Fentanil -Fentanyl

Fentanil
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Dati clinici
Pronuncia /ˈfɛntənɪl/ o /ˈfɛntənəl/
Nomi commerciali Actiq, Duragesic, Fentora, Sublimaze, altri
AHFS / Drugs.com Monografia
Medline Plus a605043
Dati della licenza

Categoria gravidanza

Responsabilità di dipendenza
Alto
Vie di
amministrazione
Buccale , epidurale , IM , IT , IV , sublinguale , cerotto cutaneo
Classe di droga oppioide
codice ATC
Stato giuridico
Stato giuridico
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 92% (transdermico)
89% (intranasale)
50% (buccale)
33% (ingestione)
100% (intramuscolare)
55% (inalazione)
Legame proteico 80–85%
Metabolismo Fegato , principalmente dal CYP3A4
Inizio dell'azione 5 minuti
Emivita di eliminazione IV : 6 min (T1/2 α)
1 ora (T1/2 β)
16 ore (T1/2 ɣ)
Intranasale: 6,5 ore
Transdermico: 20–27 ore
Sublinguale/buccale (dose singola): 2,6–13,5 ore
Durata dell'azione IV : 30–60 minuti
Escrezione Prevalentemente urinario (metaboliti, < 10% farmaco immodificato)
Identificatori
  • N -fenil- N -[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]propanammide
Numero CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
Drug Bank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Dashboard CompTox ( EPA )
Scheda informativa dell'ECHA 100.006.468 Modificalo su Wikidata
Dati chimici e fisici
Formula C 22 H 28 N 2 O
Massa molare 336.479  g·mol −1
Modello 3D ( JSmol )
Densità 1,1 g/cm 3
Punto di fusione 87,5 °C (189,5 °F)
  • O=C(CC)N(C1CCN(CC1)CCc2ccccc2)c3ccccc3
  • InChi=1S/C22H28N2O/c1-2-22(25)24(20-11-7-4-8-12-20)21-14-17-23(18-15-21)16-13-19- 9-5-3-6-10-19/h3-12,21H,2,13-18H2,1H3 dai un'occhiataY
  • Legenda:PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N dai un'occhiataY
  (verificare)

Il fentanil , anche scritto fentanil , è un potente oppioide usato come antidolorifico e, insieme ad altri farmaci, per l'anestesia . Viene anche usato come droga ricreativa , a volte mescolato con eroina , cocaina , benzodiazepine o metanfetamine . Nel 2020 hanno iniziato a circolare compresse di fentanil contenenti xilazina (tranquillante per cavalli). I suoi effetti potenzialmente mortali da sovradosaggio possono essere neutralizzati dal naloxone . Il fentanil è comunemente usato per creare pillole contraffatte travestite da OxyContin , Xanax , Adderall , tra gli altri. Ha una rapida insorgenza e i suoi effetti durano generalmente meno di due ore. Dal punto di vista medico, viene utilizzato per iniezione , spray nasale o cerotto cutaneo o assorbito attraverso la guancia come pastiglia o compressa.

Gli effetti collaterali comuni del fentanil includono nausea , vomito , stitichezza , prurito , sedazione , confusione e lesioni legate alla scarsa coordinazione. Gli effetti collaterali gravi possono includere depressione respiratoria , allucinazioni , sindrome serotoninergica , pressione sanguigna bassa o sviluppo di un disturbo da uso di oppioidi . Il fentanil agisce principalmente attivando i recettori μ-oppioidi . È circa 100 volte più forte della morfina e circa 50 volte più forte dell'eroina. Alcuni analoghi del fentanil come il carfentanil sono fino a 10.000 volte più potenti della morfina .

Il fentanyl è stato prodotto per la prima volta da Paul Janssen nel 1960 e approvato per uso medico negli Stati Uniti nel 1968. Nel 2015, 1.600 chilogrammi (3.500 libbre) sono stati utilizzati nell'assistenza sanitaria a livello globale. Nel 2017, il fentanil era l' oppioide sintetico più utilizzato in medicina; nel 2019 è stato il 278° farmaco più comunemente prescritto negli Stati Uniti, con oltre 1  milione di prescrizioni. È nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità .

A partire dal 2013 circa, il fentanil ha sconvolto il mercato nordamericano delle droghe illegali, sfruttando la domanda preesistente di oppiacei come l'eroina e i farmaci da prescrizione. Nel 2016, gli analoghi del fentanil e del fentanil sono stati la causa più comune di decessi per overdose negli Stati Uniti con oltre 20.000, circa la metà di tutti i decessi correlati agli oppioidi. La maggior parte di queste morti per overdose erano dovute al fentanil prodotto illegalmente. C'è la preoccupazione che la crescente domanda possa rivelarsi molto attraente per la criminalità organizzata e gli aspiranti criminali, in particolare quelli che operano nelle aree intorno al Triangolo d'Oro nel sud-est asiatico, ad esempio lo Stato Shan in Myanmar, dove la produzione di droghe sintetiche è aumentata notevolmente dalla fine degli anni 2000. Rispetto all'eroina, è più potente, ha margini di profitto più elevati e, poiché è compatta, ha una logistica più semplice. Può essere tagliato, o addirittura sostituito del tutto, la fornitura di eroina e altri oppiacei.

Usi medici

Anestesia

Il fentanil per via endovenosa è spesso usato per l'anestesia e per il trattamento del dolore . Per indurre l'anestesia, viene somministrato con un sedativo-ipnotico, come il propofol o il tiopentale , e un miorilassante. Per mantenere l'anestesia, possono essere utilizzati anestetici per via inalatoria e fentanil aggiuntivo. Questi vengono spesso somministrati a intervalli di 15-30 minuti durante procedure come endoscopia e interventi chirurgici e nei pronto soccorso.

Per alleviare il dolore dopo l'intervento chirurgico, l'uso può ridurre la quantità di anestetico per inalazione necessaria per l'emergenza dall'anestesia. Il bilanciamento di questo farmaco e la titolazione del farmaco in base agli stimoli attesi e alle risposte della persona possono comportare una pressione sanguigna e una frequenza cardiaca stabili durante tutta la procedura e un'emergenza più rapida dall'anestesia con dolore minimo.

