Clomifene - Clomifene
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| Dati clinici | |
|---|---|
| Nomi commerciali | Clomid, Serophene, altri |
| Altri nomi | clomifene; cloramfene; cloramifene; MRL-41; LMR/41; NSC-35770 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
Categoria di gravidanza |
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| Vie di somministrazione |
Per via orale |
| Classe di farmaci | Modulatore selettivo del recettore degli estrogeni ; Progonadotropina |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | Alto (>90%) |
| Metabolismo | Fegato (con circolazione enteroepatica ) |
| Eliminazione emivita | 5–6 giorni |
| Escrezione | Principalmente feci , alcune nelle urine |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CheBI | |
| ChEMBL | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.011.826 
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| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 26 H 28 Cl N O |
| Massa molare | 405.966 g·mol −1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
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  (che cos'è questo?) (verifica)
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Clomifene , noto anche come clomifene , è un farmaco usato per trattare l' infertilità nelle donne che non ovulano , comprese quelle con sindrome dell'ovaio policistico . Utilizzare i risultati in una maggiore possibilità di gemelli . Si assume per bocca una volta al giorno, con un ciclo di trattamento che di solito dura 5 giorni.
Gli effetti collaterali comuni includono dolore pelvico e vampate di calore . Altri effetti collaterali possono includere alterazioni della vista, vomito, disturbi del sonno, cancro ovarico e convulsioni . Non è raccomandato nelle persone con malattie del fegato , sanguinamento vaginale anomalo di causa sconosciuta o in gravidanza . Il clomifene appartiene alla famiglia di farmaci del modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) ed è un farmaco non steroideo. Essa agisce stimolando il rilascio di GnRH dal ipotalamo , e successivamente gonadotropine dalla pituitaria anteriore .
Clomifene è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel 1967. È nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità , nella categoria "Induttori dell'ovulazione" (elenco complementare). La sua introduzione ha dato il via all'era della tecnologia di riproduzione assistita .
È stato anche scoperto che il clomifene (in particolare l'isomero dell'enclomifene purificato) ha una potente capacità di aumentare o ripristinare i livelli di testosterone negli uomini ipogonadici.
Usi medici
Induzione dell'ovulazione
Il clomifene è una delle numerose alternative per l'induzione dell'ovulazione in coloro che sono sterili a causa di anovulazione o oligoovulazione . Mancano prove dell'uso del clomifene in coloro che sono sterili senza una ragione nota. In tali casi, gli studi hanno osservato un tasso di gravidanza clinica del 5,6% per ciclo con il trattamento con clomifene rispetto all'1,3%-4,2% per ciclo senza trattamento.
La tempistica corretta del farmaco è importante; va assunto a partire dal quinto giorno circa del ciclo e devono esserci rapporti frequenti .
Le seguenti procedure possono essere utilizzate per monitorare i cicli indotti:
- Monitoraggio follicolare con ecografia vaginale , a partire da 4-6 giorni dopo l'ultima pillola. L'ecografia transvaginale seriale può rivelare la dimensione e il numero dei follicoli in via di sviluppo. Può anche fornire prove presunte di ovulazione come l'improvviso collasso del follicolo preovulatorio e un aumento del volume del liquido nella tasca rettouterina . Dopo l'ovulazione, può rivelare segni di luteinizzazione come la perdita di margini follicolari chiaramente definiti e la comparsa di echi interni.
- Livelli sierici di estradiolo , a partire da 4-6 giorni dopo l'ultima pillola
- Test post-coitale 1-3 giorni prima dell'ovulazione per verificare se ci sono almeno 5 spermatozoi progressivi per HPF
- Adeguatezza del picco di LH mediante test del picco di LH urinario da 3 a 4 giorni dopo l'ultima pillola di clomifene
- Progesterone luteale medio, con almeno 10 ng/ml 7-9 giorni dopo l'ovulazione considerato adeguato.
