Recettore degli estrogeni - Estrogen receptor

recettore per gli estrogeni 1 (ER-alfa)
Proteina PBB ESR1 image.png
Un dimero della regione di legame del ligando di ERα ( rendering PDB basato su 3erd ).
Identificatori
Simbolo ESR1
Alt. simboli ER-α, NR3A1
gene NCBI 2099
HGNC 3467
OMIM 133430
PDB 1ERE
SeqRif NM_000125
UniProt P03372
Altri dati
luogo Cr. 6 q24-q27
recettore degli estrogeni 2 (ER-beta)
Recettore degli estrogeni beta 1U3S.png
Un dimero della regione di legame del ligando di ERβ ( rendering PDB basato su 1u3s ​).
Identificatori
Simbolo VES2
Alt. simboli ER-β, NR3A2
gene NCBI 2100
HGNC 3468
OMIM 601663
PDB 1QKM
SeqRif NM_001040275
UniProt Q92731
Altri dati
luogo Cr. 14 q21-q22

I recettori degli estrogeni ( ER ) sono un gruppo di proteine ​​che si trovano all'interno delle cellule . Sono recettori attivati dall'ormone estrogeno ( 17β-estradiolo ). Esistono due classi di ER: i recettori nucleari degli estrogeni ( ERα e ERβ ), che sono membri della famiglia dei recettori nucleari dei recettori intracellulari , e i recettori degli estrogeni di membrana (mER) ( GPER (GPR30), ER-X e G q- mER ) , che sono principalmente recettori accoppiati a proteine ​​G . Questo articolo si riferisce al primo (ER).

Una volta attivato dagli estrogeni, l'ER è in grado di traslocare nel nucleo e legarsi al DNA per regolare l'attività di diversi geni (cioè è un fattore di trascrizione legante il DNA ). Tuttavia, ha anche funzioni aggiuntive indipendenti dal legame al DNA.

Come recettori ormonali per gli steroidi sessuali ( recettori per gli ormoni steroidei ), gli ER, i recettori degli androgeni (AR) e i recettori del progesterone (PR) sono importanti nella maturazione sessuale e nella gestazione .

proteomica

Esistono due diverse forme del recettore per gli estrogeni, solitamente indicate come α e β , ciascuna codificata da un gene separato ( ESR1 e ESR2 , rispettivamente). I recettori degli estrogeni attivati ​​dagli ormoni formano dimeri e, poiché le due forme sono coespresse in molti tipi cellulari, i recettori possono formare omodimeri ERα (αα) o ERβ (ββ) o eterodimeri ERαβ (αβ). I recettori alfa e beta degli estrogeni mostrano una significativa omologia di sequenza complessiva ed entrambi sono composti da cinque domini designati da A/B a F (elencati dall'N- al C-terminale; i numeri di sequenza degli amminoacidi si riferiscono all'ER umano).

Le strutture di dominio di ERα e ERβ, inclusi alcuni dei noti siti di fosforilazione coinvolti nella regolazione indipendente dal ligando.

Il dominio N-terminale A/B è in grado di transattivare la trascrizione genica in assenza di ligando legato (ad esempio, l'ormone estrogeno). Sebbene questa regione sia in grado di attivare la trascrizione genica senza ligando, questa attivazione è debole e più selettiva rispetto all'attivazione fornita dal dominio E. Il dominio C, noto anche come dominio di legame al DNA , si lega agli elementi di risposta degli estrogeni nel DNA. Il dominio D è una regione cerniera che collega i domini C ed E. Il dominio E contiene la cavità di legame del ligando così come i siti di legame per le proteine coattivatore e corepressore . Il dominio E in presenza di ligando legato è in grado di attivare la trascrizione genica. La funzione del dominio F del terminale C non è del tutto chiara ed è di lunghezza variabile.