Anestesia regionale

Il fentanil è l'oppioide intratecale più comunemente usato perché il suo profilo lipofilo consente un rapido inizio d'azione (5–10 min.) e una durata d'azione intermedia (60–120 min.). La somministrazione spinale di bupivacaina iperbarica con fentanil può essere la combinazione ottimale. L'inizio quasi immediato del fentanil riduce il disagio viscerale e persino la nausea durante la procedura.

Ostetricia

Il fentanil viene talvolta somministrato per via intratecale come parte dell'anestesia spinale o per via epidurale per l'anestesia epidurale e l'analgesia . A causa dell'elevata solubilità lipidica del fentanil, i suoi effetti sono più localizzati rispetto alla morfina e alcuni medici preferiscono usare la morfina per ottenere una più ampia diffusione dell'analgesia. È ampiamente utilizzato in anestesia ostetrica a causa del suo breve tempo di picco d'azione (circa 5 min.), della rapida cessazione del suo effetto dopo una singola dose e del verificarsi di relativa stabilità cardiovascolare. In ostetricia , la dose deve essere strettamente regolata al fine di prevenire grandi quantità di trasferimento dalla madre al feto. A dosi elevate, il farmaco può agire sul feto causando distress respiratorio postnatale . Per questo motivo, gli agenti ad azione più breve come l'alfentanil o il remifentanil possono essere più adatti nel contesto dell'induzione dell'anestesia generale.

Gestione del dolore

Uno spray nasale al fentanil con una forza di 100 μg per utilizzo

La biodisponibilità del fentanil intranasale è di circa il 70-90%, ma con qualche imprecisione dovuta a narici coagulate, deglutizione faringea e somministrazione errata. Sia per l'emergenza che per l'uso palliativo, il fentanil intranasale è disponibile in dosi di 50, 100 e 200 µg. In medicina d'urgenza, in uno studio osservazionale prospettico su circa 900 pazienti non ospedalieri è stata dimostrata una somministrazione sicura di fentanil per via nasale con un basso tasso di effetti collaterali e un promettente effetto di riduzione del dolore.

Nei bambini, il fentanil intranasale è utile per il trattamento del dolore moderato e severo ed è ben tollerato.

Dolore cronico

Viene anche utilizzato nella gestione del dolore cronico, compreso il dolore da cancro . Spesso vengono utilizzati cerotti transdermici . I cerotti agiscono rilasciando lentamente il fentanil attraverso la pelle nel flusso sanguigno nell'arco di 48-72 ore, consentendo una gestione del dolore di lunga durata. Il dosaggio si basa sulla dimensione del cerotto, poiché, in generale, il tasso di assorbimento transdermico è costante a temperatura cutanea costante. Ogni patch deve essere cambiato ogni 72 ore. Il tasso di assorbimento dipende da una serie di fattori. La temperatura corporea, il tipo di pelle, la quantità di grasso corporeo e il posizionamento del cerotto possono avere effetti importanti. I diversi sistemi di somministrazione utilizzati dai diversi produttori influenzeranno anche i singoli tassi di assorbimento. In circostanze normali, il cerotto raggiungerà il suo pieno effetto entro 12-24 ore; quindi, i cerotti di fentanil vengono spesso prescritti con un oppioide ad azione rapida (come la morfina o l'ossicodone ) per gestire il dolore episodico intenso. Non è chiaro se il fentanil dia sollievo dal dolore a lungo termine alle persone con dolore neuropatico .

Dolore intenso

Il fentanil sublinguale si dissolve rapidamente e viene assorbito attraverso la mucosa sublinguale per fornire una rapida analgesia . Il fentanil è un composto altamente lipofilo, ben assorbito per via sublinguale e generalmente ben tollerato. Tali forme sono particolarmente utili per episodi di dolore da cancro irruente, che spesso hanno un esordio rapido, di breve durata e di intensità grave.

Cure palliative

Un cerotto transdermico di fentanil con una velocità di rilascio di 12 microgrammi all'ora, sul braccio di una persona

Nelle cure palliative , i cerotti transdermici di fentanil hanno un ruolo definitivo, ma limitato per:

  • persone già stabilizzate con altri oppioidi che hanno persistenti problemi di deglutizione e non possono tollerare altre vie parenterali come la somministrazione sottocutanea.
  • persone con insufficienza renale da moderata a grave .
  • fastidiosi effetti collaterali di morfina orale, idromorfone o ossicodone .

Quando si utilizza il cerotto transdermico, i pazienti devono prestare attenzione a ridurre al minimo o evitare le fonti di calore esterne (luce solare diretta, piastre riscaldanti, ecc.), che possono innescare il rilascio di troppi farmaci e causare complicazioni potenzialmente mortali.

Medicina di combattimento

I medici da combattimento dell'USAF Pararescue in Afghanistan hanno usato pastiglie di fentanil sotto forma di lecca-lecca sulle vittime di combattimento dovute a esplosioni di IED e altri traumi. Il bastoncino viene attaccato a un dito e la losanga viene inserita nella guancia della persona. Quando è stata assorbita una quantità sufficiente di fentanil, la persona (seduta) generalmente lascia cadere il lecca-lecca dalla bocca, indicando una sufficiente analgesia e riducendo in qualche modo la probabilità di sovradosaggio e i rischi associati.

Dispnea

Il fentanil può essere utilizzato anche per i pazienti in cui la morfina non è tollerata o la cui affanno è refrattaria alla morfina. Il fentanil è particolarmente utile per il trattamento concomitante in contesti di cure palliative in cui il dolore e la mancanza di respiro sono gravi e devono essere trattati con oppioidi ad alta potenza.

Altro

Alcune vie di somministrazione come spray nasali e inalatori generalmente provocano un inizio più rapido di livelli ematici elevati, che possono fornire un'analgesia più immediata ma anche effetti collaterali più gravi, specialmente in caso di sovradosaggio. Il costo molto più elevato di alcuni di questi apparecchi potrebbe non essere giustificato da un vantaggio marginale rispetto alle opzioni buccali o orali. Il fentanil intranasale sembra essere altrettanto efficace della morfina EV e superiore alla morfina intramuscolare per la gestione del dolore ospedaliero acuto.

