Terapia biologica per le malattie infiammatorie intestinali - Biological therapy for inflammatory bowel disease
La terapia biologica, l'uso di farmaci chiamati biofarmaci o farmaci biologici che sono su misura per mirare specificamente a un mediatore immunitario o genetico della malattia, svolge un ruolo importante nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale. Anche per malattie di causa sconosciuta, sono state identificate molecole coinvolte nel processo patologico e possono essere mirate per la terapia biologica. Molte di queste molecole, che sono principalmente citochine , sono direttamente coinvolte nel sistema immunitario . La terapia biologica ha trovato una nicchia nella gestione del cancro , delle malattie autoimmuni e delle malattie di causa sconosciuta che provocano sintomi dovuti a meccanismi correlati al sistema immunitario.
Malattia infiammatoria intestinale (IBD), un insieme di malattie sistemiche che coinvolgono l' infiammazione del tratto gastrointestinale , comprende due (o tre) malattie di causa sconosciuta: colite ulcerosa , che colpisce solo l' intestino crasso ; morbo di Crohn , che può colpire l'intero tratto gastrointestinale ; e colite indeterminata , che consiste in un'infiammazione dell'intestino crasso che mostra elementi sia del morbo di Crohn che della colite ulcerosa.
Sebbene le cause di queste malattie siano sconosciute, sono stati proposti meccanismi genetici, ambientali, immunitari e di altro tipo. Di questi, il sistema immunitario svolge un ruolo importante nello sviluppo dei sintomi. Per questo motivo, sono state sviluppate una varietà di terapie biologiche (come inibitori del TNF e antagonisti dell'interleuchina) per il trattamento di queste malattie. Sebbene l'uso di anticorpi per curare le malattie possa essere fatto risalire al 1800, la terapia biologica come la conosciamo oggi è un concetto relativamente nuovo per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. Le precedenti opzioni di trattamento presentavano molte carenze e l'introduzione della terapia biologica ha cambiato il modo in cui i medici trattano il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Anche così, la terapia biologica ha ancora i suoi difetti come il costo elevato e il rischio di effetti collaterali. Sono state fatte molte ricerche in campi come i biosimilari e la somministrazione orale per affrontare queste preoccupazioni.
Storia
L'uso di anticorpi per curare le malattie può essere fatto risalire alla fine del 1800 con l'avvento dell'antitossina difterica per il trattamento della difterite . Non è stato fino al 1900 che la nuova classe emergente di farmaci di origine naturale come sieri , vaccini e antitossine ha cominciato a essere indicata come prodotti biologici. La definizione di farmaci biologici e terapia biologica è cambiata molto da allora. Lo sviluppo della tecnologia del DNA ricombinante negli anni '70 ha plasmato la moderna comprensione di ciò che costituisce una terapia biologica, che spesso non include sostanze biologiche tradizionali come i vaccini. Oggi, la terapia biologica si riferisce più comunemente all'uso di proteine , come gli anticorpi monoclonali , per regolare il sistema immunitario nel trattamento delle malattie.
Nel 1975, Georges JF Köhler e César Milstein hanno generato i primi anticorpi monoclonali utilizzando la propria tecnologia di ibridoma . Hanno iniziato il campo dello sviluppo di anticorpi monoclonali e hanno vinto il Premio Nobel per la Medicina nel 1984 per il loro lavoro. Poco dopo, muromonab-CD3 è diventato il primo anticorpo monoclonale completamente autorizzato nel 1986 per il suo utilizzo nel trattamento del rigetto del trapianto di rene. Da allora, oltre 70 anticorpi monoclonali sono stati approvati dalla FDA .
I progressi nella terapia biologica hanno notevolmente cambiato il modo in cui viene trattata l'IBD. I pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa mostrano un aumento delle citochine proinfiammatorie come IL-1 , IL-6 , IL-8 , IL-23 e TNF . Nel 1988, presso la School of Medicine della New York University, fu scoperto un anticorpo monoclonale chiamato infliximab . Infliximab agisce legandosi al TNF, arrestandone gli effetti infiammatori. Inizialmente è stato utilizzato per il trattamento della malattia di Crohn ed è diventato il primo inibitore del TNF approvato dalla FDA nel 1998. Infliximab e altri inibitori del TNF come adalimumab , certolizumab e golimumab sono attualmente i farmaci biologici più comuni utilizzati nel trattamento della malattia di Crohn. e colite ulcerosa. Le altre principali categorie di farmaci biologici che trattano l'IBD sono gli antagonisti del recettore dell'integrina come vedolizumab e natalizumab e gli antagonisti dell'interleuchina come ustekinumab .