Dominio AF1 alfa N-terminale del recettore degli estrogeni
Identificatori
Simbolo Oest_recep
Pfam PF02159
InterPro IPR001292
SCOP2 1hcp / SCOPE / SUPFAM
Dominio C-terminale del recettore correlato agli estrogeni e agli estrogeni
Identificatori
Simbolo ESR1_C
Pfam PF12743

A causa dello splicing alternativo dell'RNA, è nota l'esistenza di diverse isoforme ER. Sono state identificate almeno tre isoforme ERα e cinque ERβ. I sottotipi recettoriali delle isoforme ERβ possono transattivare la trascrizione solo quando si forma un eterodimero con il recettore ERß1 funzionale di 59 kDa. Il recettore ERß3 è stato rilevato ad alti livelli nel testicolo. Le altre due isoforme di ERα sono 36 e 46 kDa.

Solo nei pesci, ma non nell'uomo, è stato descritto un recettore ERγ.

Genetica

Nell'uomo, le due forme del recettore degli estrogeni sono codificate da geni diversi , ESR1 e ESR2 rispettivamente sul sesto e sul quattordicesimo cromosoma (6q25.1 e 14q23.2).

Distribuzione

Entrambi gli ER sono ampiamente espressi in diversi tipi di tessuto, tuttavia ci sono alcune differenze notevoli nei loro modelli di espressione:

Gli ER sono considerati recettori citoplasmatici nel loro stato non legato, ma la ricerca sulla visualizzazione ha dimostrato che solo una piccola frazione degli ER risiede nel citoplasma, con la maggior parte degli ER costitutivamente nel nucleo. La trascrizione primaria "ERα" dà origine a diverse varianti di splicing alternativo di funzione sconosciuta.

ligandi

agonisti

Misto (modalità d'azione agonista e antagonista)

