Glioma - Glioma

Glioma
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Glioma nel lobo parietale sinistro (tac cerebrale), grado 2 dell'OMS.
Specialità Oncologia

Un glioma è un tipo di tumore che inizia nelle cellule gliali del cervello o della colonna vertebrale . I gliomi comprendono circa il 30% di tutti i tumori cerebrali e del sistema nervoso centrale e l'80% di tutti i tumori cerebrali maligni.

segni e sintomi

I sintomi dei gliomi dipendono da quale parte del sistema nervoso centrale è interessata. Un glioma cerebrale può causare mal di testa , vomito , convulsioni e disturbi dei nervi cranici a causa dell'aumento della pressione intracranica. Un glioma del nervo ottico può causare la perdita della vista. I gliomi del midollo spinale possono causare dolore , debolezza o intorpidimento delle estremità. I gliomi di solito non metastatizzano dal flusso sanguigno, ma possono diffondersi attraverso il liquido cerebrospinale e causare "metastasi a caduta" al midollo spinale. Allucinazioni visive complesse sono state descritte come un sintomo di glioma di basso grado.

È più probabile che un bambino che ha un disturbo subacuto del sistema nervoso centrale che produce anomalie dei nervi cranici (specialmente del VII nervo cranico e dei nervi bulbari inferiori), segni di lungo tratto, andatura instabile secondaria a spasticità e alcuni cambiamenti comportamentali un glioma pontino.

cause

Disturbi ereditari

Le cause esatte dei gliomi non sono note. È noto che le malattie ereditarie come le neurofibromatosi (tipo 1 e tipo 2) e il complesso della sclerosi tuberosa predispongono al loro sviluppo. Diversi oncogeni possono cooperare allo sviluppo dei gliomi.

Dieta

Alcuni studi sulla dieta e sull'integrazione vitaminica sembrano indicare che i composti N-nitrosi nella dieta potrebbero influenzare il rischio di tumori cerebrali sia infantili che adulti. I ricercatori hanno osservato in alcuni studi che i pazienti con tumore al cervello (o le loro madri) hanno generalmente consumato più cibi stagionati (noti anche come Curing ) rispetto ai gruppi di controllo. Recentemente, i dott. Lee, Wrensch e altri hanno scoperto che gli adulti con glioma sono stati più propensi a consumare le diete ad alto contenuto di cibi curati e basso contenuto di vitamina frutta e verdura ricchi di C, e di consumare le diete ad alto contenuto di nitriti e povera di vitamina C . L'effetto è stato più pronunciato negli uomini rispetto alle donne. Tuttavia, il modello di aumento del rischio con un aumento del consumo di cibi stagionati e una diminuzione del rischio con un maggiore consumo di frutta, verdura e vitamine antiossidanti è compatibile con altri studi sul cancro che mostrano un aumento del consumo di verdura e possibilmente di frutta è associato a una diminuzione del rischio di cancro .

Radiazione

Un legame tra gliomi e radiazioni elettromagnetiche da telefoni cellulari non è stato definitivamente dimostrato. È stato considerato possibile, sebbene diversi ampi studi non abbiano trovato prove conclusive, come riassunto dalla revisione dell'argomento del National Cancer Institute del NIH e dalle sue numerose citazioni e dalla FCC . Tuttavia, sono ancora in corso ulteriori ricerche per ottenere prove più solide e verificare che non vi sia alcuna relazione (il comunicato stampa più recente del National Institute of Environmental Health Sciences del NIH ha discusso uno studio in corso che mostra risultati moderatamente positivi, anche se sembra che potrebbero esserci stati problemi con il gruppo di controllo che muore prematuramente).

Infezione da citomegalovirus

Alcuni studi hanno riportato che i glioblastomi sono infettati dal citomegalovirus , con suggerimenti che questo potrebbe accelerare lo sviluppo dei tumori. Tuttavia, questa è un'opinione controversa, con recenti studi approfonditi che non sono riusciti a trovare un'associazione tra infezione virale e crescita del glioma. Ci sono anche prove che studi precedenti potrebbero essere stati influenzati da artefatti di colorazione degli anticorpi falsi positivi.

