Eicosanoide - Eicosanoid
Eicosanoidi sono molecole di segnalazione da parte della enzimatico o non enzimatico ossidazione di acido arachidonico o ad altri acidi grassi polinsaturi (PUFA) che sono, simile a acido arachidonico, 20 unità di carbonio di lunghezza. Gli eicosanoidi sono una sottocategoria delle ossilipine , cioè acidi grassi ossidati di diverse unità di carbonio in lunghezza, e si distinguono dalle altre ossilipine per la loro schiacciante importanza come molecole di segnalazione cellulare . Gli eicosanoidi funzionano in diversi sistemi fisiologici e processi patologici come: montare o inibire l' infiammazione , l' allergia , la febbre e altre risposte immunitarie ; disciplinare l' aborto della gravidanza e del parto normale ; contribuire alla percezione del dolore ; regolazione della crescita cellulare ; controllo della pressione sanguigna ; e modulando il flusso regionale di sangue ai tessuti. Nello svolgere questi ruoli, gli eicosanoidi agiscono più spesso come agenti di segnalazione autocrini per colpire le loro cellule di origine o come agenti di segnalazione paracrini per colpire le cellule in prossimità delle loro cellule di origine. Gli eicosanoidi possono anche agire come agenti endocrini per controllare la funzione delle cellule distanti.
Ci sono molteplici sottofamiglie di eicosanoidi, tra cui il più prominente delle prostaglandine , trombossani , leucotrieni , lipossine , resolvine , e eoxins . Per ogni sottofamiglia esiste la possibilità di avere almeno 4 serie separate di metaboliti, due serie derivate dai PUFA ω-6 (acido arachidonico e diomo-gamma-linolenico), una serie derivata dai PUFA ω-3 (acido eicosapentaenoico) , e una serie derivata dal ω-9 PUFA (acido idromele). Questa distinzione sottofamiglia è importante. I mammiferi, compreso l'uomo, non sono in grado di convertire ω-6 in ω-3 PUFA. Di conseguenza, i livelli tissutali dei PUFA -6 e ω-3 e dei loro corrispondenti metaboliti eicosanoidi si collegano direttamente alla quantità di PUFA -6 rispetto a quelli -3 consumati. Poiché alcuni metaboliti della serie di -6 e ω-3 PUFA hanno attività fisiologiche e patologiche quasi diametralmente opposte, è stato spesso suggerito che le conseguenze deleterie associate al consumo di diete ricche di ω-6 PUFA riflettano un'eccessiva produzione e attività di eicosanoidi derivati da -6 PUFA, mentre gli effetti benefici associati al consumo di diete ricche di ω-3 PUFA riflettono l'eccessiva produzione e attività degli eicosanoidi derivati da -3 PUFA. In questa prospettiva, gli effetti opposti degli eicosanoidi derivati da ω-6 PUFA e -3 PUFA sulle cellule bersaglio chiave sono alla base degli effetti dannosi e benefici delle diete ricche di ω-6 e ω-3 PUFA su infiammazione e reazioni allergiche , aterosclerosi , ipertensione , crescita del cancro e una miriade di altri processi.
Nomenclatura
Fonti di acidi grassi
" Eicosanoide " ( eicosa- , greco per "venti"; vedi icosaedro ) è il termine collettivo per acidi grassi polinsaturi a catena lineare (PUFA) di 20 unità di carbonio di lunghezza che sono stati metabolizzati o altrimenti convertiti in prodotti contenenti ossigeno. I precursori PUFA degli eicosanoidi includono:
- L'acido arachidonico ( AA ), cioè 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z - eicosatetraenoico è un acido grasso ω-6, con quattro doppi legami in configurazione cis (vedi isomerismo Cis-trans ), ciascuno situato tra i atomi di carbonio 5- 6, 8-9, 11-12 e 14-15.
- L'acido adrenico ( AdA ), acido 7,10,13,16-docosatetraenoico, è un acido grasso ω-6 con quattro doppi legami cis, ciascuno situato tra i carboni 7-8, 10-11, 13-14 e 17-18 .
- Acido eicosapentaenoico ( EPA ), cioè 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -acido eicosapentaenoico è un acido grasso ω-3 con cinque doppi legami cis, ciascuno situato tra i carboni 5-6, 8-9, 11 -12, 14-15 e 17-18.
- L'acido diomo-gamma-linolenico ( DGLA ), 8 Z , 11 Z , 14 Z - eicosatrienoico è un acido grasso ω-6 con tre doppi legami cis, ciascuno situato tra i carboni 8-9, 11-12 e 14-15 .
- L'acido idromele , ovvero l' acido 5 Z ,8 Z ,11 Z -eicosatrienoico, è un acido grasso ω-9 contenente tre doppi legami cis, ciascuno situato tra i atomi di carbonio 5-6, 8-9 e 11-12.
Abbreviazione
Un particolare eicosanoide è denotato da un'abbreviazione di quattro caratteri, composta da:
- la sua abbreviazione di due lettere ( LT , EX o PG , come descritto sopra),
- una lettera di sequenza ABC,
- Un numero di pedice o di scrittura semplice che segue il nome banale dell'eicosanoide designato indica il numero dei suoi doppi legami . Esempi sono:
- I prostanoidi derivati dall'EPA hanno tre doppi legami (es. PGG 3 o PGG3) mentre i leucotrieni derivati dall'EPA hanno cinque doppi legami (es. LTB 5 o LTB5).
- I prostanoidi derivati da AA hanno due doppi legami (es. PGG 2 o PGG2) mentre i loro leucotrieni derivati da AA hanno quattro doppi legami (es. LTB 4 o LTB4).
- Gli idroperossi, gli idrossili e gli oxo-eicosanoidi possiedono un sostituente idroperossilico (-OOH), idrossi (-OH) o atomo di ossigeno (= O) legato a un carbonio PUFA mediante un legame singolo (-) o doppio (=). I loro nomi banali indicano il sostituente come: Hp o HP per un residuo idroperossidico (es. acido 5-idroperossi-eicosatraenoico o 5- Hp ETE o 5- HP ETE); H per un residuo idrossilico (es. acido 5-idrossi-eicosatetraenoico o 5- H ETE); e oxo- per un residuo osso (ad esempio acido 5-oxo-5- eicosatetraenioic o oxo -ETE o 5- oxo ETE). Il numero dei loro doppi legami è indicato dai loro nomi completi e banali: I metaboliti idrossilici derivati da AA hanno quattro doppi legami (cioè 'tetra' o 'T') (es. acido 5-idrossi-eicosa tetra enoico o 5-HE T E ; idrossimetaboliti EPA-derivati hanno cinque ( 'penta' o 'P') doppi legami (ad esempio 5-idrossi-eicosa penta enoico o 5-HE P e) e DGLA derivati idrossimetaboliti avere tre ( 'tri' o 'Tr') doppi legami (es. acido 5-idrossi-eicosa tri enoico o 5-HE Tr E).
