Sviluppo del vaccino contro l'HIV - HIV vaccine development

Vari approcci per lo sviluppo del vaccino contro l'HIV

Un vaccino per l'HIV potrebbe essere un vaccino preventivo o un vaccino terapeutico, il che significa che proteggerà le persone dall'infezione da HIV o curerà le persone con infezione da HIV. Potrebbe indurre una risposta immunitaria contro l'HIV (approccio di vaccinazione attiva) o consistere in anticorpi preformati contro l'HIV (approccio di vaccinazione passiva).

Attualmente non esiste un vaccino per l'HIV autorizzato sul mercato, ma diversi progetti di ricerca stanno cercando di trovare un vaccino efficace. Le prove osservate dagli esseri umani mostrano che un vaccino potrebbe essere possibile: alcuni, ma certamente non tutti, gli individui con infezione da HIV producono naturalmente anticorpi ampiamente neutralizzanti che mantengono il virus soppresso, e queste persone rimangono asintomatiche per decenni . Anticorpi potenzialmente ampiamente neutralizzanti sono stati clonati in laboratorio (anticorpi monoclonali) e vengono testati in studi clinici di vaccinazione passiva .

Molti studi non hanno mostrato alcuna efficacia, ma un regime di vaccino contro l'HIV, RV 144 , ha dimostrato di prevenire l'HIV in alcuni individui in Thailandia.

L'urgenza della ricerca di un vaccino contro l' HIV deriva dal bilancio delle vittime legate all'AIDS di oltre 35 milioni di persone dal 1981. Nel 2002, l' AIDS è diventata la principale causa di morte a causa di un agente infettivo in Africa .

Esistono trattamenti medici alternativi al vaccino. Per il trattamento di individui con infezione da HIV, è stato dimostrato che la terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) fornisce molti benefici agli individui con infezione da HIV, tra cui miglioramento della salute, aumento della durata della vita, controllo della viremia e prevenzione della trasmissione a bambini e partner. La HAART deve essere assunta per tutta la vita senza interruzioni per essere efficace e non può curare l'HIV. Le opzioni per la prevenzione dell'infezione da HIV negli individui non infetti includono il sesso sicuro (ad esempio l'uso del preservativo), le strategie antiretrovirali (profilassi pre-esposizione e profilassi post-esposizione) e la circoncisione maschile medica. La vaccinazione si è dimostrata un potente strumento di salute pubblica per sconfiggere altre malattie e un vaccino contro l'HIV è generalmente considerato il più probabile, e forse l'unico modo con cui è possibile fermare la pandemia dell'HIV. Tuttavia, l'HIV rimane un obiettivo impegnativo per un vaccino.

Difficoltà nello sviluppo

Nel 1984, dopo la conferma dell'agente eziologico dell'AIDS da parte di scienziati del National Institutes of Health e dell'Istituto Pasteur degli Stati Uniti, il segretario dei servizi sanitari e umani degli Stati Uniti Margaret Heckler dichiarò che un vaccino sarebbe stato disponibile entro due anni. Tuttavia, l'approccio classico della vaccinazione che ha successo nel controllo di altre malattie virali - innescando l' immunità adattativa per riconoscere le proteine dell'involucro virale - non ha funzionato contro l'HIV. Molti fattori rendono lo sviluppo di un vaccino contro l'HIV diverso da altri vaccini classici:

  • I vaccini classici imitano l'immunità naturale contro la reinfezione osservata negli individui guariti dall'infezione; non ci sono quasi malati di AIDS guariti.
  • La maggior parte dei vaccini protegge dalle malattie, non dalle infezioni; L'infezione da HIV può rimanere latente per lunghi periodi prima di causare l'AIDS.
  • I vaccini più efficaci sono organismi interi uccisi o vivi attenuati; l'HIV-1 ucciso non conserva l'antigenicità e l'uso di un vaccino contro il retrovirus vivo solleva problemi di sicurezza.

