Captopril - Captopril

captopril
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Dati clinici
Pronuncia / K æ p t ə p r ɪ l /
Nomi commerciali Capoten, altri
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682823

Categoria di gravidanza
Vie di
somministrazione
Per via orale
Codice ATC
Stato legale
Stato legale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 70-75%
Metabolismo Fegato
Eliminazione emivita 1,9 ore
Escrezione Rene
Identificatori
  • Acido (2 S )-1-[(2 S )-2-metil-3-sulfanilpropanoil]pirrolidin-2-carbossilico
Numero CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CheBI
ChEMBL
ligando PDB
Cruscotto CompTox ( EPA )
Scheda informativa dell'ECHA 100.057.806 Modificalo su Wikidata
Dati chimici e fisici
Formula C 9 H 15 N O 3 S
Massa molare 217,28  g·mol -1
Modello 3D ( JSmol )
  • O=C(O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](C)CS)CCC1
  • InChI=1S/C9H15NO3S/c1-6(5-14)8(11)10-4-2-3-7(10)9(12)13/h6-7,14H,2-5H2,1H3,(H ,12,13)/t6-,7+/m1/s1 dai un'occhiata
  • Legenda:FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N dai un'occhiata
  (verificare)

Captopril , venduto tra gli altri con il marchio Capoten , è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) utilizzato per il trattamento dell'ipertensione e di alcuni tipi di insufficienza cardiaca congestizia . A differenza dei beta-bloccanti, un'altra classe di farmaci usati per trattare l'angina e l'ipertensione, Captopril generalmente non altera le funzioni intellettuali o sessuali. Inoltre, non provoca affaticamento in quanto associato ai beta-bloccanti.

È stato brevettato nel 1976 e approvato per uso medico nel 1980.

Relazione struttura-attività

Captopril ha un gruppo L-prolina che gli consente di essere più biodisponibile nelle formulazioni orali. La frazione tiolica all'interno della molecola è stata associata a due effetti avversi significativi: l'aptene o risposta immunitaria comunemente osservata come un'eruzione cutanea, nonché disgeusia o bocca metallica.

Usi medici

Drosophila ACE in complesso con captopril (viola), file PDB 2x8z

Gli usi principali di Captopril si basano sulla sua vasodilatazione e inibizione di alcune attività della funzione renale. Questi benefici si vedono più chiaramente in: 1) Ipertensione 2) Condizioni cardiache come insufficienza cardiaca congestizia e dopo infarto miocardico 3) Conservazione della funzione renale nella nefropatia diabetica .

Inoltre, ha mostrato proprietà che migliorano l'umore in alcuni pazienti. Ciò è coerente con l'osservazione che i modelli di screening sugli animali indicano una presunta attività antidepressiva per questo composto, sebbene uno studio sia stato negativo. Non sono stati riportati studi clinici formali in pazienti depressi.

È stato anche studiato per l'uso nel trattamento del cancro. È stato anche riportato che gli stereoisomeri del captopril inibiscono alcune metallo -β-lattamasi .

Effetti collaterali

Gli effetti avversi del captopril comprendono tosse dovuta all'aumento dei livelli plasmatici di bradichinina, angioedema , agranulocitosi , proteinuria , iperkaliemia , alterazione del gusto , teratogenicità , ipotensione posturale , insufficienza renale acuta e leucopenia . Fatta eccezione per l'ipotensione posturale, che si verifica a causa della modalità d'azione breve e rapida del captopril, la maggior parte degli effetti collaterali menzionati sono comuni a tutti gli ACE-inibitori. Tra questi, la tosse è l'effetto avverso più comune. Può verificarsi iperkaliemia , specialmente se usato con altri farmaci che elevano il livello di potassio nel sangue, come i diuretici risparmiatori di potassio . Altri effetti collaterali sono:

Il profilo delle reazioni avverse al farmaco (ADR) di captopril è simile a quello di altri ACE-inibitori , con la tosse come ADR più comune. Tuttavia, il captopril è anche comunemente associato a eruzioni cutanee e disturbi del gusto (metallici o perdita del gusto), che sono attribuiti alla frazione tiolica unica .

Captopril ha anche un profilo farmacocinetico relativamente scarso. La breve emivita richiede due o tre somministrazioni al giorno, il che può ridurre la compliance del paziente . Captopril ha una breve emivita, di 2-3 ore e una durata d'azione di 12-24 ore.

Overdose

Il sovradosaggio di ACE-inibitori può essere trattato con naloxone .