Ripetere il dosaggio: questo ciclo di trattamento di 5 giorni può essere ripetuto ogni 30 giorni. Il dosaggio può essere aumentato con incrementi di 50 mg nei cicli successivi fino al raggiungimento dell'ovulazione. Non è raccomandato dal produttore di utilizzare clomifene per più di 6 cicli.
Non è più consigliabile eseguire un esame ecografico per escludere un significativo ingrossamento ovarico residuo prima di ogni nuovo ciclo di trattamento.
Altri usi
Clomifene è stato utilizzato anche con altre tecnologie di riproduzione assistita per aumentare i tassi di successo di queste altre modalità.
Il clomifene è talvolta usato nel trattamento dell'ipogonadismo maschile come alternativa alla terapia sostitutiva con testosterone . Il farmaco è stato utilizzato alla dose da 20 a 50 mg da tre volte a settimana a una volta al giorno per questa indicazione. È stato scoperto che aumenta i livelli di testosterone da 2 a 2,5 volte negli uomini ipogonadici a tali dosaggi. Nonostante l'uso di questionari negli studi comparativi sulla sostituzione del testosterone sia stato messo in discussione, sono stati notati il minor costo del clomifene, i benefici terapeutici e il maggiore valore verso il miglioramento dell'ipogonadismo.
Il clomifene è costituito da due stereoisomeri in egual proporzione: enclomifene e zuclomifene . Lo zuclomifene ha proprietà pro-estrogeniche, mentre l'enclomifene è pro-androgeno, cioè promuove la produzione di testosterone attraverso la stimolazione dell'asse HPG . Per questo motivo, è stato scoperto che l'isomero dell'enclomifene purificato è due volte più efficace nell'aumentare il testosterone rispetto al mix standard di entrambi gli isomeri. Inoltre, l'enclomifene ha un'emivita di appena 10 ore, ma lo zuclomifene ha un'emivita di 30 giorni, quindi se l'obiettivo è aumentare il testosterone, l'assunzione regolare di clomifene può produrre effetti pro-estrogenici molto più duraturi rispetto agli effetti pro-androgeni.
Clomifene è stato utilizzato nel trattamento della ginecomastia . È stato trovato utile nel trattamento di alcuni casi di ginecomastia ma non è efficace quanto il tamoxifene o il raloxifene per questa indicazione. Ha mostrato risultati variabili per la ginecomastia (probabilmente perché l'isomero zuclomifene è estrogenico) e quindi non è raccomandato per il trattamento della condizione. È probabile che l'isomero di enclomifene puro sia più efficace del clomifene nel trattamento della ginecomastia, a causa della mancanza dell'isomero di zuclomifene (come notato sopra).
A causa della sua lunga emivita, lo zuclomifene può essere rilevato nelle urine per almeno 261 giorni dopo l'interruzione (261 giorni dopo l'interruzione con un'emivita di 30 giorni, c'è ancora lo 0,24% del livello di picco di zuclomifene che viene escreto, mentre con un'emivita di 10 ore, l'enclomifene raggiunge lo stesso livello dello 0,24% in meno di 4 giorni).
A causa del suo potenziale per aumentare il testosterone, il clomifene è elencato come vietato per l'uso da parte di sportivi competitivi, sia dentro che fuori dalla competizione, dall'Agenzia mondiale antidoping , in assenza di un'eziologia organica di ipogonadismo primario .
Controindicazioni
Le controindicazioni includono un'allergia al farmaco, gravidanza, precedenti problemi al fegato, sanguinamento vaginale anomalo di causa non chiara, cisti ovariche diverse da quelle dovute alla sindrome dell'ovaio policistico, problemi surrenalici o tiroidei non gestiti e tumori ipofisari .
Effetti collaterali
La reazione avversa al farmaco più comune associata all'uso di clomifene (>10% delle persone) è l'ingrossamento ovarico reversibile.
Effetti meno comuni (1-10% delle persone) includono sintomi visivi (visione offuscata, visione doppia , floater, la sensibilità degli occhi alla luce , scotomi ), mal di testa, vampate vasomotorie (o vampate di calore ), sensibilità alla luce e la pupilla costrizione, sanguinamento uterino anomalo e/o disturbi addominali.
