eparina - Heparin

eparina
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Dati clinici
Pronuncia / H ɛ p ər ɪ n / HEP -ər-in
AHFS / Drugs.com Monografia
Dati di licenza
Vie di
somministrazione
Terapia endovenosa , iniezione sottocutanea
Codice ATC
Stato legale
Stato legale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità irregolare
Metabolismo Fegato
Eliminazione emivita 1,5 ore
Escrezione urina
Identificatori
Numero CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Cruscotto CompTox ( EPA )
Scheda informativa dell'ECHA 100.029.698 Modificalo su Wikidata
Dati chimici e fisici
Formula C 12 H 19 N O 20 S 3
Massa molare 593,45  g·mol -1
  • InChI=1S/C26H41NO34S4/c1-4(28)27-7-9(30)8(29)6(2-52-63(43,44)45)53-24(7)56-15-10( 31)11(32)25(58-19(15)21(36)37)55-13-5(3-62(40,41)42)14(60-64(46,47)48)26( 59-22(13)38)57-16-12(33)17(61-65(49,50)51)23(39)54-18(16)20(34)35/h5-19,22- 26,29-33,38-39H,2-3H2,1H3,(H,27,28)(H,34,35)(H,36,37)(H,40,41,42)(H,43 ,44,45)(H,46,47,48)(H,49,50,51)/t5-,6+,7+,8+,9+,10+,11+,12-,13- ,14+,15-,16-,17+,18+,19-,22-,23?,24+,25+,26-/m0/s1 dai un'occhiata
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L'eparina , nota anche come eparina non frazionata ( UFH ), è un farmaco e un glicosaminoglicano naturale . Come farmaco viene utilizzato come anticoagulante . Nello specifico viene utilizzato anche nel trattamento degli infarti e dell'angina instabile . Viene somministrato per iniezione in una vena o sotto la pelle . Altri usi includono provette interne e macchine per la dialisi renale .

Gli effetti indesiderati comuni includono sanguinamento, dolore nel sito di iniezione e piastrine basse . Gli effetti collaterali gravi includono la trombocitopenia indotta dall'eparina . È necessaria una maggiore attenzione in coloro con scarsa funzionalità renale .

L'eparina è controindicata per i casi sospetti di trombocitopenia immunitaria protrombotica indotta da vaccino (VIPIT) secondaria alla vaccinazione SARS-CoV-2 , poiché l'eparina può aumentare ulteriormente il rischio di sanguinamento in maniera autoimmune anti-PF4/eparina complessa, a favore di farmaci anticoagulanti alternativi (come argatroban o danaparoid).

L'eparina sembra essere relativamente sicura per l'uso durante la gravidanza e l' allattamento . L'eparina è prodotta dai basofili e dai mastociti in tutti i mammiferi .

La scoperta dell'eparina è stata annunciata nel 1916. È nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità . È disponibile anche una versione frazionata dell'eparina, nota come eparina a basso peso molecolare .

Storia

L'eparina è stata scoperta da Jay McLean e William Henry Howell nel 1916, sebbene non sia entrata negli studi clinici fino al 1935. Originariamente era isolata dalle cellule del fegato di cane , da cui il suo nome ( hepar o "ήπαρ" è greco per "fegato"; hepar + -in ).

McLean era uno studente di medicina del secondo anno alla Johns Hopkins University e stava lavorando sotto la guida di Howell allo studio dei preparati pro-coagulanti, quando isolò un anticoagulante fosfatide liposolubile nel tessuto epatico canino. Nel 1918, Howell coniò il termine "eparina" per questo tipo di anticoagulante liposolubile. All'inizio degli anni '20, Howell isolò un anticoagulante polisaccaridico idrosolubile , che chiamò anche "eparina", sebbene fosse diverso dai preparati di fosfatide scoperti in precedenza. Il lavoro di McLean come chirurgo probabilmente ha cambiato l'attenzione del gruppo di Howell alla ricerca di anticoagulanti, che alla fine ha portato alla scoperta del polisaccaride.

