distrofina - Dystrophin
La distrofina è una proteina citoplasmatica a forma di bastoncino e una parte vitale di un complesso proteico che collega il citoscheletro di una fibra muscolare alla matrice extracellulare circostante attraverso la membrana cellulare . Questo complesso è variamente noto come costamere o complesso proteico associato alla distrofina (DAPC). Molte proteine muscolari, come α- dystrobrevin , syncoilin , synemin , sarcoglicano , distroglicano , e sarcospan , colocalize con distrofina al costamere. Ha un peso molecolare di 427 kDa
Il gene DMD, che codifica per la proteina distrofina, è uno dei geni umani più lunghi conosciuti, coprendo 2,3 megabasi (0,08% del genoma umano) al locus Xp21 . La trascrizione primaria nel muscolo misura circa 2.100 kilobasi e impiega 16 ore per trascriverla; l' mRNA maturo misura 14,0 kilobasi. La trascrizione muscolare dell'esone 79 codifica per una proteina di 3685 residui di amminoacidi.
Mutazioni spontanee o ereditarie nel gene della distrofina possono causare diverse forme di distrofia muscolare , una malattia caratterizzata da atrofia muscolare progressiva. Il più comune di questi disturbi causati da difetti genetici nella distrofina è la distrofia muscolare di Duchenne .
Funzione
La distrofina è una proteina situata tra il sarcolemma e lo strato più esterno di miofilamenti nella fibra muscolare ( miofibra ). È una proteina coesiva, che collega i filamenti di actina ad altre proteine di supporto che risiedono sulla superficie interna della membrana plasmatica di ciascuna fibra muscolare (sarcolemma). Queste proteine di supporto sulla superficie interna del sarcolemma a loro volta si collegano ad altre due proteine consecutive per un totale di tre proteine di legame. La proteina di collegamento finale è attaccata all'endomisio fibroso dell'intera fibra muscolare. La distrofina supporta la forza delle fibre muscolari e l'assenza di distrofina riduce la rigidità muscolare, aumenta la deformabilità del sarcolemma e compromette la stabilità meccanica dei costameri e delle loro connessioni alle miofibrille vicine. Ciò è stato dimostrato in studi recenti in cui sono state misurate le proprietà biomeccaniche del sarcolemma e dei suoi collegamenti attraverso i costameri all'apparato contrattile e aiuta a prevenire le lesioni delle fibre muscolari. Il movimento di filamenti sottili (actina) crea una forza di trazione sul tessuto connettivo extracellulare che alla fine diventa il tendine del muscolo. Il complesso proteico associato alla distrofina aiuta anche a strutturare varie proteine di segnalazione e di canale, implicando il DAPC nella regolazione dei processi di segnalazione.
Patologia
Il deficit di distrofina è stato definitivamente stabilito come una delle cause alla radice della classe generale di miopatie collettivamente denominate distrofia muscolare . Le delezioni di uno o più esoni del gene della distrofina DMD causano le distrofie muscolari di Duchenne e Becker. La grande proteina citosolica è stata identificata per la prima volta nel 1987 da Louis M. Kunkel , dopo lavori concomitanti di Kunkel e Robert G. Worton per caratterizzare il gene mutato che causa la distrofia muscolare di Duchenne (DMD).
Il normale tessuto muscolare scheletrico contiene solo piccole quantità di distrofina (circa lo 0,002% delle proteine muscolari totali), ma la sua assenza (o espressione anormale) porta allo sviluppo di una costellazione di sintomi grave e attualmente incurabile caratterizzata più facilmente da diverse vie di segnalazione intracellulari aberranti che alla fine producono una pronunciata necrosi delle miofibre , nonché una progressiva debolezza muscolare e affaticabilità. La maggior parte dei pazienti con DMD diventa dipendente dalla sedia a rotelle all'inizio della vita e il graduale sviluppo dell'ipertrofia cardiaca, una conseguenza di una grave fibrosi miocardica, si traduce in genere in una morte prematura nei primi due o tre decenni di vita. Varianti ( mutazioni ) nel gene DMD che portano alla produzione di una proteina distrofina troppo piccola o difettosa, internamente accorciata ma parzialmente funzionale, determinano un'esposizione di un fenotipo distrofico molto più lieve nei pazienti affetti, con conseguente malattia nota come muscolo di Becker distrofia (BMD). In alcuni casi, il fenotipo del paziente è tale che gli esperti possono decidere in modo diverso se a un paziente debba essere diagnosticata la DMD o la BMD. La teoria attualmente più comunemente utilizzata per prevedere se una variante risulterà in un fenotipo DMD o BMD, è la regola del frame di lettura.