È in fase di sviluppo un sistema transdermico controllato dal paziente (PCTS) con fentanil, che mira a consentire ai pazienti di controllare la somministrazione di fentanil attraverso la pelle per trattare il dolore postoperatorio.

Effetti collaterali

Decessi annuali per overdose negli Stati Uniti e alcuni dei farmaci coinvolti. Tra gli oltre 70.200 decessi stimati nel 2017, l'aumento più netto si è verificato tra i decessi correlati al fentanil e agli analoghi del fentanil (altri oppioidi sintetici ) con oltre 28.400 decessi per overdose.
Decessi annuali negli Stati Uniti che coinvolgono altri oppioidi sintetici , principalmente fentanil.

Gli effetti collaterali più comuni del fentanil, che colpiscono più del 10% delle persone, includono nausea, vomito, stitichezza, secchezza delle fauci, sonnolenza , confusione e astenia (debolezza). Meno frequentemente, nel 3-10% delle persone, il fentanil può causare dolore addominale, mal di testa, affaticamento, anoressia e perdita di peso, vertigini, nervosismo, ansia, depressione, sintomi simil-influenzali, dispepsia (indigestione), mancanza di respiro , ipoventilazione , apnea e ritenzione urinaria. L'uso di fentanil è stato anche associato all'afasia . Nonostante sia un analgesico più potente, il fentanil tende a indurre meno nausea e prurito mediato dall'istamina rispetto alla morfina.

La durata d'azione del fentanil è stata talvolta sottovalutata, causando danni in un contesto medico. Nel 2006, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha iniziato a indagare su diversi decessi respiratori, ma i medici nel Regno Unito non sono stati avvertiti dei rischi con il fentanil fino a settembre 2008. La FDA ha riferito nell'aprile 2012 che dodici bambini piccoli erano morti e dodici più gravemente ammalato da esposizioni accidentali separate a cerotti cutanei di fentanil.

Il fentanil ha un indice terapeutico di 270.

Depressione respiratoria

L'effetto avverso più pericoloso del fentanil è la depressione respiratoria, cioè la diminuzione della sensibilità all'anidride carbonica che porta a una ridotta frequenza respiratoria, che può causare lesioni cerebrali anossiche o morte. Questo rischio diminuisce quando le vie aeree sono protette con un tubo endotracheale (come durante l'anestesia). Questo rischio è maggiore in gruppi specifici, come quelli con apnea ostruttiva del sonno.

Altri fattori che aumentano il rischio di depressione respiratoria sono:

  • Alte dosi di fentanil
  • Sonno
  • Età più avanzata
  • Uso simultaneo di sedativi del SNC come benzodiazepine, barbiturici, alcol e anestetici inalatori
  • Iperventilazione
  • Diminuzione dei livelli di CO 2 nel siero
  • Acidosi respiratoria
  • Diminuzione della clearance del fentanil dal corpo
  • Diminuzione del flusso sanguigno al fegato
  • Insufficienza renale

I preparati a base di fentanil a rilascio prolungato, come i cerotti, possono anche produrre una depressione respiratoria ritardata inaspettata . Il motivo preciso della depressione respiratoria improvvisa non è chiaro, ma ci sono diverse ipotesi:

  • Saturazione del compartimento del grasso corporeo nelle persone con perdita di grasso corporeo rapida e profonda (le persone con cancro, cachessia cardiaca o indotta da infezioni possono perdere l'80% del grasso corporeo).
  • Ritenzione precoce di anidride carbonica che causa vasodilatazione cutanea (rilasciando più fentanil), insieme ad acidosi, che riduce il legame proteico del fentanil, rilasciando ancora più fentanil.
  • Sedazione ridotta, perdita di un utile segnale di avvertimento precoce di tossicità da oppioidi e conseguente livelli più vicini ai livelli respiratori-depressivi.

Un'altra complicanza correlata al sovradosaggio di fentanil include la cosiddetta sindrome del torace di legno , che induce rapidamente un'insufficienza respiratoria completa paralizzando i muscoli toracici, spiegata più dettagliatamente nella sezione Rigidità muscolare di seguito.

Cuore e vasi sanguigni

  • Bradicardia: il fentanil riduce la frequenza cardiaca aumentando il tono del nervo vagale nel tronco cerebrale, il che aumenta la pulsione parasimpatica .
  • Vasodilatazione: vasodilata anche i vasi sanguigni arteriosi e venosi attraverso un meccanismo centrale, principalmente rallentando i centri vasomotori nel tronco cerebrale. In misura minore, lo fa colpendo direttamente i vasi sanguigni. Questo è molto più profondo nei pazienti che hanno già una maggiore pulsione simpatica, come i pazienti che hanno la pressione alta o l'insufficienza cardiaca congestizia. Non influisce sulla contrattilità del cuore quando vengono somministrate dosi regolari.

Rigidità muscolare

Se vengono somministrati rapidamente boli elevati di fentanil, la rigidità muscolare delle corde vocali può rendere molto difficile la ventilazione della sacca-maschera. L'esatto meccanismo di questo effetto è sconosciuto, ma può essere prevenuto e trattato utilizzando bloccanti neuromuscolari.

Sindrome del torace di legno

Un importante effetto avverso idiosincratico del fentanil include anche un inizio improvviso di rigidità dei muscoli addominali e del diaframma, che induce insufficienza respiratoria; questo si osserva con dosi elevate ed è noto come sindrome del torace di legno . Si ritiene che la sindrome sia la principale causa di morte a causa di overdose di fentanil.

La sindrome del torace di legno è invertita dal naloxone e si ritiene che sia causata da un rilascio di noradrenalina , che attiva i recettori α-adrenergici e forse anche dall'attivazione dei recettori colinergici .

La sindrome del torace di legno è unica per gli oppioidi più potenti, che oggi comprendono il fentanil e i suoi analoghi, mentre altri oppioidi meno potenti come l'eroina producono una lieve rigidità dei muscoli respiratori in misura molto minore.