Antagonisti

affinità

Affinità dei ligandi dei recettori degli estrogeni per ERα e ERβ
ligando Altri nomi Affinità di legame relative (RBA, %) a Affinità di legame assoluto (K i , nM) a Azione
ERα ERβ ERα ERβ
estradiolo E2; 17β-estradiolo 100 100 0,115 (0,04-0,24) 0,15 (0,10–2,08) estrogeni
estrone E1; 17-chetoestradiolo 16,39 (0,7–60) 6.5 (1.36-52) 0,445 (0,3–1,01) 1,75 (0,35–9,24) estrogeni
estriolo E3; 16α-OH-17β-E2 12.65 (4.03–56) 26 (14,0–44,6) 0,45 (0,35–1,4) 0,7 (0,63-0,7) estrogeni
Estetro E4; 15α,16α-Di-OH-17β-E2 4.0 3.0 4.9 19 estrogeni
alfatradiolo 17α-estradiolo 20,5 (7–80,1) 8.195 (2-42) 0,2–0,52 0.43–1.2 Metabolita
16-Epiestriolo 16β-idrossi-17β-estradiolo 7,795 (4,94–63) 50 ? ? Metabolita
17-Epiestriolo 16α-idrossi-17α-estradiolo 55.45 (29-103) 79–80 ? ? Metabolita
16,17-Epiestriolo 16β-idrossi-17α-estradiolo 1.0 13 ? ? Metabolita
2-idrossiestradiolo 2-OH-E2 22 (7–81) 11–35 2,5 1.3 Metabolita
2-metossiestradiolo 2-MeO-E2 0,0027-2,0 1.0 ? ? Metabolita
4-idrossiestradiolo 4-OH-E2 13 (8–70) 7–56 1.0 1.9 Metabolita
4-metossiestradiolo 4-MeO-MI2 2.0 1.0 ? ? Metabolita
2-idrossiestrone 2-OH-E1 2.0–4.0 0.2–0.4 ? ? Metabolita
2-metossiestrone 2-MeO-E1 <0,001–<1 <1 ? ? Metabolita
4-idrossiestrone 4-OH-E1 1.0-2.0 1.0 ? ? Metabolita
4-metossiestrone 4-MeO-E1 <1 <1 ? ? Metabolita
16α-idrossiestrone 16α-OH-E1; 17-chetoestriolo 2.0–6.5 35 ? ? Metabolita
2-idrossiestriolo 2-OH-E3 2.0 1.0 ? ? Metabolita
4-metossiestriolo 4-MeO-E3 1.0 1.0 ? ? Metabolita
Estradiolo solfato E2S; Estradiolo 3-solfato <1 <1 ? ? Metabolita
Estradiolo disolfato Estradiolo 3,17β-disolfato 0,0004 ? ? ? Metabolita
Estradiolo 3-glucuronide E2-3G 0.0079 ? ? ? Metabolita
Estradiolo 17β-glucuronide Mi2-17 Sol 0.0015 ? ? ? Metabolita
Estradiolo 3-gluc. 17β-solfato E2-3G-17S 0,0001 ? ? ? Metabolita
Estrone solfato E1S; Estrone 3-solfato <1 <1 >10 >10 Metabolita
Estradiolo benzoato EB; Estradiolo 3-benzoato 10 ? ? ? estrogeni
Estradiolo 17β-benzoato E2-17B 11.3 32.6 ? ? estrogeni
Estrone metil etere Estrone 3-metil etere 0,145 ? ? ? estrogeni
ent -estradiolo 1-estradiolo 1.31–12.34 9.44–80.07 ? ? estrogeni
Equilin 7-Deidroestrone 13 (4,0–28,9) 13.0–49 0.79 0,36 estrogeni
equilenina 6,8-dideidroestrone 2.0–15 7.0–20 0,64 0,62 estrogeni
17β-diidroequilina 7-deidro-17β-estradiolo 7.9–113 7.9–108 0.09 0.17 estrogeni
17α-diidroequilina 7-deidro-17α-estradiolo 18,6 (18–41) 14–32 0.24 0,57 estrogeni
17β-diidroequilenina 6,8-dideidro-17β-estradiolo 35–68 90–100 0.15 0.20 estrogeni
17α-diidroequilenina 6,8-dideidro-17α-estradiolo 20 49 0,50 0,37 estrogeni
Δ 8 -Estradiol 8,9-Deidro-17β-estradiolo 68 72 0.15 0.25 estrogeni
Δ 8 -Estrone 8,9-Deidroestrone 19 32 0,52 0,57 estrogeni
etinilestradiolo EE; 17α-Etinile-17β-E2 120,9 (68,8–480) 44,4 (2,0-144) 0,02-0,05 0,29–0,81 estrogeni