Razionale per la terapia biologica
Prima dello sviluppo della terapia biologica come modalità di trattamento dell'IBD, altri farmaci che modulano il sistema immunitario, inclusi 5-aminosalicilati , steroidi , azatioprina e altri immunosoppressori, venivano utilizzati principalmente nel trattamento. I corticosteroidi sono efficaci nell'indurre la remissione clinica nei pazienti con IBD attiva, ma non possono essere utilizzati a lungo termine a causa del rischio di dipendenza da steroidi e di gravi effetti collaterali. Gli altri farmaci come i 5-aminosalicilati e l'azatioprina sono spesso usati per ridurre l'uso di steroidi mantenendo la remissione, ma il loro effetto reale sullo stato della malattia e sulla necessità di un intervento chirurgico rimane sconosciuto. I pazienti con malattia di Crohn che hanno sviluppato complicanze, comprese le fistole (= connessioni anormali all'intestino) sono stati trattati chirurgicamente. I pazienti con colite ulcerosa che non rispondono ai farmaci sono comunque trattati con colectomia (= asportazione del colon ).
Tuttavia, la ricerca scientifica di base ha mostrato che molte citochine erano elevate sia nel morbo di Crohn che nella colite ulcerosa. Le citochine della malattia di Crohn sono delle citochine di tipo 1 ( Th1 ), che includono TNF-α , interleuchina -2 e interferone . La colite ulcerosa era meno legata alla produzione di citochine Th2 .
Le terapie biologiche inibitorie del TNF sono state inizialmente utilizzate nei pazienti con IBD che non rispondevano alla terapia convenzionale. Si sono dimostrati molto efficaci in alcuni pazienti, spostando gli obiettivi del trattamento dal semplice miglioramento dei sintomi al cambiamento effettivo del corso della malattia invertendo l'infiammazione della mucosa e prevenendo complicanze e interventi chirurgici a lungo termine. Sebbene ci siano forti risposte iniziali in alcuni pazienti, le terapie biologiche hanno anche i loro lati negativi e c'è ancora un dibattito su quale sia la strategia di trattamento più efficace.
Inibitori del TNF
Gli inibitori del TNF sono comunemente il primo farmaco prescritto quando un paziente inizia la terapia biologica. Hanno la più ampia storia di prove cliniche perché sono disponibili da più tempo, sono i più accessibili e spesso sono i meno costosi. Inizialmente, si pensava che gli inibitori del TNF inattivassero la citochina proinfiammatoria mediante neutralizzazione diretta, ma la segnalazione del TNF è un processo molto complesso. Molti studi recenti suggeriscono che gli inibitori del TNF possono agire con un meccanismo più complesso rispetto al semplice blocco. Sono tutti somministrati per via sistemica per via sottocutanea o endovenosa .
Infliximab
L' anticorpo monoclonale infliximab è un anticorpo chimerico topo-umano contro il TNF-α. La FDA lo ha approvato nel 1998, diventando così il primo inibitore del TNF approvato. Infliximab ha mostrato un successo significativo nel trattamento sia del morbo di Crohn che della colite ulcerosa, ma è anche approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide , della spondilite anchilosante , dell'artrite psoriasica e della psoriasi a placche .
Adalimumab
Adalimumab è stato approvato dalla FDA nel 2002, diventando il primo anticorpo monoclonale completamente umano ad essere approvato. Inizialmente è stato utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide, ma ora è utilizzato anche in pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave e colite ulcerosa che non rispondono bene al trattamento convenzionale. Adalimumab ha mostrato efficacia nei pazienti con malattia di Crohn, ma inferiore a quella di infliximab. È stato il farmaco più venduto nel 2017 con vendite superiori a $ 18 miliardi.