Overdose

Il fentanil rappresenta un rischio di sovradosaggio eccezionalmente alto negli esseri umani, a causa del dosaggio fatale estremamente imprevedibile se miscelato con altri farmaci. Nella sua forma pura, i sovradosaggi sono solo moderatamente imprevedibili, con la maggior parte dei decessi per sovradosaggio che si verificano a concentrazioni sieriche comprese tra 150 e 250 ng/mL. Ma se miscelato con altri farmaci, possono verificarsi sovradosaggi con un minimo di 0,1 ng/mL. Oltre l'85% delle overdose riguardava almeno un altro farmaco e non c'era una chiara correlazione che mostrasse a quale livello le miscele fossero fatali. I dosaggi delle miscele mortali variavano in alcuni casi di oltre tre grandezze. Questa volatilità estremamente imprevedibile con altri farmaci rende particolarmente difficile evitare incidenti mortali.

Il naloxone può invertire completamente o parzialmente un sovradosaggio da oppioidi. Nel luglio 2014, l' Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (MHRA) del Regno Unito ha emesso un avviso sul potenziale pericolo di vita derivante dall'esposizione accidentale ai cerotti transdermici di fentanil, in particolare nei bambini, e ha consigliato di piegarli, con il lato adesivo all'interno, prima di essere scartato. I cerotti devono essere tenuti lontano dalla portata dei bambini, che sono maggiormente a rischio di sovradosaggio da fentanil. Negli Stati Uniti, gli analoghi del fentanil e del fentanil hanno causato oltre 29.000 decessi nel 2017, un forte aumento rispetto ai quattro anni precedenti.

Una confezione da 30 pastiglie, 600  mcg di fentanil, ciascuna

La maggior parte dei recenti aumenti delle morti per fentanil non comportano prescrizione di fentanil, ma sono correlati al fentanil prodotto illecitamente che viene mescolato o venduto come eroina. La morte per overdose di fentanil continua a essere un problema di salute pubblica di interesse nazionale in Canada da settembre 2015. Nel 2016, i decessi per overdose di fentanil nella provincia della British Columbia sono stati in media di due persone al giorno. Nel 2017 il tasso di mortalità è aumentato di oltre il 100% con 368 decessi per overdose nella Columbia Britannica tra gennaio e aprile 2017.

Il fentanil ha iniziato a farsi strada nell'eroina così come negli oppioidi e nelle benzodiazepine fabbricati illegalmente. La contaminazione da fentanil in cocaina, metanfetamina, ketamina, MDMA e altre droghe è comune. Un chilogrammo di eroina intrecciata con fentanil può essere venduto per più di 100.000 dollari, ma il fentanil stesso può essere prodotto molto più a buon mercato, per circa 6.000 dollari al chilogrammo. Il fentanil veniva spesso prodotto in Cina ed esportato illegalmente negli Stati Uniti. Il mercato delle droghe illecite nel Regno Unito non dipende più dalla Cina, poiché la produzione nazionale di fentanil sta sostituendo le importazioni.

Nel 2018, il fentanil era l'oppioide più comunemente elencato nei decessi per overdose, superando l'eroina. Dal 2013 al 2016, i decessi per overdose che coinvolgono il fentanil sono aumentati del 113% all'anno. Nel 2021, l' Agenzia per la salute pubblica del Canada ha notato che l'87% dei decessi accidentali per tossicità apparente da oppioidi riguardava il fentanil.

La dose endovenosa che causa la morte del 50% dei soggetti sperimentali mai trattati con oppioidi ( LD 50 ) è "3 mg/kg nei ratti, 1 mg/kg nei gatti, 14 mg/kg nei cani e 0,03 mg/kg nelle scimmie". La DL 50 nei topi è stata somministrata come 6,9 ​​mg/kg per somministrazione endovenosa, 17,5 mg/kg per via intraperitoneale, 27,8 mg/kg per somministrazione orale. La LD 50 nell'uomo è sconosciuta, ma si stima che la dose letale possa arrivare a 2 mg in alcune persone a seconda delle dimensioni corporee, della tolleranza e dell'uso passato.

Contrariamente a quanto riportato da alcuni media, è estremamente improbabile che l'esposizione topica (o transdermica; attraverso la pelle) e per inalazione al fentanil causi intossicazione o sovradosaggio (tranne nei casi di esposizione prolungata con quantità molto elevate di fentanil), e prima i soccorritori come paramedici e agenti di polizia corrono un rischio minimo di avvelenamento da fentanil a causa del contatto accidentale con la pelle intatta. Un articolo del 2020 del Journal of Medical Toxicology affermava che "il consenso della comunità scientifica rimane sul fatto che la malattia da esposizioni involontarie è estremamente improbabile, perché gli oppioidi non vengono assorbiti in modo efficiente attraverso la pelle ed è improbabile che vengano trasportati nell'aria". La paura dell'esposizione della pelle al fentanil può effettivamente inibire un'efficace risposta al sovradosaggio e "perpetua lo stigma a livello di comunità contro le persone che usano droghe dipingendole in modo impreciso come tossiche e pericolose in giro".

Prevenzione

Molte iniziative di salute pubblica sono state avviate per prevenire l'uso improprio e il sovradosaggio di fentanil. Una delle iniziative che sono state avviate per prevenire il sovradosaggio da fentanil è del CDC [1]. Lo sforzo è stato classificato come un avviso di rete di allerta sanitaria segnalato a una moltitudine di professionisti nel campo della salute. L'avviso spiega quattro punti chiave di azione. Tali punti includono (a) la necessità locale di espandere la distribuzione e l'uso del naloxone e l'educazione alla prevenzione del sovradosaggio, (b) ampliare la consapevolezza, l'accesso e la disponibilità di cure per i disturbi da uso di sostanze, (c) intervenire precocemente con le persone a più alto rischio di sovradosaggio e (d) migliorare il rilevamento dei focolai di sovradosaggio per facilitare una risposta più efficace.

Un'altra iniziativa è una campagna sui social media della Drug Enforcement Administration (DEA) degli Stati Uniti chiamata "One Pill Can Kill". L'obiettivo di questa campagna sui social media era quello di diffondere la consapevolezza della prevalenza delle pillole contraffatte vendute in America che sta portando alla grande epidemia di overdose in America. Questa campagna mostra anche la differenza tra pillole contraffatte e pillole vere. Questa campagna offre anche risorse per aiutare con la tossicodipendenza e la riabilitazione.

