore a 1:100.000, rispetto all'alto tasso di incidenza per gli afroamericani di sesso maschile di 72:100.000.
Studi sperimentali suggeriscono anche meccanismi per gli acidi biliari nel cancro del colon. L'esposizione delle cellule del colon ad alte concentrazioni di DCA aumenta la formazione di specie reattive dell'ossigeno , causando stress ossidativo e aumenta anche il danno al DNA. I topi alimentati con una dieta con aggiunta di DCA che imitava i livelli di DCA del colon negli esseri umani con una dieta ricca di grassi hanno sviluppato neoplasie del colon , inclusi adenomi e adenocarcinomi ( cancro ), a differenza dei topi alimentati con una dieta di controllo che produceva un decimo del livello di DCA del colon che non aveva neoplasie del colon .
Gli effetti dell'acido ursodesossicolico (UDCA) nel modificare il rischio di cancro del colon-retto sono stati esaminati in diversi studi, in particolare nella colangite sclerosante primitiva e nella malattia infiammatoria intestinale , con risultati variabili in parte correlati al dosaggio. La variazione genetica nell'enzima chiave di sintesi degli acidi biliari, CYP7A1 , ha influenzato l'efficacia dell'UDCA nella prevenzione dell'adenoma del colon-retto in un ampio studio.
Dermatologia
Gli acidi biliari possono essere usati nelle iniezioni sottocutanee per rimuovere il grasso indesiderato (vedi Mesoterapia ). L'acido desossicolico come iniettabile ha ricevuto l'approvazione della FDA per dissolvere il grasso submentale. Gli studi di fase III hanno mostrato risposte significative sebbene molti soggetti abbiano avuto lievi reazioni avverse di lividi, gonfiore, dolore, intorpidimento, eritema e fermezza intorno all'area trattata.
Riferimenti
link esterno
- Acidi e sali biliari presso la National Library of Medicine degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)
- Numero speciale su "Acidi biliari"