Certolizumab pegol
Certolizumab pegol è un anticorpo ricombinante frammento legante l' antigene che è attaccato a un polietilenglicole 40kDa . L'aggiunta di glicole polietilenico, o PEGilazione , aumenta la biodisponibilità , la stabilità del farmaco e l'emivita plasmatica. È stato scoperto che ha efficacia rispetto ai farmaci placebo per 10 settimane nel trattamento della malattia di Crohn da moderata a grave in un ampio studio. Non è usato nel trattamento della colite ulcerosa, ma è usato nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artropatia psoriasica attiva e della spondilite anchilosante.
Golimumab
Golimumab è un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano che è stato approvato per la prima volta dalla FDA nel 2009 per il trattamento dell'artrite reumatoide. Da allora, è stato approvato anche per il trattamento dell'artrite psoriasica, della spondilite anchilosante e della colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva.
Antagonisti del recettore dell'integrina
Gli antagonisti del recettore delle integrine sono diversi dagli inibitori del TNF perché bloccano i recettori transmembrana chiamati integrine invece delle citochine come il TNF. Le integrine mediano l'adesione, la segnalazione e la migrazione in molti diversi tipi di cellule. Durante i periodi attivi della malattia, le molecole di adesione cellulare sull'endotelio vascolare aumentano in risposta a varie citochine proinfiammatorie. L'integrina alfa 4 sulle cellule infiammatorie interagisce con queste molecole di adesione per consentire la migrazione. Gli antagonisti del recettore dell'integrina bloccano l'interazione e prevengono la migrazione delle cellule infiammatorie verso i siti della malattia.
Natalizumab
Natalizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che inibisce l'integrina alfa 4. È stato il primo antagonista del recettore dell'integrina, ricevendo l'approvazione della FDA nel 2004 per il trattamento della malattia di Crohn. È stato approvato anche per il trattamento della sclerosi multipla , ma ci sono state preoccupazioni dovute a segnalazioni di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
Vedolizumab
Vedolizumab è molto simile a natalizumab in quanto è un anticorpo monoclonale IgG umanizzato, ma vedolizumab è un IgG1 che blocca specificamente l' integrina alfa 4 beta 7 che si trova principalmente sulle cellule del tratto gastrointestinale. È promosso come specifico per l'intestino a causa della localizzazione dell'integrina alfa 4 beta 7 nel tratto gastrointestinale ed è stato il primo biologico ad essere prodotto specificamente per le malattie infiammatorie intestinali.
Antagonisti dell'interleuchina
Le interleuchine sono una citochina che svolge un ruolo importante nel sistema immunitario. IL-12 e IL-23 aiutano con l'attivazione e la differenziazione delle cellule natural killer e dei linfociti T CD4+ , che contribuiscono entrambi all'infiammazione. Gli antagonisti dell'interleuchina, la classe più recente di farmaci biologici disponibili per l'uso nelle IBD, inibiscono l'azione di IL-12 e IL-23 legandosi alla subunità della proteina p40 che si trova su entrambe queste citochine.
ustekinumab
Ustekinumab è stato approvato dalla FDA nel 2009 per il trattamento della psoriasi a placche, diventando così il primo e finora l'unico antagonista dell'interleuchina approvato. Viene anche usato per il trattamento del morbo di Crohn e dell'artrite psoriasica. Gli studi suggeriscono che il blocco dell'IL-23, piuttosto che dell'IL-12, ha l'effetto maggiore sui benefici terapeutici di ustekinumab.
Biosimilari
Quando termina il periodo di brevetto di un farmaco, di solito viene prodotta una versione generica . Con i farmaci convenzionali a piccole molecole, è possibile creare un generico esattamente uguale all'originale perché i farmaci a piccole molecole possono essere caratterizzati fino a un singolo atomo. Tuttavia, la struttura dei farmaci biologici è molto più complessa e non può essere completamente caratterizzata con le attuali tecniche analitiche. Inoltre, il processo di produzione cellulare di prodotti biologici si traduce in modifiche post-traduzionali indefinibili . Pertanto, è impossibile dimostrare se due biologici sono esattamente gli stessi in ogni aspetto. Non esistono versioni generiche di farmaci biologici. Invece ci sono biosimilari . I biosimilari sono definiti dalla FDA come "un prodotto biologico che è molto simile e non presenta differenze clinicamente significative da un prodotto di riferimento approvato dalla FDA esistente". Attualmente, gli unici due trattamenti biologici per IBD che hanno approvato biosimilari sono adalimumab e infliximab.