Nel New Jersey è stata avviata un'altra iniziativa chiamata "The Partnership for a Drug-Free New Jersey" (PDFNJ) per informare la gente del New Jersey sui danni dell'assunzione di droghe e dove smaltire i farmaci da prescrizione scaduti o non necessari. Alcune di queste campagne di programmi si concentrano anche sui bambini e insegnano ai bambini come affrontare l'influenza e le pressioni dei pari di queste droghe.

Opzioni e risorse di riabilitazione

La riabilitazione da oppiacei è comune in America e ci sono molte strutture e risorse diverse a cui una persona può rivolgersi se ha bisogno di assistenza o se qualcuno che conosce ha bisogno di assistenza con una dipendenza da oppiacei. Una di queste risorse a cui una persona potrebbe rivolgersi è il sito Web degli American Addiction Centers. Questo sito Web ha molte risorse diverse come una linea di assistenza in cui una persona potrebbe discutere le opzioni di trattamento per se stessa o per qualcun altro. Questo sito Web mostra anche le posizioni delle strutture che gli American Addiction Center hanno in tutto il paese. Hanno strutture in Texas, California, Nevada, Florida, Rhode Island, Massachusetts, Mississippi e New Jersey. Questo sito Web offre anche diverse opzioni di trattamento e riabilitazione, tra cui disintossicazione dalla droga, trattamento ospedaliero, trattamento ambulatoriale, ecc. Questo sito Web mostra anche i tipi di farmaci che potrebbero essere utilizzati anche per aiutare con il processo di riabilitazione.

Un'altra risorsa che potrebbe essere utilizzata è la Hazelden Betty Ford Foundation, che è il più grande fornitore di cure senza scopo di lucro della nazione. Hanno sedi in California, Minnesota, Oregon, Illinois, New York, Florida, Massachusetts, Colorado e Washington. Questa fondazione fornisce risorse su molti diversi tipi di dipendenza, inclusi gli oppioidi. Forniscono anche informazioni sui segni di dipendenza e su come avere un intervento per la parte colpita dalla dipendenza.

Farmacologia

Classificazione

Il fentanil è un oppioide sintetico della famiglia delle fenilpiperidine , che comprende sufentanil , alfentanil , remifentanil e carfentanil .

Struttura-attività

Le strutture degli oppioidi condividono molte somiglianze. Mentre gli oppioidi come la codeina, l' idrocodone , l'ossicodone e l'idromorfone sono sintetizzati da semplici modificazioni della morfina, il fentanil ei suoi parenti sono sintetizzati dalle modificazioni della meperidina . La meperidina è un oppioide completamente sintetico e altri membri della famiglia delle fenilpiperidine come l'alfentanil e il sufentanil sono versioni complesse di questa struttura.

Come altri oppioidi, il fentanil è una base debole altamente liposolubile, legata alle proteine ​​e protonata a pH fisiologico. Tutti questi fattori gli consentono di attraversare rapidamente le membrane cellulari, contribuendo al suo rapido effetto nel corpo e nel sistema nervoso centrale.

Meccanismo di azione

Fentanil ai recettori degli oppioidi
Affinità , K i Rapporto
MOR DOR KOR MOR:DOR:KOR
0,39 nm >1.000 nm 255 nm 1:>2564:654

Il fentanil, come altri oppioidi, agisce sui recettori degli oppioidi. Questi recettori sono recettori accoppiati a proteine ​​G , che contengono sette porzioni transmembrana, anse intracellulari, anse extracellulari, C-terminale intracellulare e N-terminale extracellulare. L'N-terminale extracellulare è importante per differenziare diversi tipi di substrati leganti. Quando il fentanil si lega, la segnalazione a valle porta agli effetti inibitori, come la diminuzione della produzione di cAMP , la diminuzione dell'afflusso di ioni calcio e l'aumento dell'efflusso di potassio. Questo inibisce le vie ascendenti nel sistema nervoso centrale per aumentare la soglia del dolore modificando la percezione del dolore; questo è mediato dalla diminuzione della propagazione dei segnali nocicettivi , con conseguenti effetti analgesici.

Come agonista del recettore μ, il fentanil si lega da 50 a 100 volte più potentemente della morfina. Può anche legarsi ai recettori oppioidi delta e kappa ma con un'affinità inferiore. Ha un'elevata liposolubilità, che gli consente di penetrare più facilmente nel sistema nervoso centrale . Attenua il "secondo dolore" con effetti primari sulle fibre C non mielinizzate a conduzione lenta ed è meno efficace sul dolore neuropatico e sui segnali di "primo dolore" attraverso piccole fibre A mielinizzate.

Il fentanil può produrre fortemente i seguenti effetti clinici, attraverso l'agonismo del recettore μ.

  • Analgesia sopraspinale (μ 1 )
  • Depressione respiratoria (μ 2 )
  • Dipendenza fisica
  • Rigidità muscolare

Produce sedazione e analgesia spinale attraverso l'agonismo dei recettori Κ.

Effetti terapeutici

  • Sollievo dal dolore: principalmente, il fentanil fornisce sollievo dal dolore agendo sul cervello e sui recettori μ spinali.
  • Sedazione: il fentanil produce sonno e sonnolenza, poiché il dosaggio viene aumentato e può produrre le onde δ spesso osservate nel sonno naturale sull'elettroencefalogramma.
  • Soppressione del riflesso della tosse: il fentanil può diminuire la lotta contro un tubo endotracheale e la tosse eccessiva diminuendo il riflesso della tosse, diventando utile quando si intubano persone sveglie e con vie aeree compromesse. Dopo aver ricevuto una dose in bolo di fentanil, le persone possono anche sperimentare una tosse paradossale, che è un fenomeno non ben compreso.