Sebbene il suo ruolo nella muscolatura liscia delle vie aeree non sia ben definito, ricerche recenti indicano che la distrofina insieme ad altre subunità del complesso glicoproteico della distrofina è associata alla maturazione del fenotipo.
Modelli animali per carenza
Esistono numerosi modelli per facilitare la ricerca sui difetti genetici della DMD. Questi includono il topo mdx, il cane GRMD (distrofia muscolare del golden retriever) e il gatto HFMD (distrofia muscolare felina ipertrofica).
Il topo mdx contiene una mutazione senza senso nell'esone 23, che porta a una proteina distrofina accorciata. I livelli di distrofina in questo modello non sono zero: esiste una varietà di alleli di mutazione con livelli misurabili di alcune isoforme di distrofina. La patologia della degenerazione muscolare è più facilmente visibile nel diaframma. Generalmente, si osserva una patologia clinicamente rilevante con i topi mdx più anziani.
Il cane GRMD è uno dei numerosi cani esistenti con deficit di distrofina identificati in cui è stata eseguita una caratterizzazione sostanziale. Una patologia clinicamente rilevante può essere osservata a 8 settimane dopo la nascita, con un continuo e graduale deterioramento della funzione muscolare. L'istologia muscolare è molto simile alla presentazione clinica della DMD negli esseri umani con necrosi, fibrosi e rigenerazione.
Il gatto HFMD ha una delezione nella regione del promotore del gene DMD. L'istologia muscolare mostra necrosi ma nessuna fibrosi. È stata osservata un'ampia ipertrofia che si pensa sia responsabile di una durata della vita più breve. A causa dell'ipertrofia, questo modello può avere usi limitati per gli studi sulla DMD.
Interazioni
È stato dimostrato che la distrofina interagisce con:
Miscuglio di Neanderthal
Una variante del gene DMD, che si trova sul cromosoma X , denominata B006, sembra essere un'introgressione da un accoppiamento umano moderno di Neanderthal .
Riferimenti
Ulteriori letture
- Roberts RG, Gardner RJ, Bobrow M (1994). "Alla ricerca di 1 su 2.400.000: una revisione delle mutazioni puntiformi del gene della distrofina". Mutazione umana . 4 (1): 1-11. doi : 10.1002/humu.138040102 . PMID 7951253 . S2CID 24596547 .
- Tinsley JM, Blake DJ, Zuellig RA, Davies KE (agosto 1994). "Aumento della complessità del complesso proteico associato alla distrofina" . Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America . 91 (18): 8307-13. Bibcode : 1994PNAS...91.8307T . doi : 10.1073/pnas.91.18.8307 . PMC 44595 . PMID 8078878 .
- Blake DJ, Weir A, Newey SE, Davies KE (aprile 2002). "Funzione e genetica della distrofina e proteine correlate alla distrofina nel muscolo". Recensioni fisiologiche . 82 (2): 291-329. doi : 10.1152/physrev.00028.2001 . PMID 11917091 .
- Röper K, Gregory SL, Brown NH (novembre 2002). "Gli 'spectraplakin': giganti del citoscheletro con caratteristiche sia della spectrina che della famiglia dei plachini" . Giornale di scienza delle cellule . 115 (Pt 22): 4215–25. doi : 10.1242/jcs.00157 . PMID 12376554 .
- Muntoni F, Torelli S, Ferlini A (dicembre 2003). "Distrofina e mutazioni: un gene, diverse proteine, più fenotipi". La Lancetta. Neurologia . 2 (12): 731–40. doi : 10.1016/S1474-4422(03)00585-4 . PMID 14636778 . S2CID 34532766 .
- Haenggi T, Fritschy JM (luglio 2006). "Ruolo della distrofina e dell'utrofina per l'assemblaggio e la funzione del complesso glicoproteico della distrofina nel tessuto non muscolare" (PDF) . Scienze della vita cellulare e molecolare . 63 (14): 1614–31. doi : 10.1007/s00018-005-5461-0 . PMID 16710609 . S2CID 8580596 .
link esterno
- Voce GeneReviews/NCBI/NIH/UW sulle distrofinopatie
- Distrofina presso la Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)
- Database delle mutazioni LOVD : DMD , DMD (cambiamenti dell'intero esone)