Negli anni '30, diversi ricercatori stavano studiando l'eparina. Erik Jorpes al Karolinska Institutet ha pubblicato le sue ricerche sulla struttura di eparina nel 1935, che ha reso possibile per la società svedese Vitrum AB per lanciare il primo prodotto di eparina per via endovenosa uso nel 1936. Tra il 1933 e il 1936, Connaught Medical Research Laboratories , poi un parte dell'Università di Toronto, ha perfezionato una tecnica per la produzione di eparina sicura e non tossica che potrebbe essere somministrata ai pazienti, in una soluzione salina. I primi studi sull'eparina sull'uomo iniziarono nel maggio 1935 e, nel 1937, era chiaro che l'eparina di Connaught era un anticoagulante sicuro, facilmente disponibile ed efficace. Prima del 1933, l'eparina era disponibile in piccole quantità, era estremamente costosa e tossica e, di conseguenza, non aveva alcun valore medico.

Uso medico

Una fiala di eparina sodica per iniezione

L'eparina agisce come un anticoagulante, prevenendo la formazione di coaguli e l'estensione dei coaguli esistenti all'interno del sangue. Sebbene l'eparina di per sé non distrugga i coaguli che si sono già formati (a differenza dell'attivatore del plasminogeno tissutale ), consente ai meccanismi naturali di lisi dei coaguli del corpo di funzionare normalmente per abbattere i coaguli che si sono formati. L'eparina viene generalmente utilizzata per l'anticoagulazione per le seguenti condizioni:

L'eparina e i suoi derivati ​​a basso peso molecolare (p. es., enoxaparina , dalteparina , tinzaparina ) sono efficaci nel prevenire le trombosi venose profonde e gli emboli polmonari nelle persone a rischio, ma nessuna prova indica che uno sia più efficace dell'altro nel prevenire la mortalità.

In angiografia, vengono utilizzate da 2 a 5 unità/ml di soluzione salina di eparina non frazionata per prevenire la coagulazione del sangue nei fili guida, nelle guaine e nei cateteri, impedendo così che i trombi si spostino da questi dispositivi nel sistema circolatorio.

Effetti collaterali

Un grave effetto collaterale dell'eparina è la trombocitopenia indotta dall'eparina (HIT), causata da una reazione immunologica che rende le piastrine un bersaglio della risposta immunologica, con conseguente degradazione delle piastrine, che causa trombocitopenia. Questa condizione è solitamente invertita con l'interruzione e in generale può essere evitata con l'uso di eparine sintetiche. Inoltre, una forma benigna di trombocitopenia è associata all'uso precoce di eparina, che si risolve senza interrompere l'eparina.

Sono noti due effetti collaterali non emorragici del trattamento con eparina. Il primo è l'aumento dei livelli sierici di aminotransferasi , che è stato riportato fino all'80% dei pazienti trattati con eparina. Questa anomalia non è associata a disfunzione epatica e scompare dopo l'interruzione del farmaco. L'altra complicanza è l' iperkaliemia , che si verifica nel 5-10% dei pazienti che ricevono eparina, ed è il risultato della soppressione dell'aldosterone indotta dall'eparina. L'iperkaliemia può manifestarsi entro pochi giorni dall'inizio della terapia eparinica. Più raramente, gli effetti collaterali dell'alopecia e dell'osteoporosi possono verificarsi con l'uso cronico.

Come con molti farmaci, il sovradosaggio di eparina può essere fatale. Nel settembre 2006, l'eparina ha ricevuto pubblicità in tutto il mondo quando tre bambini nati prematuramente sono morti dopo che erano stati erroneamente somministrati per overdose di eparina in un ospedale di Indianapolis.

Controindicazioni

L'eparina è controindicata nei soggetti a rischio di sanguinamento (specialmente nelle persone con pressione sanguigna incontrollata, malattie del fegato e ictus), gravi malattie del fegato o ipertensione grave.

Antidoto all'eparina

Il solfato di protamina è stato somministrato per contrastare l'effetto anticoagulante dell'eparina (1 mg per 100 unità di eparina somministrate nelle ultime quattro ore). Può essere usato in coloro che hanno un'overdose di eparina o per invertire l'effetto dell'eparina quando non è più necessaria.