Altre cause

Sebbene alcuni studi abbiano dimostrato che gli agricoltori hanno tassi più elevati di gliomi rispetto alla popolazione generale, l'esposizione agli animali da allevamento o al letame non è associata al glioma. Studi successivi non hanno trovato un'associazione tra allevamento e gliomi; dati contrastanti simili riguardano gli insegnanti e il glioma. Dati più coerenti mostrano che architetti, geometri, lavoratori al dettaglio, macellai e ingegneri hanno tassi più elevati di gliomi. La maggior parte degli studi ha scoperto che l'esposizione ai pesticidi probabilmente non è una causa di glioma, sebbene una minoranza di studi abbia trovato un'associazione.

Polimorfismi ereditari dei geni di riparazione del DNA

I polimorfismi della linea germinale (ereditati) dei geni di riparazione del DNA ERCC1 , ERCC2 ( XPD ) e XRCC1 aumentano il rischio di glioma. Ciò indica che la riparazione alterata o carente del danno al DNA contribuisce alla formazione di gliomi. I danni al DNA sono probabilmente una delle principali cause primarie di progressione verso il cancro in generale. Danni eccessivi al DNA possono dare origine a mutazioni attraverso la sintesi di traslezioni . Inoltre, la riparazione incompleta del DNA può dar luogo ad alterazioni epigenetiche o epimutazioni. Tali mutazioni ed epimutazioni possono fornire a una cellula un vantaggio proliferativo che può poi, attraverso un processo di selezione naturale, portare alla progressione verso il cancro.

La repressione epigenetica dei geni di riparazione del DNA si trova spesso nella progressione verso glioblastoma sporadico . Ad esempio, la metilazione del promotore MGMT del gene di riparazione del DNA è stata osservata nel 51-66% dei campioni di glioblastoma. Inoltre, in alcuni glioblastomi, la proteina MGMT è carente a causa di un altro tipo di alterazione epigenetica. L'espressione della proteina MGMT può anche essere ridotta a causa dell'aumento dei livelli di un microRNA che inibisce la capacità dell'RNA messaggero MGMT di produrre la proteina MGMT. Zhang et al. trovato, nei glioblastomi senza promotori MGMT metilati , che il livello di microRNA miR-181d è inversamente correlato con l'espressione proteica di MGMT e che il bersaglio diretto di miR-181d è il MGMT mRNA 3'UTR (le tre regioni prime non tradotte di MGMT RNA messaggero).

Riduzioni epigenetiche nell'espressione di un'altra proteina di riparazione del DNA, ERCC1 , sono state trovate in un assortimento di 32 gliomi. Per 17 dei 32 (53%) dei gliomi testati, l'espressione della proteina ERCC1 era ridotta o assente. Nel caso di 12 gliomi (37,5%) questa riduzione era dovuta alla metilazione del promotore ERCC1 . Per gli altri 5 gliomi con ridotta espressione della proteina ERCC1, la riduzione potrebbe essere dovuta ad alterazioni epigenetiche nei microRNA che influenzano l' espressione di ERCC1 .

Quando l'espressione dei geni di riparazione del DNA è ridotta, i danni al DNA si accumulano nelle cellule a un livello superiore al normale e tali danni in eccesso causano un aumento delle frequenze di mutazione. Le mutazioni nei gliomi si verificano frequentemente in entrambi i geni dell'isocitrato deidrogenasi ( IDH ) 1 o 2 . Una di queste mutazioni (principalmente in IDH1 ) si verifica in circa l'80% dei gliomi di basso grado e dei gliomi secondari di alto grado. Wang et al. ha sottolineato che le cellule mutanti IDH1 e IDH2 producono un intermedio metabolico in eccesso, 2-idrossiglutarato, che si lega a siti catalitici in enzimi chiave che sono importanti nell'alterare la metilazione dell'istone e del promotore del DNA . Pertanto, le mutazioni in IDH1 e IDH2 generano un "fenotipo metilatore dell'isola DNA CpG o CIMP" che causa l'ipermetilazione del promotore e il silenziamento concomitante di geni oncosoppressori come i geni di riparazione del DNA MGMT ed ERCC1 . Cohen et al. e Molenaar et al. ha sottolineato che le mutazioni in IDH1 o IDH2 possono causare un aumento dello stress ossidativo. L'aumento del danno ossidativo al DNA potrebbe essere mutageno. Ciò è supportato da un aumento del numero di rotture del doppio filamento del DNA nelle cellule di glioma con IDH1 mutate. Pertanto, le mutazioni IDH1 o IDH2 agiscono come mutazioni driver nella carcinogenesi del glioma, sebbene non sia chiaro quale ruolo agiscano principalmente. Uno studio, che ha coinvolto 51 pazienti con gliomi cerebrali che hanno avuto due o più biopsie nel tempo, ha mostrato che la mutazione nel gene IDH1 si è verificata prima del verificarsi di una mutazione p53 o di una perdita di eterozigosi 1p/19q, indicando che una mutazione IDH1 è un mutazione del driver precoce.

