Inibitore della COX-2 - COX-2 inhibitor

Gli inibitori della COX-2 sono un tipo di farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) che colpisce direttamente la cicloossigenasi-2, COX-2 , un enzima responsabile dell'infiammazione e del dolore . La selettività mirata per la COX-2 riduce il rischio di ulcera peptica ed è la caratteristica principale di celecoxib , rofecoxib e altri membri di questa classe di farmaci.

Dopo che diversi farmaci inibitori della COX-2 sono stati approvati per la commercializzazione, i dati degli studi clinici hanno rivelato che gli inibitori della COX-2 hanno causato un aumento significativo di infarti e ictus, con alcuni farmaci della classe che presentavano rischi peggiori di altri. Rofecoxib (venduto con il marchio Vioxx ) è stato ritirato dal mercato nel 2004 a causa di queste preoccupazioni, mentre celecoxib (venduto con il marchio Celebrex ) e i FANS tradizionali hanno ricevuto avvertenze in scatola sulle loro etichette. Molti inibitori specifici della COX-2 sono stati rimossi dal mercato statunitense. A partire da dicembre 2011, solo Celebrex (il nome generico è celecoxib) è ancora disponibile per l'acquisto negli Stati Uniti. Nell'Unione europea, l'uso di celecoxib, parecoxib ed etoricoxib è stato approvato dall'Agenzia europea per i medicinali .

Usi medici

Alcuni inibitori della COX-2 sono usati in una singola dose per trattare il dolore dopo l'intervento chirurgico.

L'etoricoxib sembra buono quanto, se non migliore, di altri farmaci antidolorifici. Celecoxib sembra essere utile quanto l' ibuprofene .

I FANS sono spesso usati nel trattamento degli attacchi acuti di gotta . Gli inibitori della COX-2 sembrano funzionare così come i FANS non selettivi. Non sono stati confrontati con altre opzioni di trattamento come la colchicina o i glucocorticoidi.

Cancro

COX-2 sembra essere correlato a tumori e crescite anormali nel tratto intestinale. Gli inibitori della COX hanno dimostrato di ridurre l'insorgenza di tumori e di escrescenze precancerose. Il National Cancer Institute ha condotto alcuni studi sulla COX-2 e sul cancro. La FDA ha approvato Celebrex per il trattamento della poliposi adenomatosa familiare (FAP). Gli inibitori della COX-2 sono attualmente in fase di studio nel cancro al seno e sembrano essere utili.

Disturbi neuropsichiatrici

Gli inibitori della COX-2 si sono rivelati efficaci nel sopprimere le vie neurodegenerative infiammatorie nelle malattie mentali, con risultati benefici in studi per il disturbo depressivo maggiore e la schizofrenia .

Altri obiettivi

L'inibizione della COX-2 è fondamentale per la funzione antinfiammatoria e analgesica dell'inibitore selettivo della COX-2 celecoxib. Tuttavia, per quanto riguarda la promessa di questo farmaco per la terapia dei tumori avanzati, non è chiaro se l'inibizione della COX-2 giochi un ruolo dominante, e questo è diventato un argomento controverso e oggetto di intensa ricerca. Negli ultimi anni, sono stati scoperti diversi componenti intracellulari aggiuntivi (oltre alla COX-2) che sembrano essere importanti per mediare gli effetti antitumorali del celecoxib in assenza di COX-2. Inoltre, un recente studio con varie cellule tumorali maligne ha mostrato che celecoxib potrebbe inibire la crescita di queste cellule, anche se alcune di queste cellule tumorali non contenevano nemmeno COX-2.

Un ulteriore supporto all'idea che altri bersagli oltre alla COX-2 siano importanti per gli effetti antitumorali di celecoxib è venuto da studi con versioni chimicamente modificate di celecoxib. Diverse dozzine di analoghi del celecoxib sono state generate con piccole alterazioni nelle loro strutture chimiche . Alcuni di questi analoghi hanno mantenuto l'attività inibitoria della COX-2, mentre molti altri no. Tuttavia, quando è stata studiata la capacità di tutti questi composti di uccidere le cellule tumorali nella coltura cellulare , si è scoperto che la potenza antitumorale non dipendeva affatto dal fatto che il rispettivo composto potesse o meno inibire la COX-2, dimostrando che l'inibizione della COX- 2 non era richiesto per gli effetti antitumorali. Uno di questi composti, il 2,5-dimetil-celecoxib, che manca del tutto della capacità di inibire la COX-2, in realtà si è rivelato mostrare un'attività antitumorale più forte dello stesso celecoxib e questo effetto antitumorale potrebbe essere verificato anche in cellule tumorali altamente resistenti ai farmaci e in vari modelli di tumore animale.