La stereochimica dei prodotti eicosanoidi formati può differire tra i percorsi. Per le prostaglandine, questo è spesso indicato con lettere greche (ad es. PGF 2α contro PGF 2β ). Per eicosanoidi idroperossidi e idrossi un S o R indica la chiralità dei sostituenti (ad esempio 5 S acido idrossi-eicosateteraenoic [anche chiamato 5 ( S ) -, 5S-idrossi- e 5 (S) acido idrossi-eicosatetraenoic] è dati i nomi banali di 5 S -HETE, 5( S )-HETE, 5S-HETE o 5(S)-HETE). Poiché gli enzimi che formano gli eicosanoidi producono comunemente prodotti con isomeri S con una preferenza marcata o essenzialmente esclusivamente, l'uso delle designazioni S / R è stato spesso abbandonato (ad es. 5 S -HETE è 5-HETE). Tuttavia, alcuni percorsi di formazione di eicosanoidi formano isomeri R e i loro prodotti isomeri S rispetto a R possono esibire attività biologiche notevolmente diverse. La mancata specificazione degli isomeri S / R può essere fuorviante. Qui, tutti i sostituenti idroperossidici e idrossilici hanno la configurazione S se non diversamente specificato.
Eicosanoidi classici
L'uso corrente limita il termine eicosanoide a:
- Eicosanoidi della serie ω-6 derivati dall'acido arachidonico:
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Gli acidi idrossieicosatetraenoici ( HETE ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
- 5-HETE , 12-HETE , acido 15-idrossieicosatetraenoico (cioè acido 15-HETE), acido 20-idrossieicosatetraenoico (cioè 20-HETE) e 19-HETE (vedi acido 20-idrossieicosatetraenoico ).
- I leucotrieni ( LT ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
- Le eossine ( EX ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidnoico:
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Prostanoidi costituiti da diversi tipi:
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Le prostaglandine ( PG ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
- PGG2 , PGH2 , PGE2 , PGD2 , PGF2alfa , PGA2, PGB2, (vedi prostanoidi e Specialized mediatori # prostaglandine e isoprostani pro-risolvere ).
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Le prostacicline includono:
- PGI2 (vedi prostaciclina ).
- I trombossani ( TX ) includono i seguenti metaboliti dell'acido aracidonico:
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Le prostaglandine del ciclopentenone includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
- PGA1, PGA2 (vedi ' prostanoide , PGJ2, Δ12-PGJ2, e 15-desossi-Δ12,14-PGJ2.
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Le prostaglandine ( PG ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
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Gli acidi idrossieicosatetraenoici ( HETE ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
- Eicosanoidi della serie ω-6 derivati dall'acido diomo-gamma-linolenico. Questi metaboliti sono analoghi degli eicosanoidi derivati dall'acido arachidonico ma mancano di un doppio legame tra i carboni 5 e 6 e quindi hanno 1 doppio legame in meno rispetto ai loro analoghi derivati dall'acido arachidonico. Loro i seguenti:
- PGA1, PGE1 e TXA1.
- Eicosanoidi della serie ω-3:
-
Resolvine della serie E ( RvE ) ( resolvine della serie D ( le RvD sono metaboliti dell'acido grasso ω-3 a 22 atomi di carbonio acido docosaesaenoico ; vedi Mediatori specializzati pro-risoluzione # Resolvine derivate dal DHA ). Le RvE includono i seguenti metaboliti dell'acido eicosapentaenoico :
- RvE1, 18S-RvE1, RvE2 e RvE3.
- Altri eicosanoidi derivati dall'acido eicosapentaenoico della serie ω-3 sono analoghi dei metaboliti derivati dagli acidi grassi ω-6 ma contengono un doppio legame tra il carbonio 17 e 18 e quindi hanno un doppio legame in più rispetto ai loro analoghi derivati dall'acido arachidonico. Includono (HEPE è acido idrossi-eicsapentaenoico):
- 5-HEPE (vedi Arachidonato 5-lipossigenasi#acido eicosapentaenoico ), 12-HEPE, 15-HEPE e 20-HETE; LTA5, LTB5 (vedi Interazioni con acidi grassi essenziali# controazioni), LTC5, LTD5 e LTE5 (vedi Arachidonato 5-lipossigenasi#acido eicosapentaenoico ); PGE3, PGD3, PGF3α e (17)-6-cheto PGF1α; IGP3 (vedi Interazioni con acidi grassi essenziali#Controazione ); e TXA3 e TXB3 (vedi Interazioni con acidi grassi essenziali#nomenclatura ).
-
Resolvine della serie E ( RvE ) ( resolvine della serie D ( le RvD sono metaboliti dell'acido grasso ω-3 a 22 atomi di carbonio acido docosaesaenoico ; vedi Mediatori specializzati pro-risoluzione # Resolvine derivate dal DHA ). Le RvE includono i seguenti metaboliti dell'acido eicosapentaenoico :
- -9 Eicosanoidi della serie
- Gli idrossidi sono derivati dall'acido idromele, vengono metabolizzati nell'analogo contenente 3 doppi legami di 5-HETE, cioè 5-HETrE (vedi acido arachidonato 5-lipossigenasi#Mead ).
Gli acidi idrossieicosatetraenoici, i leucotrieni, le eossine e i prostanoidi sono talvolta definiti "eicosanoidi classici"
Eicosanoidi non classici
In contrasto con i classici eicosanoidi, diverse altre classi di metaboliti PUFA sono state definite "nuovi", "simili agli eicosanoidi" o " eicosanoidi non classici ". Questi includevano le seguenti classi:
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Gli ossoeicosanoidi ( oxo-ETE ) includono i seguenti metaboliti:
- acido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE), 12-oxo-ETE (vedi 12-HETE#Ulteriori metabolismo ) e 15-oxo-ETE, che sono metaboliti dell'acido arachidonico (vedi acido 15-idrossieicosatetraenoico ) e 5-oxo-ETrE che è un metabolita dell'acido idromele (vedi arachidonato 5-lipossigenasi#acido idromele ).