Fisiopatologia

I gliomi di alto grado sono tumori altamente vascolari e hanno la tendenza a infiltrarsi diffusamente. Presentano vaste aree di necrosi e ipossia . Spesso, la crescita del tumore provoca una rottura della barriera emato-encefalica nelle vicinanze del tumore. Di norma, i gliomi di alto grado quasi sempre ricrescono anche dopo una completa escissione chirurgica, quindi sono comunemente chiamati cancro ricorrente del cervello.

Al contrario, i gliomi di basso grado crescono lentamente, spesso per molti anni, e possono essere seguiti senza trattamento a meno che non crescano e causino sintomi.

Diverse mutazioni genetiche acquisite (non ereditate) sono state trovate nei gliomi. La proteina soppressore tumorale 53 (p53) è mutata all'inizio della malattia. p53 è il "guardiano del genoma", che, durante la duplicazione del DNA e delle cellule, si assicura che il DNA venga copiato correttamente e distrugge la cellula ( apoptosi ) se il DNA è mutato e non può essere riparato. Quando p53 stesso è mutato, altre mutazioni possono sopravvivere. L'omologo della fosfatasi e della tensina (PTEN), un altro gene oncosoppressore, è esso stesso perso o mutato. Il recettore del fattore di crescita epidermico , un fattore di crescita che normalmente stimola le cellule a dividersi, viene amplificato e stimola troppo le cellule a dividersi. Insieme, queste mutazioni portano a una divisione incontrollata delle cellule, un segno distintivo del cancro. Nel 2009, le mutazioni in IDH1 e IDH2 sono state trovate come parte del meccanismo e associate a una prognosi meno favorevole.

Diagnosi

Classificazione

I gliomi sono classificati per tipo di cellula, per grado e per posizione.

Per tipo di cellula

I gliomi sono denominati in base al tipo specifico di cellula con cui condividono le caratteristiche istologiche , ma non necessariamente da cui provengono. I principali tipi di gliomi sono:

Per grado

I gliomi sono ulteriormente classificati in base al loro grado , che è determinato dalla valutazione patologica del tumore. La valutazione neuropatologica e diagnostica dei campioni di tumore al cervello viene eseguita secondo la classificazione dell'OMS dei tumori del sistema nervoso centrale.

Glioma cerebrale di basso grado in un maschio di 28 anni. (Preso il 10 luglio 2007)
  • I gliomi biologicamente benigni [grado I dell'OMS] sono relativamente a basso rischio e possono essere rimossi chirurgicamente a seconda della loro posizione
  • I gliomi di basso grado [grado II dell'OMS] sono ben differenziati (non anaplastici ); questi tendono a mostrare tendenze benigne e fanno presagire una prognosi migliore per il paziente. Tuttavia, hanno un tasso uniforme di recidiva e aumento del grado nel tempo, quindi dovrebbero essere classificati come maligni.
  • I gliomi di alto grado [gradi III-IV dell'OMS] sono indifferenziati o anaplastici ; questi sono maligni e portano una prognosi peggiore.

Di numerosi sistemi di classificazione in uso, il più comune è il sistema di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per l'astrocitoma, in base al quale i tumori vengono classificati da I (malattia meno avanzata - prognosi migliore) a IV (malattia più avanzata - prognosi peggiore).

Per posizione

I gliomi possono essere classificati a seconda che si trovino al di sopra o al di sotto di una membrana nel cervello chiamata tentorio . Il tentorio separa il cervello (sopra) dal cervelletto (sotto).

  • Il sovratentoriale è al di sopra del tentorio, nel cervello, e si trova principalmente negli adulti (70%).
  • L' infratentoriale è al di sotto del tentorio, nel cervelletto, e si trova principalmente nei bambini (70%).
  • I tumori pontini si trovano nel ponte del tronco cerebrale. Il tronco cerebrale ha tre parti (ponte, mesencefalo e midollo); il ponte controlla funzioni critiche come la respirazione, rendendo gli interventi chirurgici estremamente pericolosi.