Gli eventi avversi rari (<1% delle persone) includono: livelli ematici elevati di trigliceridi , infiammazione del fegato , calvizie reversibile e/o sindrome da iperstimolazione ovarica .
Il clomifene può portare all'ovulazione multipla, aumentando quindi la possibilità di gemelli (10% delle nascite invece di ~ 1% nella popolazione generale) e triplette .
I tassi di difetti alla nascita e aborti spontanei non sembrano cambiare con l'uso di clomifene per la fertilità. Il clomifene è stato associato ad anomalie epatiche e ad un paio di casi di epatotossicità .
Rischio di cancro
Alcuni studi hanno suggerito che il clomifene se usato per più di un anno può aumentare il rischio di cancro ovarico . Questo può essere il caso solo in coloro che non sono mai stati e non rimangono incinte. Studi successivi non sono riusciti a supportare tali risultati.
È stato dimostrato che il clomifene è associato ad un aumentato rischio di melanomi maligni e cancro alla tiroide . Il rischio di cancro alla tiroide non era associato al numero di gravidanze portate alla vitalità.
Farmacologia
Farmacodinamica
Attività selettiva del modulatore del recettore degli estrogeni
Il clomifene è un derivato non steroideo del trifeniletilene che agisce come modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM). Consiste in una miscela racemica di zuclomifene (~38%) ed enclomifene (~62%), ognuno dei quali ha proprietà farmacologiche uniche . È un agonista misto e un antagonista del recettore degli estrogeni (ER). Clomifene attiva l' ERα nel contesto di bassi livelli di estrogeni basali e blocca parzialmente il recettore nel contesto di alti livelli di estrogeni basali. Al contrario, è un antagonista del ERβ . Clomifene ha effetti antiestrogenici nell'utero . C'è poca ricerca clinica sull'influenza del clomifene in molti tessuti bersaglio, come i lipidi , il sistema cardiovascolare e il seno . Sono stati osservati effetti positivi del clomifene sulle ossa . È stato scoperto che il clomifene riduce i livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) nelle donne.
Clomifene è un legante ER a lunga durata d'azione , con una ritenzione nucleare superiore a 48 ore. Il clomifene è un profarmaco attivato tramite vie metaboliche simili a quelle dei relativi SERM del trifeniletilene tamoxifene e toremifene . L' affinità del clomifene per l'ER rispetto all'estradiolo varia dallo 0,1 al 12% in diversi studi, che è simile all'intervallo per il tamoxifene (0,06-16%). Il 4-idrossiclomifene, un importante metabolita attivo del clomifene, e l' afimoxifene (4-idrossitamoxifene), un importante metabolita attivo del tamoxifene, mostrano l'89-251% e il 41-246% dell'affinità dell'estradiolo per l'ER nel seno umano MCF-7 cellule cancerose , rispettivamente. Le affinità ER degli isomeri del 4-idrossiclomifene erano del 285% per ( E )-4-idrossiclomifene e del 16% per ( Z )-4-idrossiclomifene rispetto all'estradiolo. Il 4-idrossi- N- desmetilclomifene ha un'affinità simile al 4-idrossiclomifene per l'ER. In uno studio, le affinità del clomifene e dei suoi metaboliti per ERα erano ~ 100 nM per clomifene, ~ 2,4 nM per 4-idrossiclomifene, ~ 125 nM per N -desmetilclomifene e ~ 1,4 nM per 4-idrossi- N -desmetilclomifene.
Anche se il clomifene ha un certo effetto estrogenico , si ritiene che la proprietà antiestrogenica sia la fonte primaria per stimolare l'ovulazione . Il clomifene sembra agire principalmente nell'ipotalamo dove esaurisce gli ER ipotalamici e blocca l' effetto di feedback negativo dell'estradiolo endogeno circolante , che a sua volta provoca un aumento della frequenza del polso dell'ormone di rilascio della gonadotropina ipotalamico (GnRH) e delle concentrazioni circolanti di ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH).