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Le epossiline ( Hx ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
- HxA3 e HxB3 (vedi Epoxiline ).
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Le lipossine ( Lx ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
- LxA4 e LxB4 (vedi Mediatori specializzati pro- risolutori ).
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Le epi-lipossine ( epi-Lx ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
- 15-epi-LxA4 (denominato anche AT-LxA4) e 15-epi-LxB4 (denominato anche AT-LxB4) (vedi Mediatori specializzati pro-risoluzione ).
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Gli acidi epossieicosatrienoici ( EET ) includono i seguenti metaboliti dell'acido arachidonico:
- 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET e 14,15-EET (vedi acido epossiicosatrienoico ).
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L'acido epossieicosatetraenoico ( EEQ ) include i seguenti metaboliti dell'acido eicosapentaenoico:
- 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ e 15,16-EEQ (vedi acido epossiicosatetraenoico ).
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Gli isoprostani ( isoP ) sono derivati non enzimatici di acidi grassi polinsaturi studiati come marker di stress ossidativo ; essi includono i seguenti isoP derivati dall'acido arachidonico che sono denominati in base alle loro somiglianze strutturali con i PG:
- D2-isoP, E2-isoP, A2-isoP e J2-isoP; e due isoP contenenti epossido, 5,6-epossiisoprostano E2 e 5,6-epossiisoprostano A2. Alcune di queste isoP hanno dimostrato di possedere attività antinfiammatoria (vedi Mediatori specializzati pro-risoluzione #Prostaglandine e Isoprostani ).
- Gli isofurani sono derivati non enzimatici di acidi grassi polinsaturi che possiedono una struttura ad anello furano ; sono studiati come marker di stress ossidativo. Ci sono 256 isomeri contenenti anello furanico potenzialmente diversi che possono essere derivati dall'acido arachidonico.
- Gli endocannabinoidi sono alcuni glicerolipidi o dopamina esterificati in acidi grassi polinsaturi che attivano i recettori dei cannabinoidi . Includono i seguenti agenti esterificati con acido arachidonico:
Metabolismo dell'acido eicosapentaenoico in HEPEs, leucotrieni, prostanoidi e acidi epossicosatetraenoico, nonché metabolismo dell'acido diomo-gamma-linolenico in prostanoidi e acido idromele in acido 5(S)-idrossi-6E,8Z,11Z-eicosatrienoico (5- HETrE), acido 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoico (5-oxo-ETrE), LTA3 e LTC3 coinvolgono le stesse vie enzimatiche che producono i loro analoghi derivati dall'acido arachidonico.
Biosintesi
Gli eicosanoidi in genere non vengono immagazzinati all'interno delle cellule ma piuttosto sintetizzati secondo necessità. Derivano dagli acidi grassi che compongono la membrana cellulare e la membrana nucleare . Questi acidi grassi devono essere rilasciati dai loro siti di membrana e quindi metabolizzati inizialmente in prodotti che molto spesso vengono ulteriormente metabolizzati attraverso vari percorsi per produrre la vasta gamma di prodotti che riconosciamo come eicosanoidi bioattivi.
Mobilizzazione degli acidi grassi
La biosintesi degli eicosanoidi inizia quando una cellula viene attivata da traumi meccanici, ischemia , altre perturbazioni fisiche, attacco di agenti patogeni o stimoli prodotti da cellule, tessuti o agenti patogeni vicini come fattori chemiotattici , citochine , fattori di crescita e persino alcuni eicosanoidi. Le cellule attivate mobilitano quindi enzimi, denominati fosfolipasi A 2 's (PLA 2 s), in grado di rilasciare acidi grassi ω-6 e ω-3 dalla memoria di membrana. Questi acidi grassi sono legati in estere alla posizione SN2 dei fosfolipidi di membrana ; PLA 2 atto s come esterasi per rilasciare l'acido grasso. Esistono diverse classi di PLA 2 s con PLA 2 citosolico di tipo IV (cPLA 2 s) che sembra essere responsabile del rilascio degli acidi grassi in molte condizioni di attivazione cellulare. I cPLA 2 s agiscono specificamente fosfolipidi contenenti AA, EPA o GPLA nella loro posizione SN2. cPLA 2 può anche rilasciare il lysophospholipid che diventa il fattore di attivazione delle piastrine .
Perossidazione e specie reattive dell'ossigeno
Successivamente, l'acido grasso libero viene ossigenato lungo uno qualsiasi dei numerosi percorsi; vedere la tabella Percorsi . I percorsi eicosanoidi ( tramite lipossigenasi o COX ) aggiungere ossigeno molecolare (O 2 ). Sebbene l'acido grasso sia simmetrico , gli eicosanoidi risultanti sono chirali ; le ossidazioni procedono con elevata stereoselettività (le ossidazioni enzimatiche sono considerate praticamente stereospecifiche ).
Quattro famiglie di enzimi avviano o contribuiscono all'inizio della catalisi degli acidi grassi in eicosanoidi:
- Cicloossigenasi (COX): COX-1 e COX-2 avviano il metabolismo dell'acido arachidonico in prostanoidi che contengono due doppi legami, cioè le prostaglandine (es. PGE2), la prostaciclina (es. PGI2) ei trombossani (es. TXA2). I due enzimi COX avviano anche il metabolismo di: a) acido eicosapentaenoico , che ha 5 doppi legami rispetto ai 4 doppi legami dell'acido arachidonico, a prodotti prostanoidi, prostaciclina e trombossano che hanno tre doppi legami, ad esempio PGE3, PGI3 e TXA3 e b) acido diomo-γ-linolenico , che ha tre doppi legami, a prodotti prostanoidi, prostaciclina e trombossano che hanno un solo doppio legame, ad esempio PGE1, PGI1 e TXA1.