Struttura dell'HIV

Ciclo della struttura dell'HIV zh

Gli epitopi dell'involucro virale sono più variabili di quelli di molti altri virus. Inoltre, gli epitopi funzionalmente importanti della proteina gp120 sono mascherati dalla glicosilazione , dalla trimerizzazione e dai cambiamenti conformazionali indotti dal recettore, rendendo difficile il blocco con anticorpi neutralizzanti.

L'inefficacia dei vaccini precedentemente sviluppati deriva principalmente da due fattori correlati:

  • Primo, l'HIV è altamente mutabile. A causa della capacità del virus di rispondere rapidamente alle pressioni selettive imposte dal sistema immunitario, la popolazione virale in un individuo infetto si evolve tipicamente in modo da poter eludere i due principali bracci del sistema immunitario adattativo; immunità umorale ( mediata da anticorpi ) e cellulare (mediata dalle cellule T ).
  • In secondo luogo, gli isolati di HIV sono essi stessi altamente variabili. L'HIV può essere classificato in più sottotipi con un alto grado di divergenza genetica. Pertanto, le risposte immunitarie generate da qualsiasi vaccino devono essere sufficientemente ampie da tenere conto di questa variabilità. È improbabile che qualsiasi vaccino privo di questa ampiezza sia efficace.

Le difficoltà nello stimolare una risposta anticorpale affidabile ha portato ai tentativi di sviluppare un vaccino che stimoli una risposta da parte dei linfociti T citotossici .

Un'altra risposta alla sfida è stata quella di creare un singolo peptide che contenga i componenti meno variabili di tutti i ceppi di HIV conosciuti.

Modello animale

Giovani scimpanzé dal Santuario di Tchimpounga ( Repubblica del Congo )

Il tipico modello animale per la ricerca sui vaccini è la scimmia, spesso il macaco . Le scimmie possono essere infettate con SIV o SHIV chimerico per scopi di ricerca. Tuttavia, la via ben collaudata per cercare di indurre anticorpi neutralizzanti mediante vaccinazione si è bloccata a causa della grande difficoltà nello stimolare gli anticorpi che neutralizzano gli isolati eterologhi primari di HIV. Alcuni vaccini basati sull'involucro del virus hanno protetto gli scimpanzé oi macachi dal virus omologo, ma negli studi clinici, gli esseri umani che sono stati immunizzati con costrutti simili sono stati infettati dopo una successiva esposizione all'HIV-1.

Ci sono alcune differenze tra SIV e HIV che possono introdurre problemi nell'uso di un modello animale. Il modello animale può essere estremamente utile ma a volte controverso.

C'è un nuovo modello animale molto simile a quello dell'HIV nell'uomo. L'attivazione immunitaria generalizzata come risultato diretto dell'uccisione delle cellule T CD4+ attivate, eseguita nei topi, consente nuovi modi di testare il comportamento dell'HIV.

La ricerca SIV finanziata dal NIAID ha dimostrato che sfidare le scimmie con un vaccino SIV basato sul citomegalovirus (CMV) porta al contenimento del virus. In genere, la replicazione e la diffusione del virus si verificano entro pochi giorni dall'infezione, mentre l'attivazione e il reclutamento delle cellule T indotte dal vaccino nei siti di replicazione virale richiedono settimane. I ricercatori hanno ipotizzato che i vaccini progettati per mantenere attivate le cellule T della memoria effettrici potrebbero compromettere la replicazione virale nella sua fase iniziale.

Test clinici

Diversi candidati al vaccino si trovano in diverse fasi degli studi clinici .