Rilevazione in fluidi biologici

Il fentanil può essere misurato nel sangue o nelle urine per monitorare l'abuso, confermare una diagnosi di avvelenamento o assistere in un'indagine medico-legale sulla morte. I test immunologici disponibili in commercio vengono spesso utilizzati come test di screening iniziali, ma le tecniche cromatografiche sono generalmente utilizzate per la conferma e la quantificazione. Il test Marquis Color può essere utilizzato anche per rilevare la presenza di fentanil. Usando formaldeide e acido solforico, la soluzione diventa viola quando viene introdotta nelle droghe dell'oppio. Si prevede che le concentrazioni di fentanil nel sangue o nel plasma siano comprese tra 0,3 e 3,0 μg/L nelle persone che usano il farmaco terapeuticamente, 1-10 μg/L nelle persone intossicate e 3-300 μg/L nelle vittime di sovradosaggio acuto. La spettrometria di massa a spruzzo di carta (PS-MS) può essere utile per il test iniziale dei campioni.

Storia

Il fentanil è stato sintetizzato per la prima volta in Belgio da Paul Janssen sotto l'etichetta della sua Janssen Pharmaceutica , relativamente recente , nel 1959. È stato sviluppato selezionando sostanze chimiche simili alla petidina (meperidina) per l'attività degli oppioidi. L'uso diffuso del fentanil ha innescato la produzione di fentanil citrato (il sale formato dalla combinazione di fentanil e acido citrico in un rapporto stechiometrico 1:1 ). Il citrato di fentanil è entrato nell'uso medico come anestetico generale nel 1968, prodotto da McNeil Laboratories con il nome commerciale Sublimaze.

A metà degli anni '90, Janssen Pharmaceutica ha sviluppato e introdotto negli studi clinici il cerotto Duragesic, che è una formulazione di un gel alcolico inerte infuso con dosi selezionate di fentanil, che vengono indossate per fornire una somministrazione costante dell'oppioide per un periodo da 48 a 72 ore. Dopo una serie di studi clinici di successo, i cerotti Duragesic fentanil sono stati introdotti nella pratica medica.

Dopo il cerotto, nel 1998 è stato introdotto un lecca lecca aromatizzato di citrato di fentanil mescolato con riempitivi inerti con il marchio Actiq, diventando la prima formazione di fentanil ad azione rapida da utilizzare con il dolore cronico episodico.

Nel 2009, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato Onsolis (film solubile in fentanil buccale), un farmaco a base di fentanil in una nuova forma di dosaggio per la gestione del dolore da cancro in soggetti tolleranti agli oppioidi. Utilizza una tecnologia di somministrazione di farmaci chiamata BEMA (BioErodible MucoAdhesive), una piccola pellicola polimerica solubile contenente varie dosi di fentanil applicata al rivestimento interno della guancia .

Fentanyl ha un US DEA ACSCN di 9801 e una quota di produzione aggregata annuale 2013 di 2.108,75 kg, invariata rispetto all'anno precedente.

Società e cultura

Stato giuridico

Nel Regno Unito, il fentanil è classificato come farmaco di classe A controllato ai sensi del Misuse of Drugs Act 1971 .

Nei Paesi Bassi, il fentanil è una sostanza dell'elenco I della legge sull'oppio .

Negli Stati Uniti, il fentanil è una sostanza controllata dalla Tabella II ai sensi del Controlled Substance Act . I distributori di Abstral sono tenuti ad attuare un programma di valutazione del rischio e strategia di mitigazione (REMS) approvato dalla FDA . Al fine di frenare l'uso improprio, molti assicuratori sanitari hanno iniziato a richiedere la precertificazione e/o limiti quantitativi per le prescrizioni di Actiq.

In Canada, il fentanil è considerato un farmaco programma I come elencato nel Controlled Drugs and Substances Act canadese .

L' Estonia è nota per essere stata la patria dell'epidemia di fentanil più lunga al mondo, soprattutto in seguito al divieto dei talebani sulla coltivazione del papavero da oppio in Afghanistan.

Un rapporto del 2018 del The Guardian ha indicato che molti dei principali fornitori di farmaci sul dark web hanno volontariamente vietato il traffico di fentanil.

Uso ricreativo

L'uso illecito del fentanil farmaceutico e dei suoi analoghi è apparso per la prima volta a metà degli anni '70 nella comunità medica e continua ancora oggi. Più di 12 diversi analoghi del fentanil, tutti non approvati e prodotti clandestinamente , sono stati identificati nel traffico di droga degli Stati Uniti. Nel febbraio 2018, la Drug Enforcement Administration degli Stati Uniti ha indicato che gli analoghi illeciti del fentanil non hanno un uso medico valido e quindi ha applicato loro una classificazione "Schedule I".

Gli analoghi del fentanil possono essere centinaia di volte più potenti dell'eroina. Il fentanil viene utilizzato per via orale, fumato, sniffato o iniettato. Il fentanil è talvolta venduto come eroina o ossicodone , talvolta portando a overdose. Molte overdose di fentanil sono inizialmente classificate come overdose di eroina. L'uso ricreativo non è particolarmente diffuso nell'UE ad eccezione di Tallinn, in Estonia, dove ha ampiamente sostituito l'eroina. L' Estonia ha il più alto tasso di decessi per overdose di 3-metilfentanil nell'UE, a causa del suo alto tasso di uso ricreativo.

Il fentanil è talvolta venduto sul mercato nero sotto forma di cerotti transdermici di fentanil come Duragesic , dirottati da forniture mediche legittime. Il gel dall'interno dei cerotti viene talvolta ingerito o iniettato.

Un'altra forma di fentanil che è apparsa per le strade è la formulazione del lecca-lecca Actiq. Il prezzo al dettaglio della farmacia varia da US $ 15 a US $ 50 per unità in base alla forza della losanga, con il costo del mercato nero che va da US $ 5 a US $ 25, a seconda della dose. I procuratori generali del Connecticut e della Pennsylvania hanno avviato indagini sulla sua diversione dal mercato farmaceutico legittimo, comprese le "pratiche promozionali e di vendita di Cephalon per Provigil, Actiq e Gabitril".

L'uso non medico del fentanil da parte di individui senza tolleranza agli oppioidi può essere molto pericoloso e ha provocato numerosi decessi. Anche quelli con tolleranza agli oppiacei sono ad alto rischio di overdose. Come tutti gli oppioidi, gli effetti del fentanil possono essere invertiti con il naloxone o altri antagonisti degli oppiacei. Il naloxone è sempre più disponibile al pubblico. Gli oppioidi ad azione prolungata oa rilascio prolungato possono richiedere un dosaggio ripetuto. La polvere di fentanil sintetizzata illecitamente è apparsa anche sul mercato degli Stati Uniti. A causa della forza estremamente elevata della polvere di fentanil puro, è molto difficile diluire in modo appropriato e spesso la miscela risultante può essere troppo forte e, quindi, molto pericolosa.