- Lipossigenasi (LOXS): 5-lipossigenasi (5-LOX o ALOX5) avvia il metabolismo dell'acido arachidonico a 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acido (5-HPETE) che poi può essere rapidamente ridotta a 5-hydroxyeicosatetraenoic acido (5-HETE) o ulteriormente metabolizzato ai leucotrieni (es. LTB4 e LTC4 ); 5-HETE può essere ossidato ad acido 5-osso-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE). In modi simili, la 15-lipossigenasi (15-lipossigenasi 1, 15-LOX, 15-LOX1 o ALOX15) avvia il metabolismo dell'acido arachidonico in 15-HpETE, 15-HETE, eossine , acido 8,15-diidrossieicosatetraenoico (cioè 8 ,15-DiHETE) e 15-oxo-ETE e 12-lipossigenasi (12-LOX o ALOX12) avviano il metabolismo dell'acido arachidonico in 12-HpETE, 12-HETE, epossiline e 12-oxo-ETE. Questi enzimi avviano anche il metabolismo di; a ) acido eicosapentaenoico agli analoghi dei metaboliti dell'acido arachidonico che contengono 5 doppi legami anziché quattro, ad esempio acido 5-idrossi-eicosapentaenoico (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-oxo-EPE, 15-HEPE e 12- HEPE; b) i tre doppi legami contenenti acido diomo-γ-linolenico a prodotti che contengono 3 doppi legami, ad esempio acido 8-idrossi-eicosatrienoico (8-HETrE), 12-HETrE e 15-HETrE (questo acido grasso non può essere convertito ai leucotrieni); e l'acido idromele contenente tre doppi legami (da ALOX5) all'acido 5-idroperossi-eicosatrienoico (5-HpETrE), 5-HETrE e 5-oxo-HETrE. Nella più studiata di queste vie, ALOX5 metabolizza l'acido eicosapentaenoico in acido 5-idroperossieicosapentaenoico (5-HpEPE), 5-HEPE e LTB5 e 5-oxo-EPE, che sono tutti meno attivi degli analoghi dell'acido arachidonico. Poiché l'acido eicosapentaenoico compete con l'acido arachidonico per ALOX5, la produzione dei metaboliti dell'eicosapentaenoato porta ad una riduzione dei metaboliti dell'eicosatetraenoato e quindi alla riduzione del segnale di questi ultimi metaboliti. I prodotti iniziali mono-idroperossi e mono-idrossi costituiti dalle suddette lipossigenasi hanno i loro residui idroperosici e ossidrilici posizionati in configurazione S chirale e sono più propriamente denominati 5 S -HpETE, 5 S -HETE, 12 S -HpETE, 12 S - HETE, 15 S -HpETE e, 15 S -HETE. ALOX12B (cioè arachidonato 12-lipossigenasi, tipo 12R) forma prodotti di chiralità R , cioè 12 R -HpETE e 12 R -HETE. Allo stesso modo, ALOXE3 (cioè lipossigenasi di tipo epidermico 3 o eLOX3) metabolizza l'acido arachidonico in 12 R -HpETE e 12 R -HETE; tuttavia questi sono prodotti minori che questo enzima forma solo in un insieme limitato di condizioni. ALOXE3 metabolizza preferenzialmente l'acido arachidonico in epossiline.
- Epossigenasi : sono enzimi del citocromo P450 che generano epossidi eicosanoidi non classici derivati da: a) acido arachidonico e cioè acido 5,6-epossi-eicosatrienoico (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET, e 14,15-EET (vedi acido epossieicosatrienoico ); b) acido eicosapentaenoico, cioè acido 5,6,-epossi-eicosatetraenoico (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ e 17,18-EEQ (vedi acido epossieicosatetraenoico ); c) acido di-omo-γ-linolenico cioè acido 8,9-epossi-eicosadienoico (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE e 14,15-EpEDE; e d) acido adrenico, cioè acido 7,8-epox-eicosatrienoico (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE e 16,17-EpETrE. Tutti questi epossidi vengono convertiti, a volte rapidamente, nei loro metaboliti diidrossilici, da varie cellule e tessuti. Ad esempio, il 5,6-EET viene convertito in acido 5,6-diidrossi-eicosatrienoico (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ in acido 8,9-diidrossi-eicosatraenoico (8,9-DiHETE, 11, 12-EpEDE all'acido 11,12-diidrossi-eicosadienoico (11,12DiHEDE) e 16,17-EpETrE all'acido 16,17-diidrossi-eicosadienoico (16,17-DiETrE
- Citocromo P450 microsome w-idrossilasi: CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4F2 e CYP4F3 metabolizzare l'acido arachidonico principalmente a 20-Hydroxyeicosatetraenoic acido (20-HETE), ma anche a 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE, e 19-HETE; inoltre metabolizzano l'acido eicosapentaenoico principalmente in acido 20-idrossi-eicosapentaenoico (20-HEPE) ma anche in 19-HEPE.
Due enzimi diversi possono agire in serie su un PUFA per formare metaboliti più complessi. Ad esempio, ALOX5 agisce con ALOX12 o COX-2 trattata con aspirina per metabolizzare l'acido arachidonico in lipossine e con citocromo P450 monoossigenasi , citocromo batterico P450 (nei tessuti infetti) o COX2 trattata con aspirina per metabolizzare l'acido eicosapentaenoico in E serie resolvine (RVES) (vedi Specialized mediatori pro-risolvere ). Quando ciò si verifica con enzimi situati in diversi tipi di cellule e comporta il trasferimento del prodotto di un enzima a una cellula che utilizza il secondo enzima per produrre il prodotto finale, si parla di metabolismo transcellulare o biosintesi transcellulare.
L'ossidazione dei lipidi è pericolosa per le cellule, in particolare quando sono vicine al nucleo. Esistono meccanismi elaborati per prevenire l'ossidazione indesiderata. COX, lipossigenasi e fosfolipasi sono strettamente controllate: ci sono almeno otto proteine attivate per coordinare la generazione di leucotrieni. Molti di questi esistono in più isoforme .
L'ossidazione da parte della COX o della lipossigenasi rilascia specie reattive dell'ossigeno (ROS) e i prodotti iniziali nella generazione di eicosanoidi sono essi stessi perossidi altamente reattivi . LTA 4 può formare addotti con il DNA tissutale . Altre reazioni delle lipossigenasi generano danni cellulari; murini modelli implicano 15-lipossigenasi nella patogenesi di aterosclerosi . L'ossidazione nella generazione di eicosanoidi è compartimentata; questo limita il danno dei perossidi. Gli enzimi che sono biosintetici per gli eicosanoidi (ad es. glutatione-S-transferasi , epossido idrolasi e proteine trasportatrici ) appartengono a famiglie le cui funzioni sono in gran parte coinvolte nella disintossicazione cellulare. Ciò suggerisce che la segnalazione degli eicosanoidi potrebbe essersi evoluta dalla disintossicazione dei ROS.
La cellula deve trarre qualche beneficio dalla generazione di idroperossidi lipidici vicino al suo nucleo. PG e LT possono segnalare o regolare la trascrizione del DNA lì; LTB 4 è il ligando per PPARα . (Vedi diagramma al PPAR ).