Trattamento

Il trattamento per i gliomi cerebrali dipende dalla posizione, dal tipo di cellula e dal grado di malignità. Spesso, il trattamento è un approccio combinato, che utilizza chirurgia, radioterapia e chemioterapia . È stata osservata una sopravvivenza prolungata durante il trattamento con radioterapia e temozolomide concomitante. La radioterapia è stata somministrata per 5 giorni a settimana per 6 settimane, per un totale di 60 Gy. Temozolomide è stata somministrata giornalmente durante il trattamento di radioterapia, alla dose di 75 mg per metro quadrato di superficie corporea al giorno. Al termine della radioterapia sono stati somministrati ulteriori sei cicli di temozolomide, per cinque giorni durante ciascun ciclo di 28 giorni. La radioterapia è sotto forma di radiazione a fascio esterno o l' approccio stereotassico utilizzando la radiochirurgia . I tumori del midollo spinale possono essere trattati con chirurgia e radiazioni. La temozolomide è un farmaco chemioterapico che può essere somministrato facilmente in ambito ambulatoriale ed è in grado di attraversare efficacemente la barriera ematoencefalica . Il trattamento tramite immunoterapia può aiutare alcuni gliomi.

Malattia refrattaria

Per il glioblastoma ricorrente di alto grado, studi recenti hanno sfruttato i bloccanti angiogenici come il bevacizumab in combinazione con la chemioterapia convenzionale, con risultati incoraggianti.

Efficacia relativa

Una meta-analisi del 2017 ha confrontato la resezione chirurgica rispetto alla biopsia come opzione di gestione chirurgica iniziale per una persona con un glioma di basso grado. I risultati mostrano che le prove sono insufficienti per prendere una decisione affidabile. L'efficacia relativa della resezione chirurgica rispetto alla biopsia per le persone con glioma maligno (alto grado) è sconosciuta.

Per i gliomi di alto grado, una meta-analisi del 2003 ha confrontato la radioterapia con la radioterapia e la chemioterapia. Ha mostrato un piccolo ma chiaro miglioramento dall'uso della chemioterapia con la radioterapia. Una meta-analisi del 2019 ha suggerito che per le persone con gliomi meno aggressivi, la radioterapia può aumentare il rischio di effetti collaterali neurocognitivi a lungo termine. Mentre, le prove sono incerte sull'esistenza di effetti collaterali neurocognitivi a lungo termine associati alla chemioradioterapia.

La temozolomide è efficace nel trattamento del glioblastoma multiforme (GBM) rispetto alla sola radioterapia. Una meta-analisi del 2013 ha mostrato che la temozolomide prolunga la sopravvivenza e ritarda la progressione, ma è associata ad un aumento degli effetti collaterali come complicazioni del sangue, affaticamento e infezione. Per le persone con GBM ricorrente, quando si confronta la temozolomide con la chemioterapia, potrebbe esserci un miglioramento del tempo alla progressione e della qualità della vita della persona, ma nessun miglioramento della sopravvivenza globale, con il trattamento con temozolomide. L'evidenza suggerisce che per le persone con gliomi ricorrenti di alto grado che non hanno ricevuto chemioterapia prima, ci sono esiti di sopravvivenza e tempo alla progressione simili tra il trattamento con temozolomide o il multifarmaco chemioterapico noto come PCV (procarvazina, lomustina e vincristina).

Un'analisi mutazionale di 23 gliomi iniziali di basso grado e tumori ricorrenti degli stessi pazienti ha messo in dubbio i benefici e l'utilizzo di Temozolomide. Lo studio ha mostrato che quando i tumori cerebrali di grado inferiore dei pazienti vengono rimossi e i pazienti vengono ulteriormente trattati con Temozolomide, 6 volte su 10 i tumori ricorrenti erano più aggressivi e acquisivano alternative e più mutazioni. Come uno degli ultimi autori, Costello, ha dichiarato: "Hanno avuto un aumento da 20 a 50 volte nel numero di mutazioni. Un paziente che ha ricevuto un intervento chirurgico da solo che potrebbe aver avuto 50 mutazioni nel tumore iniziale e 60 nella recidiva. Ma i pazienti che hanno ricevuto TMZ potrebbero avere 2.000 mutazioni nella recidiva". Inoltre, sono state verificate nuove mutazioni per portare firme note di mutazioni indotte da temozolomide. La ricerca suggerisce che la temozolomide per il trattamento di alcuni tumori cerebrali dovrebbe essere pensata a fondo. L'uso improprio di Temozolomide potrebbe ridurre ulteriormente la prognosi dei pazienti o aumentare il loro carico. Un'ulteriore comprensione dei meccanismi delle mutazioni indotte dalla temozolomide e dei nuovi approcci combinati potrebbe essere promettente.