Fase I

La maggior parte degli approcci iniziali si è concentrata sulla proteina dell'involucro dell'HIV . Sono stati valutati almeno tredici diversi candidati gp120 e gp160 , negli Stati Uniti principalmente attraverso l'AIDS Vaccine Evaluation Group. La maggior parte delle ricerche si è concentrata su gp120 piuttosto che su gp41/gp160, poiché quest'ultimo è generalmente più difficile da produrre e inizialmente non offriva alcun chiaro vantaggio rispetto ai moduli gp120. Nel complesso, sono stati sicuri e immunogeni in diverse popolazioni, hanno indotto anticorpi neutralizzanti in quasi il 100% dei riceventi, ma raramente hanno indotto linfociti T citotossici CD8+ (CTL). I preparati per involucri derivati ​​da mammiferi sono stati induttori migliori di anticorpi neutralizzanti rispetto ai candidati prodotti in lieviti e batteri. Sebbene il processo di vaccinazione abbia comportato molte ripetute iniezioni di " richiamo ", è stato difficile indurre e mantenere i titoli anticorpali anti-gp120 necessari per avere qualche speranza di neutralizzare un'esposizione all'HIV.

La disponibilità di diversi vettori ricombinanti di vaiolo canarino ha fornito risultati interessanti che potrebbero rivelarsi generalizzabili ad altri vettori virali . L'aumento della complessità dei vettori del vaiolo del canarino includendo più geni/epitopi ha aumentato la percentuale di volontari con CTL rilevabile in misura maggiore rispetto all'aumento della dose del vettore virale. I CTL dei volontari sono stati in grado di uccidere le cellule mononucleate del sangue periferico infettate da isolati primari di HIV, suggerendo che i CTL indotti potrebbero avere un significato biologico. Inoltre, le cellule di almeno alcuni volontari erano in grado di uccidere le cellule infettate dall'HIV di altri cladi, sebbene il modello di riconoscimento non fosse uniforme tra i volontari. Il vettore del vaiolo canarino è il primo vaccino candidato all'HIV che ha indotto risposte CTL funzionali cross-clade. La prima fase I della sperimentazione del vaccino candidato in Africa è stata avviata all'inizio del 1999 con volontari ugandesi. Lo studio ha determinato la misura in cui i volontari ugandesi hanno CTL attivi contro i sottotipi di HIV prevalenti in Uganda, A e D. Nel 2015, uno studio di Fase I chiamato HVTN 100, presieduto da due ricercatori sudafricani, ha testato la combinazione di un canarypox vector ALVAC e una proteina gp120 adattata per il sottotipo C HIV comune nell'Africa sub-sahariana, con l'adiuvante MF59. Coloro che hanno ricevuto il regime vaccinale hanno prodotto una forte risposta immunitaria all'inizio e il regime era sicuro.

Altre strategie che sono passate agli studi di fase I in persone non infette includono peptidi, lipopeptidi , DNA , un vettore attenuato di Salmonella , p24, ecc. Nello specifico, si stanno cercando vaccini candidati che inducano uno o più dei seguenti:

Nel 2011, i ricercatori del National Biotech Center di Madrid hanno svelato i dati della sperimentazione clinica di fase I del loro nuovo vaccino, MVA-B . Il vaccino ha indotto una risposta immunologica nel 92% dei soggetti sani.

Nel 2016, sono stati pubblicati i risultati del primo studio clinico umano di Fase I su un vaccino anti-HIV-1 ucciso, SAV001 . L'HIV utilizzato nel vaccino è stato attutito chimicamente e fisicamente attraverso le radiazioni. Lo studio, condotto in Canada nel 2012, ha dimostrato un buon profilo di sicurezza e ha suscitato anticorpi contro l'HIV-1. Secondo il dottor Chil-Yong Kang della Western University 's Schulich School of Medicine & Dentistry in Canada, lo sviluppatore di questo vaccino, gli anticorpi contro gp120 e p24 aumentata fino a 8 volte e 64 volte, rispettivamente dopo la vaccinazione.