Vie prostanoidi
Sia COX1 e COX2 (chiamato anche prostaglandina-endoperoxide sintasi-1 ( COX-1 ) e PTGS2 , rispettivamente) metabolizzano l'acido arachidonico aggiungendo O molecolare 2 tra carboni 9 e 11 per formare un'endoperoxide ponte tra questi due carboni, aggiungendo O molecolare 2 di carbonio 15 per produrre un prodotto 15-idroperossi, creando un legame carbonio-carbonio tra i carboni 8 e 12 per creare un anello ciclopentano nel mezzo dell'acido grasso, e nel processo che realizza PGG2, un prodotto che ha due doppi legami in meno rispetto all'arachidonico acido. Il residuo 15-idroperossidico di PGG2 viene quindi ridotto a un residuo 15- idrossile formando così PGH2. PGH2 è il prostanoide genitore di tutti gli altri prostanoidi. È metabolizzato da (vedi diagramma in Prostanoids : a) il percorso della prostaglandina E sintasi in cui uno qualsiasi dei tre isoenzimi , PTGES , PTGES2 o PTGES3 , converte PGH2 in PGE2 (i prodotti successivi di questo percorso includono PGA2 e PGB2 (vedi Prostanoid# Biosintesi ); b) PGF sintasi che converte PGH2 in PGF2α; c) prostaglandina D2 sintasi che converte PGH2 in PGD2 (i prodotti successivi in questa via includono 15-dPGJ2 (vedi Cyclopentenone prostaglandina ); d) trombossano sintasi che converte PGH2 in TXA2 (i prodotti successivi in questa via includono TXB2); e e) prostaciclina sintasi che converte PGH2 in PGI2 (i prodotti successivi in questa via includono 6-cheto-PGFα. È stato dimostrato o in alcuni casi si presume che queste vie metabolizzino l'acido eicosapentaenoico in analoghi eicosanoidi dei prodotti localizzati che ne hanno tre anziché due doppi legami e quindi contengono il numero 3 al posto del 2 attaccato ai loro nomi (es. PGE3 invece di PGE2).
I prodotti PGE2, PGE1 e PGD2 formati nelle vie appena citate possono subire una reazione di disidratazione spontanea per formare rispettivamente PGA2, PGA1 e PGJ2,; PGJ2 può quindi subire un'isomerizzazione spontanea seguita da una reazione di disidratazione per formare in serie Δ12-PGJ2 e 15-desossi-Δ12,14-PGJ2.
PGH2 ha un anello a 5 atomi di carbonio collegato da ossigeno molecolare. I suoi PGS derivati hanno perso questo ponte di ossigeno e contengono un singolo anello insaturo a 5 atomi di carbonio con l'eccezione del trombossano A2 che possiede un anello a 6 membri costituito da un ossigeno e 5 atomi di carbonio. L'anello a 5 atomi di carbonio della prostaciclina è unito a un secondo anello costituito da 4 atomi di carbonio e un atomo di ossigeno. E l'anello a 5 membri delle prostaglandine ciclopentenone possiede un legame insaturo in un sistema coniugato con un gruppo carbonilico che fa sì che questi PG formino legami con una vasta gamma di proteine bioattive (per ulteriori informazioni vedere i diagrammi su Prostanoid ).
Vie dell'idrossieicosatetraenoato (HETE) e dei leucotrieni (LT)
Vedi Leucotrieni#Sintesi , Acido idrossiicosatetraenoico e Eossina# Biosintesi umana .
L'enzima 5-lipossigenasi (5-LO o ALOX5) converte l' acido arachidonico in acido 5-idroperossieicosatetraenoico (5-HPETE), che può essere rilasciato e rapidamente ridotto ad acido 5-idrossieicosatetraenoico (5-HETE) dalle perossidasi glutatione- dipendenti cellulari onnipresenti . In alternativa, ALOX5 utilizza la sua attività di LTA sintasi per convertire 5-HPETE in leucotrieni A 4 (LTA 4 ). LTA4 viene quindi metabolizzato in LTB 4 da Leucotrieni A4 idrolasi o Leucotrieni C4 (LTC4) da LTC4 sintasi o glutatione microsomiale S-transferasi 2 ( MGST2 ). Ciascuno degli ultimi due enzimi agisce per attaccare lo zolfo del gruppo tio- (cioè SH) della cisteina nel tripeptide glutammato - cisteina - glicina al carbonio 6 di LTA4 formando così LTC4. Dopo il rilascio dalla sua cellula madre, i residui di glutammato e glicina di LTC4 vengono rimossi gradualmente dalla gamma-glutamiltransferasi e da una dipeptidasi per formare sequenzialmente LTD4 e LTE4 . La decisione di formare LTB4 rispetto a LTC4 dipende dal contenuto relativo di LTA4 idrolasi rispetto a LTC4 sintasi (o glutatione S-transferasi nelle cellule; eosinofili , mastociti e macrofagi alveolari possiedono livelli relativamente elevati di LTC4 sintasi e di conseguenza formano LTC4 piuttosto che in misura molto maggiore rispetto a LTB4. 5-LOX può anche funzionare in serie con citocromo P450 ossigenasi o COX2 trattata con aspirina per formare Resolvine RvE1, RvE2 e 18S-RvE1 (vedi mediatori specializzati pro-risoluzione # resolvine derivate dall'EPA ).
L'enzima arachidonato 12-lipossigenasi (12-LO o ALOX12) metabolizza l'acido arachidonico nello stereoisomero S dell'acido 12-idroperossieicosatetraenoico (12-HPETE) che viene rapidamente ridotto dalle perossidasi cellulari allo stereoisomero S dell'acido 12-idrossieicosatetraenoico (12-HETE ) o ulteriormente metabolizzato in epossiline (Hx) come HxA3 e HxB.
Gli enzimi 15-lipossigenasi -1 (15-LO-1 o ALOX15 ) e 15-lipossigenasi-2 (15-LO-2, ALOX15B ) metabolizzano l'acido arachidonico nello stereoisomero S dell'acido 15-idroperossieicosatetraenoico (15(S)-HPETE ) che viene rapidamente ridotto dalle perossidasi cellulari allo stereoisomero S dell'acido 15-idrossiicosatetraenoico (15(S)-HETE). Le 15-lipossigenasi (in particolare ALOX15) possono anche agire in serie con la 5-lipossigenasi, la 12-lipossigenasi o la COX2 trattata con aspirina per formare le lipossine e le epi-lipossine o con le ossigenasi P450 o la COX2 trattata con aspirina per formare Resolvin E3 (vedi Mediatori specializzati pro-risoluzione # resolvine derivate dall'EPA .