Nel normale ciclo ormonale femminile fisiologico, a 7 giorni dopo l' ovulazione , alti livelli di estrogeni e progesterone prodotti dal corpo luteo inibiscono GnRH, FSH e LH a livello dell'ipotalamo e dell'ipofisi anteriore. Se la fecondazione non avviene nel periodo post-ovulatorio, il corpo luteo si disintegra a causa della mancanza di gonadotropina corionica umana (hCG). Questo sarebbe normalmente prodotto dall'embrione nel tentativo di mantenere i livelli di progesterone ed estrogeno durante la gravidanza.
Dal punto di vista terapeutico, il clomifene viene somministrato all'inizio del ciclo mestruale . In genere è prescritto a partire dal giorno 3 e continuando per 5 giorni. A quel punto, i livelli di FSH stanno aumentando costantemente, causando lo sviluppo di alcuni follicoli. I follicoli, a loro volta, producono l'estrogeno, che circola nel siero. In presenza di clomifene, il corpo percepisce un basso livello di estrogeni, simile al giorno 22 del ciclo precedente. Poiché gli estrogeni non possono più esercitare efficacemente un feedback negativo sull'ipotalamo, la secrezione di GnRH diventa pulsatile più rapidamente, il che si traduce in un aumento del rilascio di gonadotropina ipofisaria. (Impulsi di GnRH più rapidi e di ampiezza inferiore portano ad un aumento della secrezione di LH e FSH, mentre impulsi di GnRH più irregolari e di ampiezza maggiore portano a una diminuzione del rapporto tra LH e FSH.) Livelli aumentati di FSH causano la crescita di più follicoli ovarici, e successivamente la rottura dei follicoli con conseguente ovulazione. L'ovulazione si verifica più spesso da 6 a 7 giorni dopo un ciclo di clomifene.
Negli uomini normali, è stato riscontrato che 50 mg/die di clomifene per 8 mesi aumentano i livelli di testosterone di circa 870 ng/dL negli uomini più giovani e di circa 490 ng/dL negli uomini anziani. I livelli di estradiolo sono aumentati di 62 pg/mL negli uomini più giovani e di 40 pg/mL negli uomini anziani. Questi risultati suggeriscono che gli effetti progonadotropi del clomifene sono più forti negli uomini più giovani che negli uomini più anziani. Negli uomini con ipogonadismo , è stato riscontrato che il clomifene aumenta i livelli di testosterone da 293 a 362 ng/dL e i livelli di estradiolo da 5,5 a 13 pg/mL. In un ampio studio clinico su uomini con bassi livelli di testosterone (<400 ng/dL), 25 mg/die di clomifene hanno aumentato i livelli di testosterone da 309 ng/dL a 642 ng/dL dopo 3 mesi di terapia. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nei livelli di colesterolo HDL , trigliceridi , glucosio a digiuno o prolattina , sebbene i livelli di colesterolo totale siano diminuiti significativamente.