Effetti collaterali e preoccupazioni
È noto che i prodotti biologici a volte causano gravi effetti collaterali. Attualmente, i prodotti biologici vengono forniti solo per via sistemica. Non possono essere somministrati per via orale perché l'ambiente ostile del tratto gastrointestinale distruggerebbe il farmaco prima che possa raggiungere il tessuto malato. Poiché la somministrazione sistemica determina il blocco della stessa via sia nei tessuti sani che in quelli malati, la farmacologia è esagerata portando a molti effetti collaterali come linfoma, infezioni, insufficienza cardiaca congestizia, malattia demielinizzante, una sindrome simile al lupus, reazioni al sito di iniezione e ulteriori effetti collaterali.
I pazienti spesso aspettano fino a quando altre opzioni di trattamento non sono riuscite a iniziare la terapia biologica perché i farmaci biologici sono estremamente costosi. Uno studio ha modellato che, negli Stati Uniti, il costo medio annuo della terapia biologica per la malattia infiammatoria intestinale era di circa $ 36.000. Il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali, con un costo diretto stimato di 5,9 miliardi di dollari all'anno, rappresenta un onere economico significativo per il sistema sanitario. Recentemente, il costo del trattamento primario si è spostato dal ricovero ai farmaci. Il cambiamento è dovuto al crescente utilizzo di questi costosi farmaci biologici e alla loro capacità di ridurre la necessità di ospedalizzazione. La recente introduzione di biosimilari può potenzialmente ridurre il costo elevato di questi farmaci.
Nel tempo, i pazienti possono perdere la risposta ai farmaci biologici anche dopo una risposta positiva iniziale. Poiché i farmaci biologici sono sostanze estranee all'organismo, possono indurre una risposta immunologica causando lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco . Gli anticorpi anti-farmaco possono causare effetti collaterali negativi, accelerare il tasso di eliminazione del farmaco e ridurre gli effetti terapeutici del biologico. Nella pratica clinica, meno del 50% dei pazienti che hanno mostrato una risposta positiva iniziale alla terapia biologica erano in remissione dopo un anno. Lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco può essere ridotto limitando i momenti in cui non è presente alcun biologico nell'organismo e assumendo altri immunosoppressori (come tiopurine o metotrexato ) in combinazione.
Ricerca
Sono in fase di sviluppo nuove terapie biologiche che prendono di mira sia bersagli cellulari esistenti (inclusi IL-12 e IL-23) sia nuovi bersagli cellulari. Brazikumab e risankizumab sono entrambi antagonisti specifici dell'IL-23, al contrario di ustekinumab che prende di mira sia IL-12 che IL-23, che hanno dimostrato efficacia negli studi di fase 2 per la malattia di Crohn. Etrolizumab è un antagonista del recettore dell'integrina che colpisce le integrine beta 7. Etrolizumab ha dimostrato efficacia anche negli studi di fase 2. La speranza è che etrolizumab possa mostrare un'efficacia simile a natalizumab evitando il bersaglio cellulare specifico che si ritiene abbia causato i casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
Un'altra area di ricerca si sta concentrando sulla personalizzazione della terapia biologica. L'idea è di utilizzare il profilo biochimico o genetico di un paziente specifico per prevedere come un paziente risponderà a una terapia biologica. Le informazioni potrebbero aiutare a stabilire quale classe di farmaci biologici utilizzare per prima. La medicina personalizzata è già utilizzata nella pratica in campo oncologico.
Sono state fatte molte ricerche per sviluppare un biologico che può essere somministrato per via orale per affrontare i numerosi inconvenienti associati alla somministrazione sistemica. Il consenso generale nel campo è che la somministrazione orale di farmaci biologici direttamente al tessuto malato potrebbe ridurre notevolmente gli effetti collaterali, lo sviluppo di anticorpi anti-farmaci e il costo del trattamento.