Effetti collaterali

L'analisi dei dati degli studi clinici ha rivelato che c'è stato un aumento significativo del tasso di eventi vascolari con gli inibitori della COX-2 rispetto al placebo; "eventi vascolari" sono infarto miocardico non fatale (IM) o infarto, ictus non fatale e morte per un evento vascolare come infarto miocardico o ictus. Questi risultati hanno portato Merck a ritirare volontariamente (Rofecoxib) dal mercato nel settembre 2004 e alle autorità di regolamentazione che hanno imposto un'avvertenza sull'etichetta del celecoxib. È stato anche scoperto che i FANS tradizionali hanno rischi cardiovascolari, portando a avvertenze simili.

La causa dei problemi cardiovascolari è diventata, e rimane, oggetto di intense ricerche. A partire dal 2012 i risultati stanno convergendo sull'ipotesi che gli effetti cardiovascolari avversi sono molto probabilmente dovuti all'inibizione della COX-2 nei vasi sanguigni , che porta a una diminuzione della produzione di prostaciclina in essi. La prostaciclina di solito previene l'aggregazione piastrinica e la vasocostrizione , quindi la sua inibizione può portare a un'eccessiva formazione di coaguli ea un aumento della pressione sanguigna.

Ricerca

Storia della ricerca

L'enzima COX-2 è stato scoperto nel 1988 da Daniel Simmons, un ricercatore della Brigham Young University . Il gene COX-2 del topo è stato clonato dallo scienziato dell'UCLA Harvey Herschman, una scoperta pubblicata nel 1991.

La ricerca di base che ha portato alla scoperta degli inibitori della COX-2 è stata oggetto di almeno due azioni legali. La Brigham Young University ha citato in giudizio la Pfizer , accusando la violazione del contratto nei rapporti che la BYU aveva con l'azienda all'epoca del lavoro di Simmons. Nell'aprile 2012 è stato raggiunto un accordo in cui Pfizer ha accettato di pagare $ 450 milioni. L'altro contenzioso si basa su United States Pat. N. 6.048.850 di proprietà dell'Università di Rochester , che rivendicava un metodo per trattare il dolore senza causare disturbi gastrointestinali inibendo selettivamente la COX-2. Quando il brevetto è stato rilasciato, l'università ha citato in giudizio Searle (poi Pfizer) in un caso chiamato, University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). La corte si è pronunciata a favore di Searle nel 2004, ritenendo in sostanza che l'università aveva rivendicato un metodo che richiedeva, senza tuttavia fornire una descrizione scritta, di un composto che potesse inibire la COX-2 e quindi il brevetto non era valido.

Nel corso della ricerca di uno specifico inibitore degli effetti negativi delle prostaglandine che risparmiasse gli effetti positivi, si scoprì che le prostaglandine potevano effettivamente essere separate in due classi generali che potevano essere vagamente considerate come "buone prostaglandine" e "cattive prostaglandine". , secondo la struttura di un particolare enzima coinvolto nella loro biosintesi , la cicloossigenasi .

Le prostaglandine la cui sintesi coinvolge l' enzima cicloossigenasi-I , o COX-1, sono responsabili del mantenimento e della protezione del tratto gastrointestinale , mentre le prostaglandine la cui sintesi coinvolge l'enzima cicloossigenasi-II, o COX-2, sono responsabili dell'infiammazione e del dolore.

Gli attuali farmaci antinfiammatori non steroidei ( FANS ) differiscono nelle loro specificità relative per COX-2 e COX-1; mentre l'aspirina e l'ibuprofene inibiscono gli enzimi COX-2 e COX-1, altri FANS sembrano avere una specificità COX-2 parziale, in particolare il meloxicam ( Mobic ). L'aspirina è ≈170 volte più potente nell'inibire la COX-1 rispetto alla COX-2. Studi su meloxicam 7,5 mg al giorno per 23 giorni rilevano un livello di danno gastrico simile a quello di un placebo e per meloxicam 15 mg al giorno un livello di danno inferiore a quello di altri FANS; tuttavia, nella pratica clinica il meloxicam può ancora causare alcune complicanze dell'ulcera .