Fase II

Vaccini preventivi contro l'HIV

  • Un vaccino HIV ricombinante Adenovirus-5 (chiamato V520) è stato testato in due studi di Fase 2b, Phambili e STEP. Il 13 dicembre 2004, hanno iniziato a reclutare per lo studio STEP , uno studio clinico di fase II con 3.000 partecipanti su un nuovo vaccino contro l'HIV, in siti in Nord America, Sud America, Caraibi e Australia. Lo studio è stato co-finanziato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), che è una divisione del National Institutes of Health (NIH), e l'azienda farmaceutica Merck & Co. Merck ha sviluppato V520 per stimolare cellule specifiche dell'HIV immunità, che spinge il corpo a produrre cellule T che uccidono le cellule infette da HIV. In precedenti studi più piccoli, questo vaccino è risultato sicuro, a causa della mancanza di effetti avversi sui partecipanti. Il vaccino ha mostrato risposte immunitarie cellulari indotte contro l'HIV in più della metà dei volontari. V520 contiene un adenovirus indebolito che funge da vettore per tre geni HIV del sottotipo B ( gag, pol e nef ). Il sottotipo B è il sottotipo di HIV più diffuso nelle regioni dei siti di studio. Gli adenovirus sono tra le principali cause di disturbi del tratto respiratorio superiore come il comune raffreddore . Poiché il vaccino contiene solo tre geni dell'HIV ospitati in un adenovirus indebolito, i partecipanti allo studio non possono contrarre l'HIV o contrarre un'infezione respiratoria dal vaccino. Nel settembre 2007 è stato annunciato che lo studio per il V520 sarebbe stato interrotto dopo aver stabilito che la vaccinazione con il V520 sembrava associata a un aumento del rischio di infezione da HIV in alcuni riceventi. Il problema principale che deve affrontare l'adenovirus ricombinante che è stato utilizzato è l'elevata prevalenza degli anticorpi specifici dell'adenovirus a seguito di una precedente esposizione all'adenovirus. I vettori di adenovirus e molti altri vettori virali attualmente utilizzati nei vaccini contro l'HIV indurranno una rapida risposta immunitaria della memoria contro il vettore. Ciò si traduce in un impedimento allo sviluppo di una risposta delle cellule T contro l'antigene inserito (antigeni dell'HIV). I risultati della sperimentazione hanno indotto il riesame delle strategie di sviluppo del vaccino.
  • HVTN 505 , uno studio di Fase IIb, è stato avviato nel 2009 ma è stato interrotto nel 2013 a causa di requisiti di futilità. Sebbene nessun altro partecipante sia stato vaccinato, lo studio è ancora in fase di follow-up.
  • Nel maggio 2016, Lawrence Corey e Myron Cohen dell'HIV Vaccine Trials Network (HVTN) e dell'HIV Prevention Trials Network (HPTN) hanno rispettivamente collaborato per lanciare lo studio globale sulla prevenzione mediata dagli anticorpi (AMP) (HVTN 703 e HVTN 704), la prima fase IIb studio di un anticorpo monoclonale per la prevenzione dell'HIV. Gli anticorpi monoclonali (mAb) sono una strategia di vaccinazione passiva. HVTN 703 e HVTN 704 test VRC01, un mAb che mira al sito di legame CD4.
  • Nel 2017, Janssen e l'HVTN hanno lanciato lo studio di fase IIb chiamato HVTN 705/Imbokodo, testando il vaccino vettore mosaico Ad26.Mos4.HIV e i vaccini Clade C gp140 adiuvati con fosfato di alluminio, progettati per prevenire l'infezione di tutti i sottotipi di HIV intorno al mondo. Nel 2021 il NIH ha annunciato che lo studio Imbokodo di Fase 2b non ha fornito una riduzione statisticamente significativa dell'infezione da HIV.

Vaccini terapeutici contro l'HIV

Biosantech ha sviluppato un vaccino terapeutico chiamato Tat Oyi, che prende di mira la proteina tat dell'HIV. È stato testato in Francia in uno studio di fase I/II in doppio cieco con 48 pazienti HIV positivi che avevano raggiunto la soppressione virale con la terapia antiretrovirale altamente attiva e poi avevano interrotto gli antiretrovirali dopo aver ricevuto il vaccino intradermico Tat Oyi.

Fase III

Vaccini preventivi contro l'HIV

Non ci sono ancora stati vaccini preventivi passivi per l'HIV per raggiungere la Fase III, ma alcuni candidati vaccinali preventivi attivi per l'HIV sono entrati nella Fase III.

