Antagonista del recettore dei cannabinoidi - Cannabinoid receptor antagonist
Un antagonista del recettore dei cannabinoidi , noto anche semplicemente come antagonista dei cannabinoidi o come anticannabinoide , è un tipo di farmaco cannabinoidergico che si lega ai recettori dei cannabinoidi (CBR) e impedisce la loro attivazione da parte degli endocannabinoidi . Includono antagonisti , agonisti inversi e anticorpi di CBR. La scoperta del sistema endocannabinoide ha portato allo sviluppo di antagonisti del recettore CB 1 . Il primo agonista inverso CBR, rimonabant , è stato descritto nel 1994. Rimonabant blocca selettivamente il recettore CB 1 e ha dimostrato di diminuire l'assunzione di cibo e regolare l'aumento di peso corporeo. La prevalenza dell'obesità in tutto il mondo sta aumentando drasticamente e ha un grande impatto sulla salute pubblica . La mancanza di farmaci efficaci e ben tollerati per curare l'obesità ha portato ad un crescente interesse per la ricerca e lo sviluppo di antagonisti della CBR. Il cannabidiolo (CBD), un cannabinoide presente in natura, è un antagonista del recettore CB 1 / CB 2 non competitivo . E il Δ 9 -tetraidrocannabivarina (THCV), un cannabinoide presente in natura, modula gli effetti del THC tramite il blocco diretto dei recettori CB 1 dei cannabinoidi , comportandosi così come agonisti inversi del recettore CB 1 di prima generazione , come rimonabant . Il CBD è un ligando CB 1 a bassissima affinità , che può tuttavia influenzare l' attività del recettore CB 1 in vivo in modo indiretto, mentre il THCV è un ligando del recettore CB 1 ad alta affinità e un potente antagonista in vitro e tuttavia solo occasionalmente produce effetti in vivo derivante dall'antagonismo del recettore CB 1 . Il THCV ha anche un'elevata affinità per i recettori CB 2 e segnala come agonista parziale , differendo sia dal CBD che dal rimonabant.
Storia
Per secoli hashish e marijuana della canapa indiana Cannabis sativa L. sono stati utilizzati per scopi medicinali e ricreativi. Nel 1840, Schlesinger S. fu apparentemente il primo ricercatore ad ottenere un estratto attivo dalle foglie e dai fiori di canapa. Qualche anno dopo, nel 1848, Decourtive E. descrisse la preparazione di un estratto di etanolo che per evaporazione del solvente dava una resina scura, che chiamò “cannabina”. Nel 1964 il principale costituente attivo di C. sativa L., Δ 9 -tetraidrocannabinolo ( THC ), fu isolato e sintetizzato dal laboratorio di Mechoulam . All'inizio degli anni '90 furono scoperti e clonati due tipi di recettori cannabinoidi , CB 1 e CB 2 , responsabili degli effetti del THC. Una volta scoperti i recettori dei cannabinoidi, è diventato importante stabilire se i loro agonisti si trovano naturalmente nel corpo. Questa ricerca ha portato alla scoperta del primo cannabinoide endogeno (endocannabinoide), l' anandamide (arachidonoil etanolamide). Successivamente sono stati trovati altri endocannabinoidi, ad esempio 2-AG (2-arachidonoil glicerolo). Questi risultati hanno sollevato ulteriori domande sul ruolo farmacologico e fisiologico del sistema cannabinoide. Ciò ha rilanciato la ricerca sugli antagonisti dei recettori dei cannabinoidi che avrebbero dovuto aiutare a rispondere a queste domande. L'uso dell'agonista dei cannabinoidi, il THC, nelle sue numerose preparazioni per aumentare l'appetito è un fatto ben noto. Questo fatto ha portato all'estensione logica che il blocco dei recettori dei cannabinoidi potrebbe essere utile per diminuire l'appetito e l'assunzione di cibo. Si è poi scoperto che il blocco del recettore CB 1 rappresentava un nuovo target farmacologico. Il primo antagonista / agonista inverso specifico del recettore CB 1 è stato rimonabant , scoperto nel 1994.
Endocannabinoidi e loro sistema di segnalazione
Il sistema cannabinoide endogeno comprende i recettori dei cannabinoidi, i loro ligandi endogeni (endocannabinoidi) e gli enzimi per la loro sintesi e degradazione.