Valdecoxib e rofecoxib erano circa 300 volte più potenti nell'inibire la COX-2 rispetto alla COX-1, ma troppo tossici per il cuore, suggerendo la possibilità di alleviare il dolore e l'infiammazione senza irritazione gastrointestinale e promettendo di essere un vantaggio per coloro che in precedenza avevano sperimentato effetti avversi o avuto comorbilità che potrebbero portare a tali complicazioni. Celecoxib è circa 30 volte più potente nell'inibire la COX-2 rispetto alla COX-1, con etoricoxib 106 volte più potente.

Frode di ricerca

Tra il 1996 e il 2009, Scott Reuben avrebbe condotto una ricerca clinica sull'uso di inibitori della COX-2, spesso in combinazione con gabapentin o pregabalin , per la prevenzione e il trattamento del dolore post-chirurgico , ricerca che nel 2009 è risultata falsa. Reuben si è dichiarato colpevole, ha pagato multe e ha scontato sei mesi di carcere e ha perso la sua licenza medica. Una revisione del 2009 dei meta-articoli utilizzati nella medicina basata sull'evidenza ha rilevato che mentre alcune revisioni non erano più valide quando gli studi di Reuben sono stati rimossi, le conclusioni nella maggior parte di essi sono rimaste invariate. La revisione ha rilevato che le principali affermazioni di Reuben che dovevano essere riesaminate erano "l'assenza di effetti dannosi dei coxib sulla guarigione ossea dopo un intervento chirurgico alla colonna vertebrale, il risultato positivo a lungo termine dopo la somministrazione preventiva di coxib, inclusa una presunta diminuzione dell'incidenza di dolore cronico". dopo l'intervento chirurgico e l'efficacia analgesica del ketorolac o della clonidina quando aggiunti agli anestetici locali per l'anestesia regionale endovenosa ".

Farmaci inibitori della COX-2 precoci

Celebrex (e altri nomi di marca per celecoxib) è stato introdotto nel 1999 ed è diventato rapidamente il nuovo farmaco più frequentemente prescritto negli Stati Uniti. Nell'ottobre 2000, le sue vendite negli Stati Uniti superavano i 100 milioni di prescrizioni all'anno per 3 miliardi di dollari ed erano ancora in aumento. Le vendite del solo Celebrex hanno raggiunto i 3,1 miliardi di dollari nel 2001. Uno studio spagnolo ha rilevato che tra gennaio 2000 e giugno 2001, il 7% delle prescrizioni di FANS e il 29% della spesa per FANS erano per gli inibitori della COX-2. Durante il periodo dello studio, gli inibitori della COX-2 sono passati dal 10,03% del totale dei FANS prescritti dai medici specialisti al 29,79% e dall'1,52% al 10,78% dei FANS prescritti dai medici di base (98,23% dei FANS e 94,61% dei COX). -2 inibitori sono stati prescritti dai medici di base). Per i medici specialisti, il rofecoxib e il celecoxib erano il terzo e il quinto FANS prescritti più frequentemente, ma rispettivamente il primo e il secondo in termini di costo; per i medici di base erano il nono e il dodicesimo FANS più frequentemente prescritti e il primo e il quarto in termini di costo.

Gli sforzi di vendita e marketing sono stati supportati da due ampi studi, il Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) in JAMA e il Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). Successivamente è stato dimostrato che lo studio VIGOR si basava su dati errati e Vioxx è stato infine ritirato dal mercato.

VIGOR studio e polemiche editoriali

Lo studio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), "che è stato la produzione del farmaco Rofecoxib (Vioxx) di Merck", è stato al centro di una disputa sull'etica delle riviste mediche. Nello studio VIGOR, oltre 8.000 pazienti sono stati randomizzati a ricevere naprossene o rofecoxib (Vioxx). Entrambi gli studi hanno concluso che i FANS specifici per la COX-2 erano associati a un numero significativamente inferiore di effetti gastrointestinali avversi. Nello studio CLASS che ha confrontato Celebrex 800 mg/die con ibuprofene 2400 mg/die e diclofenac 150 mg/die per l' osteoartrite o l'artrite reumatoide per sei mesi, Celebrex è stato associato a un numero significativamente inferiore di complicanze del tratto gastrointestinale superiore (0,44% vs 1,27%, p = 0,04), senza differenze significative nell'incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti che non assumevano aspirina per la profilassi cardiovascolare .