  • Nel febbraio 2003, VaxGen ha annunciato che il suo vaccino AIDSVAX B/E era un fallimento in Nord America in quanto non vi era una riduzione statisticamente significativa dell'infezione da HIV all'interno della popolazione in studio.
  • AIDSVAX B/E è stato un componente, insieme ad ALVAC, dello studio sul vaccino RV 144 in Thailandia che ha mostrato un'efficacia parziale nella prevenzione dell'HIV. I vaccini AIDSVAX B/E e ALVAC hanno preso di mira la parte gp120 dell'involucro dell'HIV. Lo studio ha coinvolto 16.395 partecipanti che non avevano l'infezione da HIV, 8197 dei quali hanno ricevuto un trattamento consistente in due vaccini sperimentali mirati all'HIV di tipo B ed E che sono prevalenti in Thailandia, mentre 8198 hanno ricevuto un placebo. I partecipanti sono stati testati per l'HIV ogni sei mesi per tre anni. Dopo tre anni, il gruppo vaccinato ha avuto tassi di infezione da HIV ridotti di circa il 30% rispetto a quelli del gruppo placebo. Tuttavia, dopo aver preso in considerazione le sette persone che avevano già l'HIV prima di essere vaccinate (due nel gruppo placebo, cinque nel gruppo vaccinato) la differenza era del 26%. E 'stato scoperto che i partecipanti ricevere i vaccini nel processo RV 144 che ha prodotto IgG anticorpi contro il ciclo V2 della busta esterna HIV erano 43% in meno di probabilità di infettarsi rispetto a chi non ha fatto, mentre IgA produzione è risultato associato a un rischio maggiore del 54% di infezione rispetto a quelli che non hanno prodotto gli anticorpi (ma non peggio del placebo). I virus raccolti dai partecipanti vaccinati avevano mutazioni nella regione V2. I test di un vaccino per il SIV nelle scimmie hanno riscontrato una maggiore resistenza al SIV negli animali che producono anticorpi contro questa regione. Pertanto, si prevede che ulteriori ricerche si concentreranno sulla creazione di vaccini progettati per provocare una reazione IgG contro il ciclo V2.
  • Nel 2020, lo studio di fase IIb-III HVTN 702 /"Uhambo" ha scoperto che le vaccinazioni ALVAC/gp120/MF59 erano sicure e non causavano danni, ma non avevano efficacia nella prevenzione dell'HIV inSud Africa. Le vaccinazioni con il regime vaccinale Uhambo sono iniziate alla fine del 2016 e si sono fermate all'inizio del 2020.
  • Nel 2020, il regime vaccinale Ad26.Mos4.HIV più clade C gp140 adiuvato è entrato in uno studio di fase III chiamato HVTN 706/"Mosaico". Il regime è una combinazione di un vaccino vettore adenovirus progettato contro più ceppi globali di HIV e un vaccino proteico.
  • Uno studio di fase 3 sul vaccino Mosaico negli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini e persone transgender è in corso a partire dal 2021 e dovrebbe produrre risultati entro il 2023.

Vaccini terapeutici contro l'HIV

Nessun candidato al vaccino terapeutico per l'HIV ha ancora raggiunto la fase 3 del test.

Economia

Un rapporto del luglio 2012 dell'HIV Vaccines & Microbicides Resource Tracking Working Group stima che nel 2011 siano stati investiti 845 milioni di dollari nella ricerca sui vaccini contro l'HIV.

I problemi economici con lo sviluppo di un vaccino contro l'AIDS includono la necessità di un impegno di acquisto anticipato (o impegni di mercato anticipati ) perché dopo che un vaccino per l'AIDS è stato sviluppato, i governi e le ONG possono essere in grado di abbassare il prezzo al costo marginale .