Esistono due tipi principali di recettori associati al sistema di segnalazione degli endocannabinoidi: i recettori dei cannabinoidi 1 (CB 1 ) e 2 ( CB 2 ). Entrambi i recettori sono recettori 7-transmembrana accoppiati a proteine G ( GPCR ) che inibiscono l'accumulo di adenosina monofosfato ciclico all'interno delle cellule. I recettori CB 1 sono presenti nella più alta concentrazione nel cervello ma possono essere trovati anche nella periferia. I recettori CB 2 si trovano principalmente nel sistema immunitario ed ematopoietico .
Gli endocannabinoidi sono eicosanoidi che agiscono come agonisti per i recettori dei cannabinoidi e si trovano naturalmente nel corpo. I processi correlati ai recettori dei cannabinoidi sono, ad esempio, coinvolti nella cognizione; memoria; ansia; controllo dell'appetito; emesi ; comportamento motorio; risposte sensoriali , autonome , neuroendocrine e immunitarie; ed effetti infiammatori. Ci sono due endocannabinoidi ben caratterizzati situati nel cervello e nella periferia . Il primo identificato era l' anandamide (arachidonoil etanolamide) e il secondo era 2-AG ( 2-arachidonoil glicerolo ). Endocannabinoidi aggiuntivi includono virodamina (O-arachidonoil etanolamina), noladin etere (2-arachidonoil gliceril etere) e NADA ( N-arachidonoil dopamina ).
Meccanismo di azione
I recettori CB 1 sono accoppiati tramite proteine G i / o e inibiscono l' adenil ciclasi e attivano la chinasi della proteina attivata dal mitogeno (MAP). Inoltre, i recettori CB 1 inibiscono i canali del calcio presinaptici di tipo N e P / Q e attivano i canali del potassio che raddrizzano internamente . Gli antagonisti CB 1 producono effetti cannabimimetici inversi in direzione opposta a quelli prodotti dagli agonisti per questi recettori.
I recettori CB 1 sono altamente espressi nelle aree ipotalamiche che sono coinvolte nel controllo centrale dell'assunzione di cibo e nel comportamento alimentare. Ciò indica fortemente che il sistema cannabinoide è direttamente coinvolto nella regolazione dell'alimentazione. Queste regioni sono anche interconnesse con la via mesolimbica della dopamina , il cosiddetto sistema di "ricompensa". Pertanto, gli antagonisti del CB 1 potrebbero inibire indirettamente le proprietà gratificanti del cibo mediate dalla dopamina. I recettori CB 1 periferici si trovano nel tratto gastrointestinale (GI), nel fegato e nel tessuto adiposo. Nell'IG, i recettori CB 1 si trovano sui terminali nervosi dell'intestino. Gli endocannabinoidi agiscono sui recettori CB 1 per aumentare la fame e favorire l'alimentazione e si ipotizza che riducano la peristalsi intestinale e lo svuotamento gastrico. Pertanto, l'antagonismo a questi recettori può invertire questi effetti. Inoltre, nei tessuti periferici, l'antagonismo dei recettori CB 1 aumenta la sensibilità all'insulina e l'ossidazione degli acidi grassi nei muscoli e nel fegato. Uno schema ipotetico per gli effetti metabolici di CB 1 antagonisti del recettore è mostrato in Figura 1.
Progettazione di farmaci
Il primo approccio per sviluppare antagonisti dei cannabinoidi alla fine degli anni '80 consisteva nel modificare la struttura del THC, ma i risultati furono deludenti. All'inizio degli anni '90 è stata scoperta una nuova famiglia di agonisti dei cannabinoidi dal farmaco FANS (antinfiammatorio non steroideo) pravadolina che ha portato alla scoperta di antagonisti degli aminoalchil indolo con un successo limitato. Poiché la ricerca basata sulla struttura degli agonisti è stata deludente, non è stata una sorpresa che il primo potente e selettivo antagonista dei cannabinoidi appartenesse a una famiglia chimica completamente nuova. Nel 1994 Sanofi ha introdotto il primo antagonista selettivo dei cannabinoidi, SR141716 (rimonabant), appartenente a una famiglia di 1,5-diarilpirazoli.
Rimonabant
Rimonabant, noto anche con il nome sistematico [ N - (piperidin-1-il) -5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -4-metil-1 H -pirazolo-3-carbossammide cloridrato) ], è un antagonista del recettore CB 1 dell'1,5-diarilpirazolo (Figura 2). Rimonabant non è solo un ligando potente e altamente selettivo del recettore CB 1 , ma è anche attivo per via orale e antagonizza la maggior parte degli effetti degli agonisti dei cannabinoidi, come il THC, sia in vitro che in vivo . Rimonabant ha mostrato una chiara efficacia clinica per il trattamento dell'obesità.