Mestranolo EE 3-metil etere ? 2,5 ? ? estrogeni
Moxestrolo RU-2858; 11β-metossi-EE 35–43 5–20 0,5 2.6 estrogeni
Metilestradiolo 17α-metil-17β-estradiolo 70 44 ? ? estrogeni
Dietilstilbestrolo DES; Stilbestrol 129,5 (89,1–468) 219,63 (61,2–295) 0.04 0.05 estrogeni
Hexestrolo Diidrodietilstilbestrolo 153.6 (31–302) 60–234 0.06 0.06 estrogeni
dienestrolo deidrostilbestrolo 37 (20,4–223) 56–404 0.05 0.03 estrogeni
Benzestrolo (B2) – 114 ? ? ? estrogeni
Clorotrianisene TACE 1.74 ? 15.30 ? estrogeni
Trifeniletilene TPE 0.074 ? ? ? estrogeni
Trifenilbromoetilene TPBE 2.69 ? ? ? estrogeni
Tamoxifene ICI-46.474 3 (0.1–47) 3,33 (0,28-6) 3,4–9,69 2,5 SERM
Afimoxifene 4-idrossitamoxifene; 4-OHT 100,1 (1,7–257) 10 (0,98-339) 2,3 (0,1–3,61) 0,04–4,8 SERM
Toremifene 4-clorotamoxifene; 4-CT ? ? 7.14–20,3 15.4 SERM
clomifene MRL-41 25 (19,2–37,2) 12 0.9 1.2 SERM
ciclofenile F-6066; Sexovid 151-152 243 ? ? SERM
Nafoxidina U-11.000A 30.9–44 16 0,3 0.8 SERM
Raloxifene – 41,2 (7,8-69) 5,34 (0,54–16) 0,188–0,52 20.2 SERM
Arzoxifene LY-353.381 ? ? 0,179 ? SERM
Lasofoxifene CP-336,156 10.2–166 19.0 0.229 ? SERM
Ormeloxifene Centchroman ? ? 0,313 ? SERM
levormeloxifene 6720-CDRI; NNC-460.020 1.55 1.88 ? ? SERM
ospemifene Deaminoidrossitoremifene 0,82–2,63 0,59–1,22 ? ? SERM
bazedoxifene – ? ? 0,053 ? SERM
Etacstil GW-5638 4.30 11.5 ? ? SERM
ICI-164,384 – 63,5 (3,70–97,7) 166 0.2 0.08 Antiestrogeno
Fulvestrant ICI-182.780 43,5 (9,4–325) 21,65 (2,05–40,5) 0,42 1.3 Antiestrogeno
propilpirazoletriolo PPT 49 (10,0–89,1) 0.12 0.40 92,8 ERα agonista
16α-LE2 16α-lattone-17β-estradiolo 14.6–57 0,089 0.27 131 ERα agonista
16α-Iodo-E2 16α-Iodo-17β-estradiolo 30.2 2.30 ? ? ERα agonista
Metilpiperidinopirazolo MPP 11 0.05 ? ? ERα antagonista
Diarilpropionitrile DPN 0,12-0,25 6.6–18 32,4 1.7 ERβ agonista
8β-VE2 8β-vinil-17β-estradiolo 0,35 22.0–83 12.9 0,50 ERβ agonista
Prinaberel ERB-041; WAY-202.041 0.27 67–72 ? ? ERβ agonista
ERB-196 MODO-202,196 ? 180 ? ? ERβ agonista
Erteberel SERBA-1; LY-500,307 ? ? 2.68 0.19 ERβ agonista
SERBA-2 – ? ? 14.5 1.54 ERβ agonista
Coumestrol – 9,225 (0,0117-94) 64,125 (0,41-185) 0,14-80,0 0,07–27,0 Xenoestrogeni
genisteina – 0,445 (0,0012–16) 33,42 (0,86–87) 2.6–126 0,3–12,8 Xenoestrogeni
Equol – 0,2–0,287 0,85 (0,10–2,85) ? ? Xenoestrogeni
Daidzein – 0,07 (0,0018-9,3) 0,7865 (0,04–17,1) 2.0 85,3 Xenoestrogeni
Biocanina A – 0,04 (0,022–0,15) 0,6225 (0,010–1,2) 174 8.9 Xenoestrogeni
Kaempferol – 0,07 (0,029–0,10) 2,2 (0,002–3,00) ? ? Xenoestrogeni
Naringenina – 0,0054 (<0,001-0,01) 0,15 (0,11–0,33) ? ? Xenoestrogeni
8-Prenilnaringenina 8-PN 4.4 ? ? ? Xenoestrogeni
quercetina – <0,001–0,01 0.002–0.040 ? ? Xenoestrogeni
ipriflavone – <0.01 <0.01 ? ? Xenoestrogeni
Miroestrolo – 0,39 ? ? ? Xenoestrogeni
Deossimiroestrolo – 2.0 ? ? ? Xenoestrogeni
-sitosterolo – <0,001–0,0875 <0,001–0,016 ? ? Xenoestrogeni