Funzione fisiologica

Il ruolo normale dell'eparina nel corpo non è chiaro. L'eparina viene solitamente immagazzinata all'interno dei granuli secretori dei mastociti e rilasciata solo nel sistema vascolare nei siti di lesione tissutale. È stato proposto che, piuttosto che l'anticoagulazione, lo scopo principale dell'eparina sia la difesa in tali siti contro l'invasione di batteri e altri materiali estranei. Inoltre, si osserva in una serie di specie molto diverse, inclusi alcuni invertebrati che non hanno un sistema di coagulazione del sangue simile. È un glicosaminoglicano altamente solfato. Ha la più alta densità di carica negativa di qualsiasi molecola biologica conosciuta .

Conservazione evolutiva

Oltre al tessuto bovino e suino da cui viene comunemente estratta l'eparina di grado farmaceutico, è stata estratta e caratterizzata anche da:

L'attività biologica dell'eparina all'interno delle specie 6-11 non è chiara e supporta ulteriormente l'idea che il principale ruolo fisiologico dell'eparina non sia l'anticoagulazione. Queste specie non possiedono alcun sistema di coagulazione del sangue simile a quello presente nelle specie elencate 1-5. L'elenco di cui sopra dimostra anche come l'eparina sia stata altamente conservata dal punto di vista evolutivo , con molecole di struttura simile prodotte da un'ampia gamma di organismi appartenenti a molti phyla diversi .

Farmacologia

In natura , l'eparina è un polimero con catene di dimensioni variabili. L'eparina non frazionata (UFH) come farmaco è l'eparina che non è stata frazionata per sequestrare la frazione di molecole a basso peso molecolare . Al contrario, l'eparina a basso peso molecolare (LMWH) è stata sottoposta a frazionamento allo scopo di rendere più prevedibile la sua farmacodinamica . Spesso è possibile utilizzare UFH o LMWH; in alcune situazioni è preferibile l'una o l'altra.

Meccanismo di azione

L'eparina si lega all'inibitore enzimatico antitrombina III (AT), causando un cambiamento conformazionale che si traduce nella sua attivazione attraverso un aumento della flessibilità del suo anello del sito reattivo. L'AT attivato inattiva quindi la trombina , il fattore Xa e altre proteasi. Il tasso di inattivazione di queste proteasi da parte dell'AT può aumentare fino a 1000 volte a causa del legame dell'eparina. L'eparina si lega all'AT tramite una specifica sequenza di solfatazione dei pentasaccaridi contenuta all'interno del polimero di eparina:

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

Il cambiamento conformazionale di AT sul legame dell'eparina media la sua inibizione del fattore Xa. Per l'inibizione della trombina, tuttavia, la trombina deve anche legarsi al polimero eparinico in un sito prossimale al pentasaccaride. La densità di carica altamente negativa dell'eparina contribuisce alla sua forte interazione elettrostatica con la trombina . La formazione di un complesso ternario tra AT, trombina ed eparina determina l'inattivazione della trombina. Per questo motivo, l'attività dell'eparina contro la trombina è dipendente dalle dimensioni, con il complesso ternario che richiede almeno 18 unità saccaridiche per una formazione efficiente. Al contrario, l'attività dell'antifattore Xa tramite AT richiede solo il sito di legame dei pentasaccaridi.

Questa differenza dimensionale ha portato allo sviluppo di eparine a basso peso molecolare (LMWH) e fondaparinux come anticoagulanti. Fondaparinux mira all'attività anti-fattore Xa piuttosto che inibendo l'attività della trombina, con l'obiettivo di facilitare una regolazione più sottile della coagulazione e un migliore indice terapeutico. È un pentasaccaride sintetico, la cui struttura chimica è quasi identica alla sequenza pentasaccaride legante AT che si trova all'interno dell'eparina polimerica e dell'eparan solfato .

Con EBPM e fondaparinux, il rischio di osteoporosi e di trombocitopenia indotta da eparina (HIT) è ridotto. Anche il monitoraggio del tempo di tromboplastina parziale attivata non è richiesto e non riflette l'effetto anticoagulante, poiché l'APTT è insensibile alle alterazioni del fattore Xa.

Danaparoid , una miscela di eparan solfato, dermatan solfato e condroitin solfato può essere usato come anticoagulante nei pazienti che hanno sviluppato HIT. Poiché danaparoid non contiene eparina o frammenti di eparina, la reattività crociata di danaparoid con anticorpi indotti da eparina è inferiore al 10%.

