OXGR1 - OXGR1
2-Oxoglutarate recettore 1 ( OXGR1 ), noto anche come recettore cisteinil leucotriene E ( CysLT E ) e GPR99 , è una proteina che nell'uomo è codificata dal OXGR1 (anche chiamato GPR99 ) gene . Il Gene è stato recentemente nominato come recettore non solo per il 2-ossogluterato (vedi acido alfa-chetoglutarico ) ma anche per i tre cisteinil leucotrieni (CysLTs), in particolare il leucotriene E4 ( LTE4 ) e in misura molto minore LTC4 e LTE4 . Studi recenti implicano il GPR99 come recettore cellulare che viene attivato da LTE4, facendo sì che queste cellule contribuiscano a mediare varie risposte allergiche e di ipersensibilità.
Storia
Nel 2001, è stato segnalato un gene progettato per codificare per una proteina recettore simile alla proteina G ; il prodotto proteico apparente del gene è stato classificato come recettore orfano (cioè un recettore il cui ligando di attivazione e funzione erano sconosciuti) e chiamato GPR80 . La sequenza amminoacidica proiettata della proteina codificata dal gene GPR80 presenta somiglianze con un recettore purinergico , P2Y1 , e quindi potrebbe, come P2Y1, essere un recettore per i composti purinici. Poco dopo, un secondo rapporto ha trovato questo stesso gene, ha indicato che codificava per un recettore della proteina G con le sue somiglianze di sequenza di amminoacidi più vicine ai recettori purinergici GPR91 e P2Y1 e ha chiamato il gene e la sua proteina GPR99 e GPR99, rispettivamente. Mentre quest'ultimo rapporto ha scoperto che un'ampia serie di nucleotidi purinergici, altri nucleotidi e derivati di questi composti non attivavano le cellule portatrici di GPR99, un terzo rapporto nel 2004 ha scoperto che le cellule portatrici di GPR99 si legavano e rispondevano a due purine, adenosina e adenosina. monofosfato , nominato GPR99 come vero recettore purinergico e rinominato GPR99 come P2Y15. Tuttavia, una revisione di questi studi nello stesso anno da parte dei membri del sottocomitato dell'Unione internazionale di farmacologia (IUPHAR) per la nomenclatura e la classificazione dei recettori P2Y ha deciso che GPR80/GPR99 non è un recettore P2Y per adenosina, AMP o altri nucleotidi. Sempre nel 2004, un altro rapporto ha scoperto che le cellule portatrici di GPR99 rispondevano all'alfa-chetoglutarato. Questo rapporto è stato accettato da IUPHAR. Il gene e la sua proteina sono stati rinominati OXGR1 e OXGR1. Infine, nel 2013, è stato scoperto che le cellule portatrici di GPR99 si legano e rispondono ai CysLT. Quest'ultima scoperta, pur attirando ulteriori studi e di potenziale importanza clinica, non ha ancora portato a una ridenominazione di GPR99 né del suo prodotto proteico.
Gene e prodotto
GPR99 ( OXGR1 ) è localizzato sul cromosoma umano 13 in posizione 13q32.2; codifica per un recettore cellulare accoppiato a proteine G legato principalmente a eterotrimeri di proteine G contenenti la subunità Gq ; quando è legata a uno dei suoi ligandi attivatori, la proteina GPR99 stimola le vie cellulari (vedi subunità Gq alfa#Funzione ) che portano alla funzione cellulare.
ligandi attivanti
GPR99 sembra essere il recettore per alfa-chetoglutarato (AKG) e CysLTs. CyslTs e AKG hanno le seguenti potenze relative nel legame con le cellule che portano GPR99, LTE4>>LTC4=LTD4>AKG; LTE4 è in grado di stimolare le risposte in queste cellule a concentrazioni fino a picomole /litro.
ligandi inibitori
GPR99 è inibito da montelukast , un inibitore ben noto e clinicamente utile del recettore 1 dei cisteinil leucotrieni (CysLTR1); questo farmaco si lega a CysLTR1 bloccando così il legame e l'azione di LTD4, LTC4 e LTE4. Si presume che agisca in modo simile per bloccare le actine di questi cistienil leucotrieni su GPR99. Non è noto se altri inibitori di CysLTR1 (vedere il recettore dei cisteinil leucotrieni 1#Significato clinico ) possano mimare il montelukast nel bloccare il GPR99.
Espressione
In base al loro contenuto di mRNA di GPR99 , GPR99 è espresso nel rene umano, nella placenta, nel cervello fetale e nei tessuti coinvolti in reazioni allergiche e di ipersensibilità come la trachea polmonare, le ghiandole salivari, gli eosinofili , i mastociti derivati dal sangue del cordone ombelicale e la mucosa nasale. , in particolare la muscolatura liscia vascolare in quest'ultimo tessuto. Nei topi, l'mRNA di Gpr99 è espresso nei reni, nei testicoli e nella muscolatura liscia.