Alcuni spacciatori di eroina mescolano la polvere di fentanil con l'eroina per aumentare la potenza o compensare l'eroina di bassa qualità. Nel 2006, il fentanil non farmaceutico prodotto illegalmente, spesso mescolato con cocaina o eroina, ha causato uno scoppio di morti per overdose negli Stati Uniti e in Canada , fortemente concentrato nelle città di Dayton, Ohio ; Chicago ; Detroit ; e Filadelfia .

Rinforzo

Polvere di fentanil (23% fentanil) sequestrata da uno sceriffo

Diverse grandi quantità di fentanil prodotto illecitamente sono state sequestrate dalle forze dell'ordine statunitensi. Nel novembre 2016, la DEA ha scoperto un'operazione che produceva ossicodone e Xanax contraffatti da una casa a Cottonwood Heights, nello Utah . Hanno trovato circa 70.000 pillole nell'aspetto dell'ossicodone e più di 25.000 nell'aspetto dello Xanax. La DEA ha riferito che milioni di pillole potrebbero essere state distribuite da questo luogo nel corso del tempo. L'imputato possedeva una comprimitrice e ha ordinato il fentanil in polvere dalla Cina. Un sequestro di una quantità record di fentanil è avvenuto il 2 febbraio 2019 da parte della US Customs and Border Protection a Nogales, in Arizona . I 254 libbre (115 kg) di fentanil, del valore stimato di 3,5 milioni di dollari, erano nascosti in uno scompartimento sotto il falso pavimento di un camion che trasportava cetrioli. La forma "China White" di fentanil si riferisce a uno qualsiasi dei numerosi analoghi prodotti clandestinamente, in particolare l'α-metilfentanil (AMF). Una pubblicazione del Dipartimento di Giustizia degli Stati Uniti elenca "China White" come sinonimo di una serie di analoghi del fentanil, inclusi 3-metilfentanil e α-metilfentanil, che oggi sono classificati come farmaci della Tabella I negli Stati Uniti. Parte della motivazione dell'AMF è che, nonostante la difficoltà aggiuntiva da un punto di vista sintetico, il farmaco risultante è più resistente alla degradazione metabolica. Ciò si traduce in un farmaco con una durata maggiore.

Nel giugno 2013, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) degli Stati Uniti hanno emesso un avviso sanitario per i dipartimenti di emergenza avvertendo di 14 decessi per overdose tra i consumatori di droghe per via endovenosa nel Rhode Island associati all'acetilfentanil , un analogo oppioide sintetico del fentanil che non è mai stato autorizzato per uso medico. In uno studio separato condotto dal CDC, l'82% dei decessi per overdose di fentanil riguardava fentanil prodotto illegalmente, mentre solo il 4% era sospettato di derivare da una prescrizione.

A partire dal 2015, il Canada ha assistito a una serie di overdose di fentanil. Le autorità sospettavano che il farmaco fosse importato dall'Asia sulla costa occidentale da gruppi della criminalità organizzata sotto forma di polvere e pressato in compresse pseudo-OxyContin. Tracce della droga sono state trovate anche in altre droghe ricreative tra cui cocaina, MDMA ed eroina. Il farmaco è stato implicato in molteplici decessi da senzatetto a giovani professionisti, inclusi più adolescenti e giovani genitori. A causa dell'aumento dei decessi in tutto il paese, in particolare nella Columbia Britannica , dove sono stati segnalati 1.716 decessi nel 2020 e 1.782 da gennaio a ottobre 2021, Health Canada si sta affrettando a rivedere lo stato di prescrizione del naloxone nel tentativo di combattere overdose del farmaco. Nel 2018, Global News ha riportato accuse secondo cui le tensioni diplomatiche tra Canada e Cina avrebbero ostacolato la cooperazione per sequestrare le importazioni, con Pechino accusata di inazione.

Il fentanil è stato scoperto per la vendita in mercati illegali in Australia nel 2017 e in Nuova Zelanda nel 2018. In risposta, gli esperti neozelandesi hanno chiesto una maggiore disponibilità di naloxone.

Nel 2020, l' esercito e la polizia del Myanmar hanno confiscato 990 galloni di metilfentanil , nonché precursori della sintesi illecita della droga. Secondo l' Ufficio delle Nazioni Unite contro la droga e il crimine , lo Stato Shan del Myanmar è stato identificato come una delle principali fonti di derivati ​​del fentanil. Nel 2021, l'agenzia ha segnalato un ulteriore calo della coltivazione del papavero da oppio in Birmania, poiché il mercato delle droghe sintetiche della regione continua ad espandersi e diversificarsi.

Richiami

Nel febbraio 2004, un fornitore leader di fentanil, Janssen Pharmaceutica Products, ha richiamato un lotto e, successivamente, altri lotti di cerotti di fentanil (marchio: Duragesic) a causa di violazioni dei sigilli che avrebbero potuto consentire la fuoriuscita del farmaco dal cerotto. Una serie di richiami di classe II è stata avviata nel marzo 2004 e nel febbraio 2008 ALZA Corporation ha ritirato i propri cerotti Duragesic da 25 µg/h a causa della preoccupazione che piccoli tagli nel serbatoio del gel potessero causare l'esposizione accidentale di pazienti o operatori sanitari al gel di fentanil.

Marchi

I marchi includono Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis, Instanyl, Abstral, Lazanda e altri.

Costo

Negli Stati Uniti, la compressa da 800 mcg era 6,75 volte più costosa nel 2020 rispetto alla losanga.

Stoccaggio e smaltimento

Il cerotto di fentanil è uno dei pochi farmaci che può essere particolarmente dannoso, e in alcuni casi fatale, con una sola dose, se usato in modo improprio da un bambino. Gli esperti hanno consigliato di conservare tutti i cerotti di fentanil non utilizzati in un luogo sicuro fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, come un armadietto chiuso a chiave.