Gli effetti dell'eparina sono misurati in laboratorio dal tempo di tromboplastina parziale ( aPTT ), una delle misure del tempo impiegato dal plasma sanguigno per coagularsi. Il tempo di tromboplastina parziale non deve essere confuso con il tempo di protrombina , o PT, che misura il tempo di coagulazione del sangue attraverso un diverso percorso della cascata coagulativa .

Amministrazione

Flaconcino di eparina per iniezione sottocutanea

L'eparina viene somministrata per via parenterale perché non viene assorbita dall'intestino, a causa della sua elevata carica negativa e delle sue grandi dimensioni. Può essere iniettato per via endovenosa o sottocutanea (sotto la pelle); le iniezioni intramuscolari (nel muscolo) sono evitate a causa della possibilità di formazione di ematomi . A causa della sua breve emivita biologica di circa un'ora, l'eparina deve essere somministrata frequentemente o come infusione continua . L' eparina non frazionata ha un'emivita di circa una o due ore dopo l'infusione, mentre LMWH ha un'emivita di quattro o cinque ore. L'uso di EBPM ha consentito la somministrazione una volta al giorno, non richiedendo quindi un'infusione continua del farmaco. Se è necessaria un'anticoagulazione a lungo termine, l'eparina viene spesso utilizzata solo per iniziare la terapia anticoagulante fino a quando non entra in vigore un anticoagulante orale, ad esempio il warfarin .

L' American College of Chest Physicians pubblica linee guida cliniche sul dosaggio dell'eparina.

Degrado naturale o liquidazione

L'eparina non frazionata ha un'emivita di circa una o due ore dopo l'infusione, mentre l' emivita dell'eparina a basso peso molecolare è circa quattro volte più lunga. Dosi più basse di eparina hanno un'emivita molto più breve rispetto a quelle più grandi. Il legame dell'eparina alle cellule dei macrofagi viene internalizzato e depolimerizzato dai macrofagi. Inoltre si lega rapidamente alle cellule endoteliali , il che preclude il legame all'antitrombina che si traduce in un'azione anticoagulante. Per dosi più elevate di eparina, il legame delle cellule endoteliali sarà saturato, in modo tale che la rimozione dell'eparina dal flusso sanguigno da parte dei reni sarà un processo più lento.

Chimica

Struttura dell'eparina

L'eparina nativa è un polimero con un peso molecolare compreso tra 3 e 30 kDa , sebbene il peso molecolare medio della maggior parte delle preparazioni commerciali di eparina sia compreso tra 12 e 15 kDa. L'eparina è un membro della famiglia dei carboidrati glicosaminoglicani (che include la molecola strettamente correlata eparan solfato ) ed è costituita da un'unità disaccaride ripetuta in modo variabile . Di seguito sono riportate le principali unità disaccaridiche presenti nell'eparina. L'unità disaccaride più comune è composta da un acido iduronico 2-O-solfatato e glucosamina 6-O-solfatato, N-solfatato, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Ad esempio, questo costituisce l'85% delle eparine dal polmone di manzo e circa il 75% di quelle dalla mucosa intestinale dei suini.

Non sono mostrati di seguito i rari disaccaridi contenenti una glucosamina 3-O-solfata (GlcNS(3S,6S)) o un gruppo amminico libero (GlcNH 3 + ). In condizioni fisiologiche, i gruppi estere e ammidico solfato vengono deprotonati e attraggono controioni carichi positivamente per formare un sale di eparina. L'eparina viene solitamente somministrata in questa forma come anticoagulante.

GlcA = β- D - acido glucuronico , IdoA = α- L - acido iduronico , IdoA(2S) = 2- O -sulfo-α- L -acido iduronico, GlcNAc = 2-desossi-2-acetamido-α- D - glucopiranosile, GlcNS = 2-deossi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosile, GlcNS(6S) = 2-deossi-2- solfamido- α- D -glucopiranosil-6- O -solfato

Un'unità di eparina (l'" unità di Howell ") è una quantità approssimativamente equivalente a 0,002 mg di eparina pura, che è la quantità necessaria per mantenere 1 ml di fluido sanguigno di gatto per 24 ore a 0 °C.