Classificazione dei possibili vaccini

In teoria, qualsiasi possibile vaccino contro l'HIV deve inibire o arrestare il ciclo di replicazione del virus dell'HIV. Gli obiettivi di un vaccino potrebbero essere le seguenti fasi del ciclo del virus dell'HIV:

  • Fase I. Stato libero
  • Fase II. allegato
  • Fase III. Penetrazione
  • Fase IV. non rivestimento
  • Fase V. Replica
  • Fase VI. Assemblaggio
  • Fase VII. Rilascio

Pertanto, il seguente elenco comprende gli attuali possibili approcci per un vaccino contro l'HIV:

Filtraggio dei virioni dal sangue (Fase I)

  • Approcci biologici, chimici e/o fisici per rimuovere i virus dell'HIV dal sangue.

Approcci alla cattura del virione (Fase I-III, VI, VII)

  • Fagocitosi dei virioni dell'HIV.
  • Cattura chimica o organica (creazione di qualsiasi pelle o membrana aggiuntiva attorno al virione) dei virioni dell'HIV
  • Attacchi chimici o organici al virione

Approcci per distruggere o danneggiare il virione o le sue parti (Fase I-VII)

Qui, "danno" significa inibire o fermare la capacità del virione di elaborare una qualsiasi delle fasi II-VII . Ecco la diversa classificazione dei metodi:

  • Per natura del metodo:
    • Metodi fisici ( Stadio I-VII )
    • Metodi chimici e biologici ( Stadio I-VII )
  • Danneggiando il bersaglio della struttura del virione dell'HIV :
    • Danneggiamento della Docking Glycoprotein gp120 ( Stadio I-III, VI, VII )
    • Danneggiamento della glicoproteina transmembrana gp41 ( Stadio I-III, VI, VII )
    • Danneggiamento della matrice virionica ( Stadio I-III, VI, VII )
    • Danneggiamento del virione Capside ( Stadio I-III, VI, VII )
    • Danneggiamento della trascrittasi inversa ( Stadio I-VII )
    • Danneggiamento dell'RNA ( Stadio I-VII )

Blocco della replica (Fase V)

  • Inserimento nel sangue di composti chimici o organici che si lega alla gp120 . Ipoteticamente, possono essere pezzi delle membrane cellulari CD4 con recettori. Può essere utilizzata anche qualsiasi alternativa chimica e organica (con la capacità di legare la gp120 ) di questi recettori.
  • Inserimento in composti chimici o organici del sangue che si lega ai recettori delle cellule CD4.

Approcci biologici, chimici o fisici per inibire il processo delle fasi

  • Approccio biologico, chimico o fisico per inibire l' attaccamento, la penetrazione, la rimozione del rivestimento, l'integrazione, la replica, l'assemblaggio e/o il rilascio.

Inibizione della funzionalità delle cellule infette (Stadio VI-VII)

Inibendo le funzioni vitali delle cellule infette:

  • Inibizione del metabolismo delle cellule infette
  • Inibizione dello scambio energetico delle cellule infette

Lavoro futuro

È stato riportato che i pazienti HIV coinfettati con il virus GB C (GBV-C), chiamato anche virus dell'epatite G, possono sopravvivere più a lungo di quelli senza GBV-C, ma i pazienti possono essere diversi in altri modi. GBV-C è potenzialmente utile nel futuro sviluppo di un vaccino contro l'HIV.

I vaccini vivi attenuati hanno molto successo contro la poliomielite, il rotavirus e il morbillo, ma non sono stati testati contro l'HIV nell'uomo. Il ritorno al virus vivo è stato un problema di sicurezza teorico che fino ad oggi ha impedito lo sviluppo clinico di un vaccino HIV-1 vivo attenuato. Gli scienziati stanno studiando nuove strategie per sviluppare un vaccino vivo attenuato non virulento per l'HIV-1. Ad esempio, è stata creata una forma geneticamente modificata di HIV in cui i codoni del virus (una sequenza di tre nucleotidi che formano il codice genetico) vengono manipolati per fare affidamento su un amminoacido innaturale per una corretta traduzione proteica, che gli consente di replicarsi. Poiché questo amminoacido è estraneo al corpo umano, il virus non può riprodursi.

Guarda anche

Riferimenti

link esterno