Nella Columbia Britannica , in Canada , dove ci sono preoccupazioni ambientali relative allo sciacquone o allo smaltimento dei rifiuti, i farmacisti raccomandano di sigillare i cerotti non utilizzati in un contenitore a prova di bambino che viene poi restituito a una farmacia . Negli Stati Uniti, dove i cerotti non possono sempre essere restituiti attraverso un programma di ritiro dei farmaci, si consiglia di sciacquare i cerotti di fentanil perché è il modo più rapido e sicuro per rimuoverli da casa per impedirne l'ingestione da parte di bambini, animali domestici o altri non destinati ad usarli.

Morti notevoli

  • Il bassista degli Slipknot Paul Gray è morto il 24 maggio 2010 per un'overdose di morfina e fentanil.
  • I medici legali hanno concluso che il musicista Prince è morto il 21 aprile 2016 per un'overdose accidentale di fentanil. Il fentanil era tra le molte sostanze identificate in pillole contraffatte recuperate dalla sua casa, in particolare alcune che erano state etichettate erroneamente come Watson 385, una combinazione di idrocodone e paracetamolo .
  • L'autrice e giornalista Michelle McNamara è morta il 21 aprile 2016 per overdose accidentale; i medici legali hanno stabilito che il fentanil era un fattore determinante.
  • Il compositore canadese di videogiochi Saki Kaskas è morto per overdose di fentanil l'11 novembre 2016; combatteva la dipendenza da eroina da oltre un decennio.
  • La rapper americana Lil Peep è morta per overdose accidentale di fentanil il 15 novembre 2017.
  • Il 19 gennaio 2018, il medico legale-coroner della contea di Los Angeles ha affermato che il musicista Tom Petty è morto per overdose accidentale di droga a causa della combinazione di farmaci che includevano fentanil, acetil fentanil e despropionil fentanil (tra gli altri). Secondo quanto riferito, stava curando "molti gravi disturbi" che includevano un'anca rotta.
  • Nel 2018, il rapper americano Mac Miller è morto per un'overdose accidentale di fentanil, cocaina e alcol.
  • Il 16 dicembre 2018, l'imprenditore tecnologico americano Colin Kroll , fondatore dell'app di condivisione video sui social media Vine e dell'app per quiz HQ Trivia , è morto per overdose di fentanil, eroina e cocaina.
  • Il 1 ° luglio 2019, il giocatore di baseball americano Tyler Skaggs è morto per aspirazione polmonare mentre era sotto l'influenza di fentanil, ossicodone e alcol.
  • Il 1 ° gennaio 2020, il rapper, cantante e cantautore americano Lexii Alijai è morto per tossicità accidentale derivante dalla combinazione di alcol e fentanil.
  • Il 20 agosto 2020, Justin Townes Earle è morto per un'overdose accidentale causata da cocaina intrecciata con fentanil.
  • Il 24 agosto 2020, Riley Gale, frontman della band metal texana Power Trip , è morto a causa degli effetti tossici del fentanil in un modo che è stato giudicato accidentale.

Uso statale

Nell'agosto 2018, il Nebraska è diventato il primo stato americano a utilizzare il fentanil per giustiziare un prigioniero. Carey Dean Moore , all'epoca uno dei condannati a morte più longevi negli Stati Uniti, fu giustiziato nel penitenziario statale del Nebraska . Moore ha ricevuto un'iniezione letale , somministrata come una serie endovenosa di quattro farmaci che includevano il fentanil citrato, per inibire la respirazione e rendere il soggetto privo di sensi. Gli altri farmaci includevano il diazepam come tranquillante, il cisatracurio besilato come rilassante muscolare e il cloruro di potassio per fermare il cuore. L'uso del fentanil durante l'esecuzione ha suscitato preoccupazione tra gli esperti di pena di morte perché faceva parte di un cocktail di droga non testato in precedenza . L'esecuzione è stata anche protestata dai sostenitori della pena di morte nella prigione durante l'esecuzione e successivamente nel Campidoglio del Nebraska .

Si sospetta che le forze di sicurezza russe degli Spetsnaz abbiano utilizzato un analogo del fentanil, o un derivato, per inabilitare rapidamente le persone durante la crisi degli ostaggi del teatro di Mosca nel 2002. L'assedio è terminato, ma alcuni ostaggi potrebbero essere morti a causa del gas dopo che la loro salute è stata severamente tassata durante i giorni di assedio. Il ministro della Sanità russo ha successivamente affermato che il gas era a base di fentanil, ma l'esatto agente chimico non è stato identificato.

Uso veterinario

Il fentanil in formulazione iniettabile è comunemente usato per l'analgesia e come componente della sedazione bilanciata e dell'anestesia generale nei pazienti di piccoli animali. La sua potenza e la breve durata d'azione lo rendono particolarmente utile nei pazienti critici. Inoltre, tende a causare meno vomito e rigurgito rispetto ad altri agonisti puri degli oppiacei (codeina, morfina) e sintetici (ossicodone, idromorfone) se somministrati come infusione post-operatoria continua. Come con altri agonisti degli oppioidi puri, il fentanil può essere associato alla disforia sia nel cane che nel gatto.

Il fentanil transdermico è stato utilizzato per molti anni anche in cani e gatti per l'analgesia post-operatoria. Questo di solito viene fatto con cerotti di fentanil off-label prodotti per gli esseri umani con dolore cronico. Nel 2012, una soluzione transdermica altamente concentrata (50 mg/mL), nome commerciale Recuvyra , è diventata disponibile in commercio solo per i cani. È approvato dalla FDA per fornire quattro giorni di analgesia dopo una singola applicazione prima dell'intervento chirurgico. Non è approvato per dosi multiple o altre specie. Il farmaco è approvato anche in Europa.

Guarda anche

Riferimenti

Ulteriori letture

  • Tschirhart JN, Zhang S (ottobre 2020). "Il blocco indotto dal fentanil dei canali hERG è esacerbato da ipossia, ipopotassiemia, alcalosi e presenza di hERG1b". Farmacologia Molecolare . 98 (4): 508–517. doi : 10.1124/mol.119.119271 . PMID  32321735 . S2CID  216084895 .

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