resveratrolo – <0,001–0,0032 ? ? ? Xenoestrogeni
α-zearalenolo – 48 (13-52,5) ? ? ? Xenoestrogeni
-Zearalenolo – 0,6 (0,032-13) ? ? ? Xenoestrogeni
Zeranolo α-zearalanolo 48–111 ? ? ? Xenoestrogeni
Taleranolo -Zearalanolo 16 (13–17,8) 14 0.8 0.9 Xenoestrogeni
Zearalenone ZEN 7,68 (2,04-28) 9,45 (2,43–31,5) ? ? Xenoestrogeni
Zearalanone ZAN 0,51 ? ? ? Xenoestrogeni
Bisfenolo A BPA 0,0315 (0,008–1,0) 0,135 (0,002–4,23) 195 35 Xenoestrogeni
endosulfan EDS <0,001–<0,01 <0.01 ? ? Xenoestrogeni
Kepone clordocone 0.0069–0.2 ? ? ? Xenoestrogeni
o,p' -DDT – 0.0073–0.4 ? ? ? Xenoestrogeni
p,p' -DDT – 0.03 ? ? ? Xenoestrogeni
Metossicloro p,p' -Dimetossi-DDT 0,01 (<0,001-0,02) 0,01–0,13 ? ? Xenoestrogeni
HPTE idrossicloro; p,p' -OH-DDT 1.2–1.7 ? ? ? Xenoestrogeni
Testosterone T; 4-Androstenolone <0,0001–<0,01 <0,002–0,040 >5000 >5000 Androgeni
Diidrotestosterone DHT; 5α-Androstanolone 0,01 (<0,001-0,05) 0.0059–0.17 221–>5000 73–1688 Androgeni
Nandrolone 19-Nortestosterone; 19-NT 0.01 0.23 765 53 Androgeni
deidroepiandrosterone DHEA; Prasterone 0,038 (<0,001-0,04) 0,019–0,07 245–1053 163–515 Androgeni
5-Androstendiolo A5; Androstendiolo 6 17 3.6 0.9 Androgeni
4-Androstendiolo – 0,5 0.6 23 19 Androgeni
4-Androstenedione A4; Androstenedione <0.01 <0.01 >10000 >10000 Androgeni
3α-Androstandiolo 3α-Adiolo 0.07 0,3 260 48 Androgeni
3β-Androstandiolo 3β-Adiolo 3 7 6 2 Androgeni
Androstanedione 5α-Androstanedione <0.01 <0.01 >10000 >10000 Androgeni
Etiocolandione 5β-Androstanedione <0.01 <0.01 >10000 >10000 Androgeni
Metiltestosterone 17α-metiltestosterone <0,0001 ? ? ? Androgeni
Etinil-3α-androstanediolo 17α-etinile-3α-adiolo 4.0 <0.07 ? ? estrogeni
Etinil-3β-androstanediolo 17α-etinile-3β-adiolo 50 5.6 ? ? estrogeni
progesterone P4; 4-Pregnendione <0,001–0,6 <0,001–0,010 ? ? progestinico
noretisterone NETTO; 17α-etinile-19-NT 0,085 (0,0015–<0,1) 0,1 (0,01–0,3) 152 1084 progestinico
Norethynodrel 5(10)-Noretisterone 0,5 (0,3-0,7) <0.1–0.22 14 53 progestinico
Tibolone 7α-metilnoretinodrel 0,5 (0,45–2,0) 0,2–0,076 ? ? progestinico
Δ 4 -Tibolone 7α-metilnoretisterone 0,069–<0,1 0,027–<0,1 ? ? progestinico
3α-idrossitibolone – 2,5 (1,06–5,0) 0,6–0,8 ? ? progestinico
3β-idrossitibolone – 1,6 (0,75-1,9) 0,070–0,1 ? ? progestinico
Note a piè di pagina: a = (1) I valori di affinità di legame sono del formato "mediana (intervallo)" (# (#–#)), "intervallo" (#–#) o "valore" (#) a seconda dei valori disponibili . I set completi di valori all'interno degli intervalli possono essere trovati nel codice Wiki. (2) affinità di legame sono stati determinati tramite studi di spostamento in una varietà di vitro in sistemi con marcato estradiolo e umane ERα e ERβ proteine (tranne i valori ERβ da Kuiper et al. (1997), che sono ratto ERβ). Fonti: vedere la pagina del modello.