Un sottogruppo di -idrossilasi legate al microsoma del citocromo P450 (CYP450) (vedi acido 20-idrossieicosatetraenoico ) metabolizza l'acido arachidonico in acido 20-idrossieicosatetraenoico (20-HETE) e acido 19-idrossieicosatetraenoico mediante una reazione di ossidazione degli omega .
Via epossieicosanoide
Del citocromo P450 umano (CYP) epoxygenases, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 e CYP2S1 metabolizzare l'acido arachidonico ai non classici acidi Epoxyeicosatrienoic (SET) convertendo uno del acidi grassi doppi legami a il suo epossido per formare uno o più dei seguenti EET, 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE e 4,5-ETE. 14,15-EET e 11,12-EET sono i principali EET prodotti dai tessuti dei mammiferi, compreso l'uomo. Gli stessi CYP, ma anche CYP4A1, CYP4F8 e CYP4F12, metabolizzano l'acido eicosapentaenoico in cinque acidi epossido epossicosatetraenoici (EEQ), vale a dire 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ. 8,9-EEQ e 5,6-EEQ (vedi acido epossiicosatetraenoico ).
Funzione, farmacologia e significato clinico
La tabella seguente elenca un campione dei principali eicosanoidi che possiedono attività biologica clinicamente rilevante, i recettori cellulari (vedi Recettore di superficie cellulare ) che stimolano o, dove notato, si antagonizzano per raggiungere tale attività, alcune delle principali funzioni che regolano (o promuovere o inibire) negli esseri umani e nei modelli murini e alcune delle loro pertinenze per le malattie umane.
Eicosanoide | Recettori mirati | Funzioni regolate | Rilevanza clinica |
---|---|---|---|
PGE2 | PTGER1 , PTGER2 , PTGER3 , PTGER4 | infiammazione; febbre; percezione del dolore; allodinia ; parto | I FANS ne inibiscono la produzione per ridurre l'infiammazione, la febbre e il dolore; utilizzato per promuovere il travaglio durante il parto; un abortivo |
PGD2 | Recettore 1 della prostaglandina DP1 , recettore DP2 della prostaglandina | reazioni allergiche ; allodinia ; crescita dei capelli | I FANS possono mirare a inibire l'allodinia e la caduta dei capelli di tipo maschile |
TXA2 | Recettore trombossano α e β | aggregazione piastrinica nel sangue ; coagulazione del sangue; reazioni allergiche | I FANS ne inibiscono la produzione per ridurre l'incidenza di ictus e infarti |
IGP2 | Recettore della prostaciclina | aggregazione piastrinica, contrazione della muscolatura liscia vascolare | Analoghi della PGI2 usati per trattare i disturbi vascolari come l'ipertensione polmonare , la sindrome di Raynaud e la malattia di Buerger |
15-d-Δ12,14-PGJ2 | PPARγ , recettore della prostaglandina DP2 | inibisce l'infiammazione e la crescita cellulare | Inibisce diverse risposte infiammatorie nei modelli animali; modello strutturale per lo sviluppo di agenti antinfiammatori |
20-HETE | ? | vasocostrizione, inibisce le piastrine | mutazioni inattivanti nell'enzima che forma 20-HETE, CYP2U1 , associate a paraplegia spastica ereditaria |
5-Oxo-ETE | OXER1 | fattore chemiotattico e attivatore degli eosinofili | studi necessari per determinare se l'inibizione della sua produzione o azione inibisce le reazioni allergiche |
LTB4 | LTB4R , LTB4R2 | fattore chemiotattico e attivatore dei leucociti; infiammazione | gli studi fino ad oggi non hanno mostrato chiari benefici degli antagonisti del recettore LTB4 per le malattie infiammatorie umane |
LTC4 | CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 | permeabilità vascolare; contrazione della muscolatura liscia vascolare; allergia | antagonisti di CYSLTR1 utilizzati nell'asma e in altre reazioni allergiche e di tipo allergico |
LTD4 | CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 | permeabilità vascolare; contrazione della muscolatura liscia vascolare; allergia | antagonisti di CYSLTR1 utilizzati nell'asma e in altre reazioni allergiche e di tipo allergico |
LTE4 | GPR99 | aumenta la permeabilità vascolare e la secrezione di mucina delle vie aeree | pensato per contribuire all'asma e ad altre reazioni allergiche e di tipo allergico |
LxA4 | FPR2 | inibisce le funzioni delle cellule pro-infiammatorie | Classe di mediatori specializzati pro-risoluzione dei soppressori della reazione infiammatoria |
LxB4 | FPR2 , GPR32 , AHR | inibisce le funzioni delle cellule pro-infiammatorie | Classe di mediatori specializzati pro-risoluzione dei soppressori della reazione infiammatoria |
RvE1 | CMKLR1 , inibisce BLT , TRPV1 , TRPV3 , NMDAR , TNFR | inibisce le funzioni delle cellule pro-infiammatorie | Classe di mediatori specializzati pro-risoluzione dei soppressori della reazione infiammatoria; sopprime anche la percezione del dolore |
RvE2 | CMKLR1 , antagonista del recettore di BLT | inibisce le funzioni delle cellule pro-infiammatorie | Classe di mediatori specializzati pro-risoluzione dei soppressori della reazione infiammatoria |
14,15-EET | ? | vasodilatazione , inibisce le piastrine e le cellule proinfiammatorie | ruolo(i) nella malattia umana non ancora dimostrato |
prostanoidi
Molti dei prostanoidi sono noti per mediare i sintomi locali dell'infiammazione : vasocostrizione o vasodilatazione , coagulazione , dolore e febbre . L'inibizione della COX-1 e/o delle isoforme inducibili della COX-2 è il segno distintivo dei FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei), come l' aspirina . Prostanoidi attivano anche il PPAR γ membri della famiglia steroide / tiroideo recettori ormonali nucleari , e influenzano direttamente la trascrizione del gene . I prostanoidi hanno numerose altre pertinenze per la medicina clinica come evidenza del loro uso, l'uso dei loro analoghi farmacologici più stabili, dell'uso dei loro antagonisti del recettore come indicato nella tabella seguente.