I risultati dello studio VIGOR sono stati pubblicati nel 2000 sul New England Journal of Medicine Bombardier e il suo gruppo di ricerca ha affermato che c'era "un aumento dell'infarto miocardico nei pazienti a cui era stato somministrato rofecoxib (0,4%) rispetto a quelli a cui era stato somministrato naprossene (0,1%)" e "I pazienti trattati con naprossene hanno manifestato 121 effetti collaterali rispetto ai 56 dei pazienti che assumevano rofecoxib", un "risultato meraviglioso per Merck" che "ha contribuito alle enormi vendite di rofecoxib". Gli scienziati di Merck hanno interpretato erroneamente la scoperta come un effetto protettivo del naprossene, dicendo alla FDA che la differenza negli attacchi di cuore "è principalmente dovuta" a questo effetto protettivo. Nel settembre 2001, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha inviato una lettera di avvertimento all'amministratore delegato di Merck, affermando: "La tua campagna promozionale esclude il fatto che nello studio VIGOR, i pazienti trattati con Vioxx sono stati osservati da quattro a cinque volte l'aumento degli infarti del miocardio (IM) rispetto ai pazienti trattati con il farmaco antinfiammatorio non steroideo di confronto (FANS), Naprosyn (naprossene)." Ciò ha portato all'introduzione, nell'aprile 2002, di avvertenze sull'etichettatura di Vioxx relative all'aumento del rischio di eventi cardiovascolari (infarto e ictus). Nel 2005 il New England Journal of Medicine ha pubblicato un editoriale che accusava Bombardier et al. di trattenere deliberatamente i dati.

Claire Bombardier, un reumatologo dell'Università di Toronto, aveva affermato che lo studio VIGOR ha dimostrato che Vioxx 50 mg/die ha benefici rispetto al naprossene per l'artrite reumatoide, in particolare che Vioxx riduce il rischio di ulcere sintomatiche ed eventi clinici del tratto gastrointestinale superiore ( perforazioni , ostruzioni e sanguinamento ) del 54%, all'1,4% dal 3%, il rischio di eventi complicati del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni complicate, ostruzioni e sanguinamento nel tratto gastrointestinale superiore ) del 57% e il rischio di sanguinamento da qualsiasi parte del tratto gastrointestinale del 62% . Un enorme sforzo di marketing ha capitalizzato su queste pubblicazioni; Vioxx è stato il farmaco su prescrizione più pubblicizzato nel 2000 e Celebrex il settimo, secondo IMS Health .

Neuroblastomi

Piccoli tumori del sistema nervoso simpatico ( neuroblastoma ) sembrano avere livelli anormali di COX-2 espressi. Questi studi riportano che la sovraespressione dell'enzima COX-2 ha un effetto negativo sul soppressore del tumore, p53 . p53 è un fattore di trascrizione dell'apoptosi che si trova normalmente nel citosol . Quando il DNA cellulare è danneggiato irreparabilmente, p53 viene trasportato al nucleo dove promuove l'apoptosi mediata da p53. Due dei metaboliti della COX-2, le prostaglandine A2 (PGA2) e A1 (PGA1), quando presenti in quantità elevate, si legano a p53 nel citosol e ne inibiscono la capacità di attraversare il nucleo. Questo essenzialmente sequestra p53 nel citosol e previene l'apoptosi. I coxib come Celebrex (celecoxib), inibendo selettivamente la COX-2 sovraespressa, consentono a p53 di funzionare correttamente. P53 funzionale permette DNA danneggiato cellule di neuroblastoma a commettere il suicidio attraverso l'apoptosi, arrestare la crescita del tumore.

L'up-regolazione della COX-2 è stata anche collegata alla fosforilazione e all'attivazione dell'ubiquitina ligasi E3 HDM2 , una proteina che media la ligazione di p53 e la distruzione marcata , attraverso l' ubiquitinazione . Il meccanismo di questa iperattività del neuroblastoma HDM2 è sconosciuto. Gli studi hanno dimostrato che gli inibitori della COX-2 bloccano la fosforilazione di HDM2 impedendone l'attivazione. In vitro, l'uso di inibitori della COX-2 riduce il livello di HDM2 attivo trovato nelle cellule di neuroblastoma. L'esatto processo di come gli inibitori della COX-2 bloccano la fosforilazione di HDM2 è sconosciuto, ma questa riduzione mediata del livello di concentrazione attiva di HDM2 ripristina i livelli di p53 cellulare. Dopo il trattamento con un inibitore della COX-2, la funzione p53 ripristinata consente alle cellule di neuroblastoma danneggiate dal DNA di suicidarsi attraverso l'apoptosi riducendo le dimensioni della crescita del tumore.

Riferimenti

Ulteriori letture