Selettività vincolante e funzionale

Il dominio dell'elica 12 dell'ER gioca un ruolo cruciale nel determinare le interazioni con coattivatori e corepressori e, quindi, il rispettivo effetto agonista o antagonista del ligando.

Diversi ligandi possono differire nella loro affinità per le isoforme alfa e beta del recettore degli estrogeni:

I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni del sottotipo si legano preferenzialmente al sottotipo α o del recettore. Inoltre, le diverse combinazioni di recettori per gli estrogeni possono rispondere in modo diverso a vari ligandi, il che può tradursi in effetti agonisti e antagonisti selettivi sui tessuti. È stato proposto che il rapporto tra la concentrazione del sottotipo α- e - svolga un ruolo in alcune malattie.

Il concetto di modulatori selettivi del recettore degli estrogeni si basa sulla capacità di promuovere interazioni ER con diverse proteine ​​come coattivatori trascrizionali o corepressori . Inoltre, il rapporto tra coattivatore e proteina corepressore varia nei diversi tessuti. Di conseguenza, lo stesso ligando può essere un agonista in alcuni tessuti (dove predominano i coattivatori) mentre è antagonista in altri tessuti (dove dominano i corepressori). Il tamoxifene, ad esempio, è un antagonista della mammella ed è, quindi, utilizzato come trattamento del cancro al seno ma un agonista ER nell'osso (prevenendo così l' osteoporosi ) e un agonista parziale nell'endometrio (aumentando il rischio di cancro uterino ).

Trasduzione del segnale

Poiché l'estrogeno è un ormone steroideo , può passare attraverso le membrane fosfolipidiche della cellula e quindi i recettori non hanno bisogno di essere legati alla membrana per legarsi agli estrogeni.

Genomico

In assenza di ormone, i recettori degli estrogeni si trovano in gran parte nel citosol. Il legame dell'ormone al recettore innesca una serie di eventi che iniziano con la migrazione del recettore dal citosol al nucleo, la dimerizzazione del recettore e il successivo legame del dimero del recettore a specifiche sequenze di DNA note come elementi di risposta ormonale . Il complesso DNA/recettore recluta quindi altre proteine ​​responsabili della trascrizione del DNA a valle in mRNA e infine proteine ​​che determinano un cambiamento nella funzione cellulare. I recettori per gli estrogeni si trovano anche all'interno del nucleo cellulare ed entrambi i sottotipi di recettori per gli estrogeni hanno un dominio che lega il DNA e possono funzionare come fattori di trascrizione per regolare la produzione di proteine .

Il recettore interagisce anche con la proteina attivatore 1 e Sp-1 per promuovere la trascrizione, tramite diversi coattivatori come PELP-1 .

L'acetilazione diretta del recettore alfa degli estrogeni sui residui di lisina nella regione cerniera da parte di p300 regola la transattivazione e la sensibilità ormonale.

Non genomico

Alcuni recettori per gli estrogeni si associano alla membrana della superficie cellulare e possono essere rapidamente attivati ​​dall'esposizione delle cellule agli estrogeni.

Inoltre, alcuni ER possono associarsi alle membrane cellulari attaccandosi alla caveolina-1 e formare complessi con proteine ​​G , striatina , recettori tirosin chinasi (es. EGFR e IGF-1 ) e tirosin chinasi non recettoriali (es. Src ). Attraverso la striatina, parte di questo ER legato alla membrana può portare ad un aumento dei livelli di Ca 2+ e ossido nitrico (NO). Attraverso il recettore tirosina chinasi, i segnali vengono inviati al nucleo attraverso la via della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK/ERK) e la via della fosfoinositide 3-chinasi (Pl3K/ AKT ). La glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK)-3β inibisce la trascrizione da parte dell'ER nucleare inibendo la fosforilazione della serina 118 dell'ERα nucleare. La fosforilazione di GSK-3β rimuove il suo effetto inibitorio e ciò può essere ottenuto tramite la via PI3K/AKT e la via MAPK/ERK, tramite rsk .

È stato dimostrato che il 17β-estradiolo attiva il recettore accoppiato alla proteina G GPR30 . Tuttavia la localizzazione subcellulare e il ruolo di questo recettore sono ancora oggetto di controversie.