Rilegatura
Il legame di un ligando agonista al recettore CB 1 provoca un cambiamento conformazionale e porta allo stato attivo del recettore responsabile della trasduzione del segnale. Tuttavia, esiste un meccanismo aggiuntivo che può portare allo stato attivo in assenza di ligando. Come numerosi altri GPCR, il recettore CB 1 mostra un alto livello di attività costitutiva e quindi può adottare spontaneamente uno stato conformazionale attivo in assenza di legame agonista, mantenendo elevati livelli basali di segnalazione intracellulare. Ciò può essere spiegato dal modello a due stati dell'attivazione del recettore in cui i recettori sono in equilibrio tra due stati, attivo e inattivo (R * e R). Un agonista stabilizzerà lo stato attivo che porta all'attivazione, un antagonista neutro si lega allo stesso modo agli stati attivi e inattivi, mentre un agonista inverso stabilizzerà preferenzialmente lo stato inattivo (Figura 3).
In molti casi è stato riportato che Rimonabant si comporta come un agonista inverso piuttosto che come un antagonista neutro ed è probabile che si leghi preferenzialmente allo stato inattivo del CB 1 , diminuendo così l'attivazione della via di segnalazione. L'interazione di legame chiave è un legame idrogeno formato tra il gruppo carbonile di rimonabant e il residuo Lys192 del recettore CB 1 . Questo legame stabilizza il ponte salino Lys192-Asp366 dell'estremità intracellulare delle eliche transmembrana 3 e 6 (Figura 4). Questo specifico ponte salino è presente nello stato inattivo del recettore ma assente nello stato attivo.
Nello stato inattivo di CB 1, rimonabant si lega all'interno del microdominio aromatico transmembrana-3-4-5-6. Il legame di rimonabant comporta interazioni di impilamento aromatico diretto tra il suo anello 2,4-diclorofenile e i residui Trp279 / Phe200 / Trp356 da un lato e l' anello para- clorofenilico e i residui Tyr275 / Trp255 / Phe278 dall'altro lato. La frazione piperidinilica lipofila si adatta bene in una cavità formata dai residui amminoacidici Val196 / Phe170 / Leu387 e Met384 (Figura 4).
Farmacoforo
La maggior parte degli antagonisti CB 1 riportati finora sono analoghi stretti o isosteri di rimonabant. Un modello farmacoforo agonista inverso CB 1 generale può essere estratto dalle caratteristiche comuni di questi analoghi, i diarilpirazoli (Figura 4). Questo farmacoforo contiene un nucleo ciclico, C, (ad esempio pirazolo in rimonabant) sostituito da due frazioni aromatiche, A e B. Un'unità accettore di legame idrogeno , D, collega C con una parte lipofila ciclica, E. In alcuni casi l'unità E collega direttamente a C. Nella Figura 4 si usa rimonabant come esempio. L'unità A rappresenta un gruppo 4-clorofenile e l'unità B un anello 2,4-diclorofenile. L'unità C è l' anello pirazolico centrale e l'unità D rappresenta il gruppo carbonile che funge da accettore del legame idrogeno. L'unità E rappresenta una frazione aminopiperidinilica lipofila.
Relazioni struttura-attività
Un legame ottimale al recettore CB 1 richiede un anello fenilico para- sostituito nella posizione 5 del pirazolo. Il 5-sostituente del pirazolo è coinvolto nel riconoscimento e nell'antagonismo dei recettori. Il para- sostituente dell'anello fenilico potrebbe essere cloro, bromo o iodio, ma è stato dimostrato che anche una catena alchilica potrebbe essere tollerata. La numerazione dell'anello pirazolico centrale è mostrata nella Figura 2.
Un anello fenilico 2,4-dicloro-sostituito nella posizione 1 del pirazolo è preferito sia per affinità che per l'attività. È stato dimostrato che ulteriori alogeni su questo anello fenilico diminuiscono l'affinità.