Prognosi

La prognosi dei gliomi è data in relazione al grado (come valutato dal sistema dell'Organizzazione Mondiale della Sanità) del tumore con cui il paziente si presenta. In genere, qualsiasi tumore che si presenta come sopra di grado I dell'OMS (cioè un tumore maligno rispetto a un tumore benigno) avrà una prognosi che può portare alla morte, che varia da anni (grado II/III dell'OMS) a mesi (grado IV dell'OMS). La prognosi può anche essere data in base al sottotipo cellulare, che può anche influire sulla prognosi.

Basso grado

Per i tumori di basso grado, la prognosi è un po' più ottimistica. I pazienti con diagnosi di glioma di basso grado hanno una probabilità 17 volte maggiore di morire rispetto ai pazienti abbinati nella popolazione generale. Il tasso di sopravvivenza relativa a 10 anni standardizzato per età è stato del 47%. Uno studio ha riportato che i pazienti con oligodendroglioma di basso grado hanno una sopravvivenza mediana di 11,6 anni; un altro ha riportato una sopravvivenza media di 16,7 anni. Sfortunatamente, circa il 70% dei tumori di basso grado (grado II dell'OMS) progredirà in tumori di alto grado entro 5-10 anni

Alta qualità

Questo gruppo comprende astrocitomi anaplastici e glioblastoma multiforme . Mentre la sopravvivenza globale mediana dei gliomi anaplastici (grado III dell'OMS) è di circa 3 anni, il glioblastoma multiforme ha una sopravvivenza globale mediana scarsa di c. 15 mesi.

La radioterapia quotidiana convenzionale postoperatoria migliora la sopravvivenza per gli adulti con un buon benessere funzionale e un glioma di alto grado rispetto all'assenza di radioterapia postoperatoria. La radioterapia ipofrazionata ha un'efficacia simile per la sopravvivenza rispetto alla radioterapia convenzionale, in particolare per gli individui di età pari o superiore a 60 anni con glioblastoma.

Glioma pontino intrinseco diffuso

Articolo principale: glioma pontino intrinseco diffuso

Il glioma pontino intrinseco diffuso colpisce principalmente i bambini, di solito di età compresa tra 5 e 7 anni. Il tempo di sopravvivenza mediano con DIPG è inferiore a 12 mesi. La chirurgia per tentare la rimozione del tumore di solito non è possibile o consigliabile per DIPG. Per loro stessa natura, questi tumori invadono diffusamente tutto il tronco cerebrale, crescendo tra le normali cellule nervose. La chirurgia aggressiva causerebbe gravi danni alle strutture neurali vitali per il movimento di braccia e gambe, il movimento degli occhi, la deglutizione, la respirazione e persino la coscienza. Le prove dei candidati alla droga non hanno avuto successo. La malattia viene trattata principalmente con la sola radioterapia.

Glioma IDH1 e IDH2- mutato

I pazienti con glioma portatori di mutazioni in IDH1 o IDH2 hanno una sopravvivenza relativamente favorevole, rispetto ai pazienti con glioma con geni IDH1/2 wild-type . Nel glioma di grado III dell'OMS, il glioma IDH1/2 con mutazione ha una prognosi mediana di ~3,5 anni, mentre il glioma IDH1/2 wild-type ha prestazioni scarse con una sopravvivenza globale mediana di c. 1,5 anni. Nel glioblastoma, la differenza è maggiore. Lì, il glioblastoma IDH1/2 wild-type ha una sopravvivenza globale mediana di 1 anno, mentre il glioblastoma IDH1/2 mutato ha una sopravvivenza globale mediana di più di 3 anni.

Riferimenti

link esterno

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