Storia

Alla fine degli anni '60, John Vane del Royal College of Surgeons of England stava lavorando sui meccanismi attraverso i quali il corpo regola la pressione sanguigna. È stato raggiunto da Sérgio Henrique Ferreira del Brasile, che aveva studiato il veleno di una vipera brasiliana, la jararaca ( Bothrops jararaca ) , e ha portato un campione del veleno di vipera. Il team di Vane ha scoperto che uno dei peptidi del veleno inibiva selettivamente l'azione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che si pensava funzionasse nella regolazione della pressione sanguigna; il veleno di serpente agisce abbassando gravemente la pressione sanguigna. Durante gli anni '70, è stato scoperto che l'ACE eleva la pressione sanguigna controllando il rilascio di acqua e sali dai reni.

Captopril, un analogo del peptide ACE-inibitore del veleno di serpente, è stato sintetizzato per la prima volta nel 1975 da tre ricercatori della società farmaceutica statunitense ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (ora Bristol-Myers Squibb ): Miguel Ondetti, Bernard Rubin e David Cushman. Squibb ha richiesto la protezione del brevetto statunitense sul farmaco nel febbraio 1976, il brevetto statunitense 4.046.889 è stato concesso nel settembre 1977 e il captopril è stato approvato per uso medico nel 1980. È stato il primo ACE inibitore sviluppato ed è stato considerato una svolta sia per il suo meccanismo di azione e anche a causa del processo di sviluppo. Negli anni '80, Vane ha ricevuto il premio Nobel ed è stato nominato cavaliere per il suo lavoro e Ferreira ha ricevuto l' Ordine Nazionale al Merito Scientifico dal Brasile.

Lo sviluppo del captopril è stato tra i primi successi del rivoluzionario concetto di progettazione di farmaci basati su ligandi . Il sistema renina-angiotensina-aldosterone era stato ampiamente studiato a metà del XX secolo e questo sistema presentava diversi bersagli opportuni nello sviluppo di nuovi trattamenti per l'ipertensione. I primi due obiettivi che sono stati tentati sono stati renina e ACE . Captopril è stato il culmine degli sforzi dei laboratori di Squibb per sviluppare un ACE inibitore.

Ondetti, Cushman e colleghi si sono basati sul lavoro svolto negli anni '60 da un team di ricercatori guidati da John Vane presso il Royal College of Surgeons of England . La prima svolta fu fatta da Kevin KF Ng nel 1967, quando scoprì che la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II avveniva nella circolazione polmonare anziché nel plasma . Al contrario, Sergio Ferreira ha scoperto che la bradichinina è scomparsa nel suo passaggio attraverso la circolazione polmonare. Si pensava che la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II e l'inattivazione della bradichinina fossero mediate dallo stesso enzima.

Nel 1970, utilizzando il fattore di potenziamento della bradichinina (BPF) fornito da Sergio Ferreira, Ng e Vane scoprirono che la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II era inibita durante il suo passaggio attraverso la circolazione polmonare. Successivamente è stato scoperto che il BPF era un peptide nel veleno di una vipera lanceolata ( Bothrops jararaca ) , che era un "inibitore del prodotto raccolto" dell'enzima di conversione. Captopril è stato sviluppato da questo peptide dopo che è stato scoperto tramite una modifica basata su QSAR che la parte terminale sulfidrilica del peptide forniva un'elevata potenza di inibizione dell'ACE .

Captopril ha ottenuto l'approvazione della FDA il 6 aprile 1981. Il farmaco è diventato un medicinale generico negli Stati Uniti nel febbraio 1996, quando è scaduta l'esclusiva di mercato detenuta da Bristol-Myers Squibb per il captopril.

Sintesi chimica

Una sintesi chimica di captopril mediante trattamento di L -prolina con (2S)-3-acetiltio-2-metilpropanoil cloruro in condizioni basiche (NaOH), seguita da amminolisi del gruppo acetile protettivo per smascherare il tiolo libero del farmaco, è illustrata nel figura a destra.

Captopril sintesi 1 Captopril sintesi 2
Sintesi del captopril di Shimazaki, Watanabe, et al.
Brevetti: Design e sintesi: Sintesi migliorata:

Procedura 2 tratta dal brevetto US4105776. Vedere gli esempi 28, 29a e 36.

Meccanismo di azione

Il captopril blocca la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II e previene la degradazione delle prostaglandine vasodilatatrici , inibendo così la vasocostrizione e favorendo la vasodilatazione sistemica .

farmacocinetica

A differenza della maggior parte degli ACE-inibitori, il captopril non viene somministrato come profarmaco (l'unico altro è il lisinopril ). Viene assorbito circa il 70% del captopril somministrato per via orale. La biodisponibilità è ridotta dalla presenza di cibo nello stomaco. Viene in parte metabolizzato e in parte escreto immodificato nelle urine .

Guarda anche

Riferimenti

link esterno