È anche favorevole avere una sostituzione dell'anello nel gruppo 3-carbossammide, come il gruppo 1-piperidinile in rimonabant. Sostituzione del sostituente amminico piperidinile da alchil ammidi , eteri , chetoni , alcoli o alcani determinato principalmente in diminuita affinità. La sostituzione del piperidinile con una catena pentile o eptile ha dato ai composti proprietà agonistiche. Sulla base di questi risultati si è concluso che la posizione 3 del pirazolo sembra essere coinvolta nell'agonismo, mentre le posizioni 1, 4, 5 sembrano essere coinvolte nell'antagonismo.
La ricerca ha dimostrato che l'assenza dell'ossigeno carbossammide si traduce in una diminuzione dell'affinità. Inoltre, la presenza di ossigeno carbossammide contribuisce a conferire le proprietà agoniste inverse, mentre gli analoghi privi di questo ossigeno si trovano ad essere antagonisti neutri. Questi risultati supportano l'ipotesi che l'ossigeno carbossammide formi un legame idrogeno con il residuo Lys192 in corrispondenza del recettore CB 1 .
Derivati del diarilpirazolo
Gli analoghi di SR141716 (rimonabant) sono stati recentemente descritti da diversi gruppi, portando a una buona comprensione della relazione struttura-attività (SAR) all'interno di questo gruppo chimico. Sebbene la maggior parte dei composti descritti siano meno potenti di SR141716, due di essi meritano di essere menzionati, SR147778 e AM251 , sebbene entrambi possano avere azione anche sui recettori mu per gli oppioidi.
SR147778 ( surinabant ), un antagonista di seconda generazione, ha una durata d'azione più lunga rispetto a rimonabant e una maggiore attività orale. Questa maggiore durata d'azione è probabilmente dovuta alla presenza del gruppo etilico più metabolicamente stabile nella posizione 4 del suo anello pirazolico. Un altro cambiamento è la sostituzione del sostituente 5-fenilcloro con il bromo.
Il derivato del diarilpirazolo, AM251, è stato descritto dove il sostituente del cloro è stato sostituito dallo iodio nella posizione para dell'anello 5-fenile. Questo derivato sembrava essere più potente e selettivo del rimonabant.
Sono stati sintetizzati 21 analoghi che possiedono una alchilammide o una alchil idrazide di lunghezze varianti in posizione 3. È stato osservato che l'affinità aumenta con l'aumento della lunghezza della catena di carbonio fino a cinque atomi di carbonio. Anche gli analoghi dell'ammide hanno mostrato una maggiore affinità rispetto agli analoghi dell'idrazide. Tuttavia, nessuno di questi analoghi possedeva un'affinità significativamente maggiore di rimonabant, ma tuttavia erano leggermente più selettivi di rimonabant per il recettore CB 1 rispetto al recettore CB 2 .
Sono stati fatti diversi tentativi per aumentare l'affinità dei derivati del diarilpirazolo irrigidendo la struttura del rimonabant. In termini del modello farmacoforo generale, le unità A, B e / o C sono collegate da legami aggiuntivi che portano a molecole rigide. Ad esempio, il pirazolo policiclico condensato NESS-0327 ha mostrato un'affinità 5000 volte maggiore per il recettore CB 1 rispetto a rimonabant. Tuttavia, questo composto possiede una scarsa biodisponibilità centrale .
Un altro composto, il derivato dell'indazolo O-1248 , può essere considerato come un analogo di rimonabant in cui il suo gruppo 5-arile è fuso alla porzione pirazolica. Tuttavia, questa modifica strutturale ha determinato una diminuzione di 67 volte dell'affinità del recettore CB 1 .
Questi derivati del diarilpirazolo di rimonabant sono riassunti nella Tabella 1.
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| SR147778 | AM251 |
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| NESS-0327 | O-1248 |
Altri derivati
Strutturalmente differenti dagli 1,5-diarilpirazoli sono le serie chimiche delle 3,4-diarilpirazoline. All'interno di questa serie si trova SLV-319 ( ibipinabant ), un potente antagonista CB 1 che è circa 1000 volte più selettivo per CB 1 rispetto a CB 2 e mostra un'attività in vivo simile a rimonabant.
Un altro approccio utilizzato per sviluppare analoghi di rimonabant è stato quello di sostituire l'anello centrale pirazolico con un altro eterociclo . Un esempio di questo approccio sono 4,5-diarilimidazoli e 1,5-diarilpirrolo-3-carbossammidi.
È stato segnalato un gran numero di derivati biciclici fusi di diaril-pirazolo e imidazoli. Un esempio di questi è un derivato purinico in cui un anello pirimidinico è fuso con un anello imidazolico . Otenabant (CP-945,598) è un esempio di un derivato biciclico fuso sviluppato da Pfizer .