| Farmaco | Seno | Osso | Fegato | Utero | Vagina | Cervello | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Lipidi | Coagulazione | SHBG | IGF-1 | Vampate di calore | Gonadotropine | |||||||||
| estradiolo | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
| "SERM ideale" | – | + | + | ± | ± | ± | – | + | + | ± | ||||
| bazedoxifene | – | + | + | + | + | ? | – | ± | – | ? | ||||
| clomifene | – | + | + | ? | + | + | – | ? | – | ± | ||||
| Lasofoxifene | – | + | + | + | ? | ? | ± | ± | – | ? | ||||
| ospemifene | – | + | + | + | + | + | ± | ± | – | ± | ||||
| Raloxifene | – | + | + | + | + | + | ± | – | – | ± | ||||
| Tamoxifene | – | + | + | + | + | + | + | – | – | ± | ||||
| Toremifene | – | + | + | + | + | + | + | – | – | ± | ||||
| Effetto: + = Estrogeno / agonista . ± = Misto o neutro. – = Antiestrogenico / antagonista . Nota: i SERM generalmente aumentano i livelli di gonadotropina negli uomini ipogonadici ed eugonadici e nelle donne in premenopausa (antiestrogenici) ma riducono i livelli di gonadotropina nelle donne in postmenopausa (estrogenici). Fonti: vedi modello. | ||||||||||||||
Altre attività
Il clomifene è un inibitore della conversione del desmosterolo in colesterolo da parte dell'enzima 24-deidrocolesterolo reduttasi . Le preoccupazioni circa la possibile induzione di desmosterolosi e sintomi associati come cataratta e ittiosi con un'esposizione prolungata hanno precluso l'uso del clomifene nel trattamento del cancro al seno. È stato riscontrato che l'uso continuo di clomifene aumenta i livelli di desmosterolo del 10% e che dosi elevate continue di clomifene (200 mg/die) producono disturbi visivi .
farmacocinetica
Clomifene produce N- desmetilclomifene, clomifenossido (clomifene N- ossido), 4-idrossiclomifene e 4-idrossi- N- desmetilclomifene come metaboliti . Il clomifene è un profarmaco soprattutto del 4-idrossiclomifene e del 4-idrossi- N- desmetilclomifene, che sono i più attivi dei suoi metaboliti. In uno studio, i livelli di picco dopo una singola dose di 50 mg di clomifene erano 20,37 nmol/L per clomifene, 0,95 nmol/L per 4-idrossiclomifene e 1,15 nmol/L per 4-idrossi- N- desmetilclomifene.
Clomifene ha un inizio d'azione da 5 a 10 giorni dopo il corso del trattamento e un'emivita di eliminazione di circa 5 giorni. In uno studio, dopo una singola dose di 50 mg di clomifene, l'emivita del clomifene era di 128 ore (5,3 giorni), del 4-idrossiclomifene era di 13 ore e del 4-idrossi- N- desmetilclomifene era di 15 ore. Gli individui con l' allele CYP2D6*10 hanno mostrato emivite più lunghe per il 4-idrossiclomifene e il 4-idrossi- N- desmetilclomifene.
La maggior parte del metabolismo del clomifene avviene nel fegato , dove subisce il ricircolo enteroepatico . Clomifene e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le feci (42%) e l'escrezione può avvenire fino a 6 settimane dopo l'interruzione.
Chimica
Il clomifene è un derivato del trifeniletilene . È una miscela di due isomeri geometrici , l' enclomifene ( (E) -clomifene) e lo zuclomifene ( (Z) -clomifene). È stato scoperto che questi due isomeri contribuiscono alle proprietà miste estrogeniche e antiestrogeniche del clomifene.
Storia
Un team della William S. Merrell Chemical Company guidato da Frank Palopoli ha sintetizzato il clomifene nel 1956; dopo che la sua attività biologica è stata confermata un brevetto è stato depositato e rilasciato nel novembre 1959. Gli scienziati di Merrell avevano precedentemente sintetizzato il clorotrianisene e l' etamossitrifetolo . Clomifene è stato studiato nel trattamento del carcinoma mammario avanzato durante il periodo dal 1964 al 1974 ed è risultato efficace, ma è stato abbandonato a causa delle preoccupazioni sulla desmosterolosi con un uso prolungato. L'uso a breve termine (es. giorni o mesi) non ha tuttavia sollevato le stesse preoccupazioni e il clomifene ha continuato a essere studiato per altre indicazioni.