Medicinale | Tipo | Condizione medica o uso | Medicinale | Tipo | Condizione medica o uso | |
---|---|---|---|---|---|---|
Alprostadil | PGE1 | Disfunzione erettile , mantenimento di un dotto arterioso pervio nel feto | Beraprost | Analogico PGI1 | Ipertensione polmonare , evitando lesioni da riperfusione | |
Bimatoprost | Analogo PGF2α | Glaucoma , ipertensione oculare | Carboprost | Analogo PGF2α | Induzione del travaglio, abortivo all'inizio della gravidanza | |
Dinoprostone | PGE2 | induzione del lavoro | Iloprost | Analogico PGI2 | ipertensione arteriosa polmonare | |
Latanoprost | Analogo PGF2α | Glaucoma , ipertensione oculare | Misoprostolo | Analogico PGE1 | ulcere gastriche induzione del travaglio , abortivo | |
Travoprost | Analogo PGF2α | Glaucoma , ipertensione oculare | U46619 | Analogico TX più longevo Analogico TX più longevo | Solo ricerca |
Ciclopentenone prostaglandine
PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 e 15-deox-Δ12,14-PGJ2 mostrano un'ampia gamma di azioni antinfiammatorie e di risoluzione dell'infiammazione in diversi modelli animali. Sembrano quindi funzionare in modo simile ai mediatori pro-risoluzione specializzati sebbene uno dei loro meccanismi d'azione, formando legami covalenti con proteine di segnalazione chiave, differisca da quelli dei mediatori specializzati pro-risoluzione.
HETE e oxo-ETE
Come indicato nelle loro singole pagine di Wikipedia, acido 5-idrossieicosatetraenoico (che, come l'acido 5-osso-eicosatetraenoico, agisce attraverso il recettore OXER1), acido 5-osso-eicosatetraenoico , acido 12-idrossieicosatetraenoico , acido 15-idrossieicosatetraenoico e 20- L'acido idrossiicosatetraenoico mostra numerose attività nelle cellule animali e umane nonché in modelli animali che sono correlate, ad esempio, a infiammazione, reazioni allergiche, crescita delle cellule tumorali, flusso sanguigno ai tessuti e/o pressione sanguigna. Tuttavia, la loro funzione e rilevanza per la fisiologia e la patologia umana non sono ancora state dimostrate.
leucotrieni
I tre cisteinil leucotrieni, LTC4, LTD4 e LTE4, sono potenti broncocostrittori, aumentatori della permeabilità vascolare nelle venule postcapillari e stimolatori della secrezione di muco che vengono rilasciati dal tessuto polmonare di soggetti asmatici esposti ad allergeni specifici. Svolgono un ruolo fisiopatologico in diversi tipi di reazioni di ipersensibilità immediata . I farmaci che bloccano la loro attivazione del recettore CYSLTR1 , vale a dire montelukast , zafirlukast e pranlukast , sono usati clinicamente come trattamento di mantenimento per l' asma e la rinite indotte da allergeni ; asma e rinite indotte da farmaci antinfiammatori non steroidei (vedi Asma indotta da aspirina ); asma indotta dall'esercizio e dall'aria fredda (vedi Broncocostrizione indotta dall'esercizio ); e apnea del sonno infantile da ipertrofia adenotonsillare (vedi Miopatia non infiammatoria acquisita# Dieta e Miopatia indotta da trauma ). Se combinati con la terapia farmacologica antistaminica , sembrano anche utili per il trattamento di malattie orticariose come l'orticaria.
Lipossine ed epi-lipossine
LxA4, LxB4, 15-epi-LxA4 e 15-epi-LXB4, come altri membri della classe degli eicosanoidi specializzati pro-risoluzione , possiedono attività antinfiammatoria e risolutiva dell'infiammazione. In uno studio controllato randomizzato , AT-LXA4 e un analogo relativamente stabile di LXB4, 15 R/S -metil-LXB4, hanno ridotto la gravità dell'eczema in uno studio su 60 neonati e, in un altro studio, LXA4 inalato ha diminuito la broncoprovocazione avviata da LTC4 nei pazienti con asma.
eossine
Le eossine (EXC4, EXD4, EXE5) sono state recentemente descritte. Stimolano la permeabilità vascolare in un sistema modello endoteliale vascolare umano ex vivo e in un piccolo studio su 32 volontari la produzione di EXC4 da parte di eosinofili isolati da asmatici gravi e intolleranti all'aspirina è stata maggiore di quella di volontari sani e pazienti asmatici lievi; questi risultati sono stati suggeriti per indicare che le eossine hanno azioni pro-infiammatorie e quindi potenzialmente coinvolte in varie reazioni allergiche. La produzione di eossine da parte delle cellule di Reed-Sternburg ha anche portato a suggerire che siano coinvolte nella malattia di Hodgkins . Tuttavia, il significato clinico delle eossine non è stato ancora dimostrato.
Metaboliti della resolvina dell'acido eicosapentaenoico
RvE1, 18S-RvE1, RvE2 e RvE3, come altri membri della classe degli eicosanoidi specializzati pro-risoluzione, possiedono attività antinfiammatoria e risolutiva dell'infiammazione. Un analogo sintetico di RvE1 è in sperimentazione clinica di fase III (vedi Fasi della ricerca clinica ) per il trattamento della sindrome dell'occhio secco su base infiammatoria ; insieme a questo studio, sono in corso altri studi clinici (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 e NCT02329743) che utilizzano un analogo di RvE1 per il trattamento di varie condizioni oculari. RvE1 è anche in studi di sviluppo clinico per il trattamento delle malattie neurodegenerative e della perdita dell'udito.
Altri metaboliti dell'acido eicosapentaenoico
I metaboliti dell'acido eicosapentaenoico che sono analoghi dei loro omologhi prostanoidi derivati dall'acido arachidonico, HETE e LT includono: i prostanoidi della serie 3 (es. PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 e TXA3), gli acidi idrossieicosapentaenoici (es. 5-HEPE , 12-HEPE, 15-HEPE e 20-HEPE) e gli LT della serie 5 (ad es. LTB5, LTC5, LTD5 e LTE5). Molti dei prostanoidi della serie 3, degli acidi idrossieicosapentaenoici e dei LT della serie 5 hanno dimostrato o si pensa che siano stimolatori più deboli delle loro cellule e tessuti bersaglio rispetto ai loro analoghi derivati dall'acido arachidonico. Si propone di ridurre le azioni dei loro analoghi derivati dall'aracidonato sostituendo la loro produzione con analoghi più deboli. Non sono state descritte controparti derivate dall'acido eicosapentaenoico delle eossine.