Diversi gruppi di ricerca hanno studiato bioisosteri pirazolici ad anello a sei membri . Ad esempio, è stato dimostrato che un derivato della 2,3-diarilpiridina è un agonista inverso CB 1 potente e selettivo . La struttura di questo composto dimostra la possibilità che la frazione ammidica di rimonabant possa essere suddivisa in una funzionalità lipofila (benzilossi) e polare (nitrile). Altri analoghi dell'anello a sei membri sono ad esempio pirimidine e pirazine .
Oltre agli analoghi dell'anello a cinque e sei membri ci sono altri derivati ciclici come le azetidine. Un esempio è il derivato della metilsulfonamide azetidina che ha un gruppo 1,1-diarile che imita la parte 1,5-diarilica dei diarilpirazoli. Il gruppo solfonile funge da accettore di legami idrogeno. Il gruppo 1,1-diarile è presente anche in derivati come i benzodiossoli e le idantoine .
Sono stati segnalati anche analoghi aciclici. Questi analoghi contengono un motivo 1,2-diarile che corrisponde ai sostituenti 1,5-diarilici di rimonabant. Un esempio di analogo aciclico è taranabant (MK-0364) sviluppato da Merck .
I rappresentanti di questi analoghi sono riassunti nella Tabella 2.
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| Tipo di derivato |
3,4-diarilpirazolina ( ibipinabant ) | 4,5-diarilimidazolo | 1,5-diarilpirrolo-3-carbossammidi |
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| Tipo di derivato |
Purina ( anello pirimidinico fuso con un anello imidazolico ) |
Derivato delle purine ( Otenabant ) | 2,3-diarilpiridina |
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| Tipo di derivato |
Pirimidina | Pirazina | Metilsulfonamide azetidina |
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| Tipo di derivato |
Benzodiossolo | Idantoina | Derivato aciclico ( Taranabant ) |
Anticorpi del recettore CB 1
Gli anticorpi contro il recettore CB 1 sono stati sviluppati e introdotti nell'uso clinico in Russia . Includono brizantin (russo: Бризантин ®) e dietressa (russo: Диетресса ®). Brizantin è indicato per il trattamento dell'astinenza da nicotina e per smettere di fumare e dietressa è indicata per la perdita di peso . Dietressa è disponibile da banco in Russia. [2]
Stato attuale
Rimonabant (Acomplia) è stato approvato nell'Unione Europea (UE) dal giugno 2006 per il trattamento dell'obesità. Il 23 ottobre 2008 l' Agenzia europea per i medicinali (EMEA) ha raccomandato la sospensione dell'autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE per Acomplia da Sanofi-Aventis sulla base del rischio di gravi disturbi psichiatrici. Il 5 novembre 2008 Sanofi-Aventis ha annunciato l'interruzione del programma di sviluppo clinico di rimonabant.
Sanofi-Aventis ha inoltre interrotto lo sviluppo del surinabant (SR147778), un antagonista del recettore CB 1 per smettere di fumare (31 ottobre 2008).
Merck ha dichiarato nel suo comunicato stampa del 2 ottobre 2008 che non chiederà l'approvazione normativa per taranabant (MK-0364) per il trattamento dell'obesità e interromperà il suo programma di sviluppo clinico di fase III. I dati dello studio clinico di fase III hanno mostrato che una maggiore efficacia e più effetti avversi erano associati alle dosi più elevate di taranabant ed è stato determinato che il profilo complessivo di taranabant non supporta l'ulteriore sviluppo per l'obesità.
Un'altra azienda farmaceutica, Pfizer, ha terminato il programma di sviluppo di Fase III per il suo composto per l'obesità otenabant (CP-945,598), un antagonista selettivo del recettore CB 1 . Secondo Pfizer la loro decisione si è basata sul cambiamento delle prospettive normative sul profilo rischio / beneficio della classe CB 1 e sui nuovi requisiti normativi per l'approvazione.
Sono state pubblicate numerose iniziative per sviluppare antagonisti CB1 che prendono di mira solo i recettori CB1 periferici limitando la loro capacità di attraversare la barriera ematoencefalica . Tra queste iniziative 7TM Pharma ha segnalato lo sviluppo di TM38837 . È stata ora pubblicata una revisione sugli approcci e sui composti perseguiti come bloccanti del recettore CB 1 limitati in modo periferico .