Funzione
Il GPR99 si lega quando viene attivato da LTE4 a concentrazioni molto inferiori rispetto agli altri principali recettori CysLT, il recettore 1 dei leucotrieni cisteinici (CysLTR1) e il recettore 2 dei leucotrieni cisteinici (CysLTR2), entrambi i quali sembrano essere recettori fisiologici per LTD4 e LTC4 ma non per LTF4 ( vedere il recettore dei leucotrieni cisteinici 1#Funzione ). Ciò suggerisce che le azioni di LTE4 sono mediate, almeno in larga misura, da GPR99. Diversi risultati supportano questa nozione: a) il pretrattamento della trachea di cavia e della muscolatura liscia bronchiale umana con LTE4 ma non LTC4 o LTD4 migliora le loro risposte di contrazione all'istamina ; b) LTE4 è potente quanto LTC4 e LTD4 nel provocare perdite vascolari quando iniettato nella pelle di cavie e umani; c) l' inalazione di LTE4 ma non di LTD4 da parte di soggetti asmatici ha provocato l'accumulo di eosinofili e basofili nella mucosa bronchiale; d) i topi progettati per non avere i recettori Cysltr1 e Cysltr2 hanno mostrato risposte edematose all'iniezione interdermica di LTC4, LTD4 e LTE4 ma solo LTE4 era più potente (di un fattore 64 volte) si è dimostrato più potente in questi topi rispetto a quelli di tipo selvatico i topi; e e) i topi progettati per mancare di tutti e tre i recettori Cysltr1, Cysltr2 e Gpr99 non hanno mostrato risposte di edema dermico all'iniezione di LTC4, LTD4 o LTE4.
Mice carente in Gpr99 (cioè Oxgr1 - / - gene knockout topi) sviluppano (82% penetranza ) spontanee otite media con molte caratteristiche della malattia umana; mentre la causa alla base di questo sviluppo, il topo Oxgr1-/- si propone di essere un buon modello per studiare e mettere in relazione la patologia dell'orecchio umano.
GPR99 sembra anche essere coinvolto nella regolazione adattativa della secrezione di bicarbonato (HCO(3)(-)) e del riassorbimento di sale ( NaCl ) nei reni di topo sottoposti a stress acido-base: i reni dei topi knockout per il gene GPR99 non hanno risposto all'alfa -Acido chetoglutarico sovraregolando lo scambio bicarbonato/NaCl e mostrava una ridotta capacità di mantenere l'equilibrio acido-base.
Significato clinico
Montelucast è utilizzato per trattare varie condizioni tra cui asma , broncocostrizione indotta dall'esercizio , rinite allergica , dismenorrea primaria (cioè dismenorrea non associata a cause note; vedere dismenorrea#Cause ) e orticaria . È stato ipotizzato che gli effetti benefici di questo farmaco in queste malattie siano dovuti alla sua ben nota capacità di agire come antagonista del recettore per il recettore 1 dei leucotrieni cisteinici (CysLTR1), cioè si lega a questo recettore ma non lo attiva, interferendo così con LTD4 , LTC4 e LTE4 provocano azioni bloccando il loro legame a CysLTR1 (il farmaco non blocca il recettore 2 dei leucotrieni cisteinici ) (vedi recettore 1 dei leucotrieni cisteinici Significato clinico ). La capacità più recentemente scoperta di questo farmaco di bloccare la capacità di LTE4 e LTD4 di stimolare GPR99 nelle cellule portatrici di GPR99 consente agli effetti benefici di montelucast su queste condizioni di riflettere la sua capacità di bloccare non solo CysLTR1 ma anche GPR99.
Riferimenti
Ulteriori letture
- Lee DK, Nguyen T, Lynch KR, Cheng R, Vanti WB, Arkhitko O, Lewis T, Evans JF, George SR, O'Dowd BF (settembre 2001). "Scoperta e mappatura di dieci nuovi geni recettori accoppiati a proteine G". Gene . 275 (1): 83-91. doi : 10.1016/S0378-1119(01)00651-5 . PMID 11574155 .
- Takeda S, Kadowaki S, Haga T, Takaesu H, Mitaku S (giugno 2002). "Identificazione di geni recettori accoppiati a proteine G dalla sequenza del genoma umano" . Lettere FEB . 520 (1–3): 97–101. doi : 10.1016/S0014-5793(02)02775-8 . PMID 12044878 .
- Inbe H, Watanabe S, Miyawaki M, Tanabe E, Encinas JA (maggio 2004). "Identificazione e caratterizzazione di un recettore di superficie cellulare, P2Y15, per AMP e adenosina" . Il giornale di chimica biologica . 279 (19): 19900-9. doi : 10.1074/jbc.M400360200 . PMID 15001573 .
Questo articolo incorpora il testo della Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti , che è di pubblico dominio .