Epossieicosanoidi
Gli acidi eicostrienoici epossidici (o EET) e, presumibilmente, gli acidi eicosatetraenoici epossidici, hanno azioni vasodilatatrici su cuore, reni e altri vasi sanguigni, nonché sul riassorbimento renale di sodio e acqua, e agiscono per ridurre la pressione sanguigna e l'ischemia. e altre lesioni al cuore, al cervello e ad altri tessuti; possono anche agire per ridurre l'infiammazione, promuovere la crescita e la metastasi di alcuni tumori, promuovere la crescita di nuovi vasi sanguigni, nel sistema nervoso centrale regolare il rilascio di ormoni neuropeptidi e nel sistema nervoso periferico inibire o ridurre la percezione del dolore.
Le serie ω-3 e -6
La riduzione degli eicosanoidi derivati dall'AA e la ridotta attività dei prodotti alternativi generati dagli acidi grassi ω-3 servono come base per spiegare alcuni degli effetti benefici di una maggiore assunzione di -3.
— Kevin Fritsche, Acidi grassi come modulatori della risposta immunitaria
L'acido arachidonico (AA; 20:4 ω-6) si trova alla testa della "cascata dell'acido arachidonico" - più di venti vie di segnalazione mediate da eicosanoidi che controllano un'ampia gamma di funzioni cellulari, in particolare quelle che regolano l' infiammazione , l'immunità e la centrale sistema nervoso .
Nella risposta infiammatoria, altri due gruppi di acidi grassi alimentari formano cascate parallele e in competizione con la cascata dell'acido arachidonico. EPA (20:5 ω-3) fornisce la cascata concorrente più importante. DGLA (20:3 ω-6) fornisce una terza cascata meno evidente. Queste due cascate parallele attenuano gli effetti infiammatori dell'AA e dei suoi prodotti. Il basso apporto alimentare di questi acidi grassi meno infiammatori, in particolare i ω-3, è stato collegato a diverse malattie legate all'infiammazione e forse ad alcune malattie mentali .
Gli Stati Uniti National Institutes of Health e la National Library of Medicine afferma che non v'è 'A' livello di evidenza che l'aumento della dieta ω-3 migliora i risultati di ipertrigliceridemia , secondaria delle malattie cardiovascolari la prevenzione e l'ipertensione . Esistono prove di livello "B" ("buone prove scientifiche") per un aumento del -3 nella dieta nella prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari, dell'artrite reumatoide e della protezione dalla tossicità della ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di organi . Notano anche ulteriori prove preliminari che mostrano che la dieta ω-3 può alleviare i sintomi in diversi disturbi psichiatrici.
Oltre all'influenza sugli eicosanoidi, i grassi polinsaturi della dieta modulano la risposta immunitaria attraverso altri tre meccanismi molecolari. Essi (a) alterano la composizione e la funzione della membrana , compresa la composizione delle zattere lipidiche ; (b) modificare la biosintesi delle citochine ; e (c) attivare direttamente la trascrizione genica. Di questi, l'azione sugli eicosanoidi è quella meglio esplorata.
Meccanismi di -3 azione
In generale gli eicosanoidi derivati da AA favoriscono l'infiammazione, e quelli da EPA e da GLA ( via DGLA) sono meno infiammatori, o inattivi, o addirittura antinfiammatori e pro-risolvibili .
La figura mostra le catene di sintesi ω-3 e -6, insieme ai principali eicosanoidi di AA, EPA e DGLA.
La dieta ω-3 e GLA contrastano gli effetti infiammatori degli eicosanoidi di AA in tre modi, lungo le vie degli eicosanoidi:
- Spostamento: la dieta ω-3 riduce le concentrazioni tissutali di AA, quindi ce n'è meno per formare eicosanoidi ω-6.
- Inibizione competitiva —DGLA ed EPA competono con AA per l'accesso agli enzimi cicloossigenasi e lipossigenasi. Quindi la presenza di DGLA ed EPA nei tessuti riduce la produzione di eicosanoidi di AA.
- Contrasto —Alcuni eicosanoidi derivati da DGLA ed EPA contrastano le loro controparti derivate da AA.
Ruolo nell'infiammazione
Sin dall'antichità , i segni cardinali dell'infiammazione sono stati conosciuti come: calor (calore), dolor (dolore), tumore (gonfiore) e rubor (arrossamento). Gli eicosanoidi sono coinvolti in ciascuno di questi segni.
Rossore: la puntura di un insetto attiverà la classica risposta infiammatoria. I vasocostrittori a breve durata d'azione- TXA 2 - vengono rilasciati rapidamente dopo la lesione. Il sito potrebbe momentaneamente impallidire. Quindi TXA 2 media il rilascio dei vasodilatatori PGE 2 e LTB 4 . I vasi sanguigni si gonfiano e la lesione si arrossa.
Gonfiore —LTB 4 rende i vasi sanguigni più permeabili. Il plasma fuoriesce nei tessuti connettivi e si gonfiano. Il processo perde anche citochine pro-infiammatorie.
Dolore : le citochine aumentano l'attività della COX-2. Questo eleva i livelli di PGE 2 , sensibilizzante neuroni del dolore.
Calore —PGE 2 è anche un potente agente piretico. Aspirina e FANS, farmaci che bloccano le vie della COX e bloccano la sintesi dei prostanoidi, limitano la febbre o il calore dell'infiammazione localizzata.
Storia
Nel 1930, il ginecologo Raphael Kurzrok e il farmacologo Charles Leib caratterizzarono la prostaglandina come un componente dello sperma. Tra il 1929 e il 1932, Burr e Burr hanno dimostrato che limitare il grasso dalla dieta degli animali ha portato a una malattia da carenza e hanno descritto per primi gli acidi grassi essenziali . Nel 1935, von Euler identificò le prostaglandine. Nel 1964, Bergström e Samuelsson collegarono queste osservazioni quando mostrarono che gli eicosanoidi "classici" erano derivati dall'acido arachidonico, che in precedenza era stato considerato uno degli acidi grassi essenziali. Nel 1971, Vane dimostrò che l'aspirina e farmaci simili inibiscono la sintesi delle prostaglandine. Von Euler ha ricevuto il Premio Nobel per la medicina nel 1970, che Samuelsson, Vane e Bergström hanno ricevuto anche nel 1982. EJ Corey lo ha ricevuto in chimica nel 1990 in gran parte per la sua sintesi di prostaglandine.
Guarda anche
Riferimenti
link esterno
- Eicosanoidi presso la National Library of Medicine degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)