| Antiestrogeno | Dosaggio | Anni) | Tasso di risposta | Tossicità |
|---|---|---|---|---|
| Etamossitrifetolo | 500-4500 mg/giorno | 1960 | 25% | Episodi psicotici acuti |
| clomifene | 100–300 mg/giorno | 1964-1974 | 34% | Paure della cataratta |
| Nafoxidina | 180–240 mg/giorno | 1976 | 31% | Cataratta , ittiosi , fotofobia |
| Tamoxifene | 20–40 mg/giorno | 1971–1973 | 31% | Trombocitopenia transitoria a |
| Note a piè di pagina: a = "Il vantaggio particolare di questo farmaco è la bassa incidenza di fastidiosi effetti collaterali (25)." "Gli effetti collaterali erano generalmente banali (26)." Fonti: | ||||
Gli studi clinici sono stati condotti nell'ambito di una nuova domanda di droga sperimentale ; il clomifene era il terzo farmaco per il quale era stato presentato un IND ai sensi dell'emendamento Kefauver Harris del 1962 al Federal Food, Drug, and Cosmetic Act che era stato approvato in risposta alla tragedia della talidomide . È stato approvato per la commercializzazione nel 1967 con il marchio Clomid. È stato inizialmente utilizzato per il trattamento di casi di oligomenorrea, ma è stato ampliato per includere il trattamento dell'anovulazione quando le donne in trattamento avevano tassi di gravidanza superiori al previsto.
Il farmaco è ampiamente considerato come una rivoluzione nel trattamento dell'infertilità femminile, l'inizio dell'era moderna della tecnologia di riproduzione assistita e l'inizio di quello che, nelle parole di Eli Y. Adashi , è stato "l'inizio del multiplo statunitense epidemia di nascite”.
La società è stata acquisita da Dow Chemical nel 1980 e nel 1989 Dow Chemical ha acquisito il 67% di Marion Laboratories, che è stata ribattezzata Marion Merrell Dow. Nel 1995 Hoechst AG ha acquisito l'attività farmaceutica di Marion Merrell Dow. Hoechst a sua volta è entrata a far parte di Aventis nel 1999, e successivamente di Sanofi . È diventato il farmaco più ampiamente prescritto per l'induzione dell'ovulazione per invertire l' anovulazione o l' oligoovulazione .
Società e cultura
Marchi
Clomifene è commercializzato con molti marchi in tutto il mondo, tra cui Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Chloramifene, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomifencitrat, Clomifene, Clomifène, Clomifene citrate, Clomifeni citrate, Clomifeni citras Clomihexal, Clomiphen, Clomiphene, Clomiphene Citrate, Cloninn, Clostil, Clostilbegyt, Clovertil, Clovul, Dipthen, Dufine, Duinum, Fensipros, Fertab, Fertec, Fertex, Ferticlo, Fertil, Fertilan, Fertilphen, Fertin, Fertomid, Ferton, Ferty , Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I-Clom, Ikaclomin, Klofit, Klomen, Klomifen, Lomifen, MER 41, Milophene, Ofertil, Omifin, Ova-mit, Ovamit, Ovinum, Ovipreg, Ovofar, Ovuclon, Ovulet, Pergotime, Pinfetil, Profertil, Prolifen, Provula, Reomen, Serofene, Serophene, Serpafar, Serpafar, Surole, Tocofeno e Zimaquin.
Regolamento
Clomifene è incluso nell'elenco degli agenti doping illegali nello sport dell'Agenzia mondiale antidoping. È elencato perché è una "sostanza anti-estrogenica".
Ricerca
Il clomifene è stato utilizzato quasi esclusivamente per l'induzione dell'ovulazione nelle donne in premenopausa ed è stato studiato in modo molto limitato nelle donne in postmenopausa .
Il clomifene è stato studiato per il trattamento e la prevenzione del cancro al seno , ma problemi di tossicità hanno portato all'abbandono di questa indicazione, così come la scoperta del tamoxifene . Come il farmaco strutturalmente correlato tripanolo , il clomifene è noto per inibire l' enzima 24-deidrocolesterolo reduttasi e aumentare i livelli di desmosterolo circolante , rendendolo sfavorevole per l'uso prolungato nel cancro al seno a causa del rischio di effetti collaterali come la cataratta irreversibile .
Riferimenti
link esterno
- "Clomifen" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.