Malattia

Nolvadex ( tamoxifene ) 20 mg
Arimidex ( anastrozolo ) 1 mg

Cancro

I recettori degli estrogeni sono sovraespressi in circa il 70% dei casi di cancro al seno , indicati come "ER-positivi", e possono essere dimostrati in tali tessuti mediante immunoistochimica . Sono state proposte due ipotesi per spiegare perché questo provoca tumorigenesi e le prove disponibili suggeriscono che entrambi i meccanismi contribuiscono:

Il risultato di entrambi i processi è l'interruzione del ciclo cellulare , l' apoptosi e la riparazione del DNA , che aumenta la possibilità di formazione di tumori. ERα è certamente associato a tumori più differenziati, mentre l'evidenza che ERβ sia coinvolta è controversa. Sono state identificate diverse versioni del gene ESR1 (con polimorfismi a singolo nucleotide ) e sono associate a diversi rischi di sviluppare il cancro al seno.

Estrogeni e gli ER sono stati implicati nel cancro al seno , cancro ovarico , cancro del colon , cancro alla prostata e il cancro dell'endometrio . Il cancro del colon avanzato è associato a una perdita di ERβ, l'ER predominante nel tessuto del colon, e il cancro del colon è trattato con agonisti specifici di ERβ.

La terapia endocrina per il cancro al seno coinvolge modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERMS), come il tamoxifene , che si comportano come antagonisti dell'ER nel tessuto mammario, o inibitori dell'aromatasi , come l' anastrozolo . Lo stato ER viene utilizzato per determinare la sensibilità delle lesioni del cancro al seno agli inibitori del tamoxifene e dell'aromatasi. Un altro SERM, il raloxifene , è stato utilizzato come chemioterapia preventiva per le donne giudicate ad alto rischio di sviluppare il cancro al seno. Un altro anti-estrogeno chemioterapico, ICI 182.780 (Faslodex), che agisce come un antagonista completo, favorisce anche la degradazione del recettore degli estrogeni.

Tuttavia, la resistenza de novo alla terapia endocrina mina l'efficacia dell'uso di inibitori competitivi come il tamoxifene. Anche la privazione ormonale attraverso l'uso di inibitori dell'aromatasi è resa inutile. Il sequenziamento del genoma massicciamente parallelo ha rivelato la presenza comune di mutazioni puntiformi su ESR1 che sono driver per la resistenza e promuovono la conformazione agonista di ERα senza il ligando legato . Tale attività costitutiva, estrogeno-indipendente è guidata da mutazioni specifiche, come le mutazioni D538G o Y537S/C/N, nel dominio di legame del ligando di ESR1 e promuovono la proliferazione cellulare e la progressione del tumore senza stimolazione ormonale.

Menopausa

Gli effetti metabolici degli estrogeni nelle donne in postmenopausa sono stati collegati al polimorfismo genetico del recettore beta degli estrogeni (ER-β) .

Invecchiamento

Studi su topi femmine hanno dimostrato che il recettore alfa degli estrogeni diminuisce nell'ipotalamo pre-ottico man mano che invecchiano. I topi femmina a cui è stata somministrata una dieta ipocalorica durante la maggior parte della loro vita hanno mantenuto livelli più elevati di ERα nell'ipotalamo pre-ottico rispetto alle loro controparti non ipocaloriche.

Obesità

Una drammatica dimostrazione dell'importanza degli estrogeni nella regolazione della deposizione di grasso viene da topi transgenici che sono stati geneticamente modificati per non avere un gene funzionale dell'aromatasi . Questi topi hanno livelli molto bassi di estrogeni e sono obesi. L'obesità è stata osservata anche in topi femmine carenti di estrogeni privi del recettore dell'ormone follicolo-stimolante . L'effetto di bassi livelli di estrogeni sull'aumento dell'obesità è stato collegato al recettore alfa degli estrogeni.

Scoperta

I recettori per gli estrogeni sono stati identificati per la prima volta da Elwood V. Jensen presso l' Università di Chicago nel 1958, per il quale Jensen ha ricevuto il Lasker Award . Il gene per un secondo recettore per gli estrogeni (ERβ) è stato identificato nel 1996 da Kuiper et al. nella prostata e nell'ovaio di ratto utilizzando primer ERalpha degenerati.

Guarda anche

Riferimenti

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