Struttura tridimensionale

La struttura tridimensionale dell'eparina è complicata perché l'acido iduronico può essere presente in una delle due conformazioni a bassa energia quando posizionato internamente all'interno di un oligosaccaride. L'equilibrio conformazionale è influenzato dallo stato di solfatazione degli zuccheri glucosamina adiacenti. Tuttavia, la struttura della soluzione di un dodecasaccaride eparina composto esclusivamente da sei unità ripetute GlcNS(6S)-IdoA(2S) è stata determinata utilizzando una combinazione di spettroscopia NMR e tecniche di modellazione molecolare. Sono stati costruiti due modelli, uno in cui tutte le IdoA(2S) erano nella conformazione 2 S 0 ( A e B sotto), e uno in cui sono nella conformazione 1 C 4 ( C e D sotto). Tuttavia, nessuna prova suggerisce che i cambiamenti tra queste conformazioni avvengano in modo concertato. Questi modelli corrispondono al codice della banca dati proteica 1HPN.

Due diverse strutture di eparina

Nell'immagine sopra:

  • A = 1HPN (tutti i residui di IdoA(2S) in conformazione 2 S 0 ) Visualizzatore Jmol
  • B = modello di riempimento dello spazio del raggio di van der Waals di A
  • C = 1HPN (tutti i residui di IdoA(2S) in conformazione 1 C 4 ) Visualizzatore Jmol
  • D = modello di riempimento dello spazio del raggio di van der Waals di C

In questi modelli, l'eparina adotta una conformazione elicoidale, la cui rotazione pone gruppi di gruppi solfati a intervalli regolari di circa 17  angstrom (1,7  nm ) su entrambi i lati dell'asse elicoidale.

Tecniche di depolimerizzazione

Tecniche di depolimerizzazione chimiche o enzimatiche o una combinazione delle due sono alla base della stragrande maggioranza delle analisi effettuate sulla struttura e sulla funzione dell'eparina e dell'eparan solfato (HS).

enzimatico

Gli enzimi tradizionalmente usati per digerire l'eparina o HS sono prodotti naturalmente dal batterio del suolo Pedobacter heparinus (precedentemente chiamato Flavobacterium heparinum ). Questo batterio è in grado di utilizzare eparina o HS come unica fonte di carbonio e azoto. Per fare ciò, produce una gamma di enzimi come liasi , glucuronidasi , sulfoesterasi e sulfamidasi . Le liasi sono state utilizzate principalmente negli studi su eparina/HS. Il batterio produce tre liasi, eparinasi I ( EC 4.2.2.7 ), II (nessun numero EC assegnato) e III ( EC 4.2.2.8 ) e ciascuna ha specificità di substrato distinte come descritto di seguito.

Enzima dell'eparinasi Specificità del substrato
eparinasi I GlcNS(±6S)-IdoA(2S)
Eparinasi II GlcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)
GlcNS/Ac(±6S)-GlcA
Eparinasi III GlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (con preferenza per GlcA)
UA(2S)-GlcNS(6S)

Le liasi scindono l'eparina/HS mediante un meccanismo di eliminazione della beta . Questa azione genera un doppio legame insaturo tra C4 e C5 del residuo uronato. L'uronato insaturo C4-C5 è chiamato ΔUA o UA. È un cromoforo UV sensibile (assorbimento massimo a 232 nm) e consente di seguire la velocità di digestione enzimatica, oltre a fornire un metodo conveniente per rilevare i frammenti prodotti dalla digestione enzimatica.

Chimico

L'acido nitroso può essere utilizzato per depolimerizzare chimicamente l'eparina/HS. L'acido nitroso può essere usato a pH 1,5 oa un pH più alto di 4. In entrambe le condizioni, l'acido nitroso effettua la scissione deaminativa della catena.

IdoA(2S)-aMan: l'anidromannosio può essere ridotto ad anidromannitolo

Sia a pH "alto" (4) che a pH "basso" (1,5), si verifica una scissione deaminativa tra GlcNS-GlcA e GlcNS-IdoA, anche se a un ritmo più lento a pH più alto. La reazione di deaminazione, e quindi la scissione della catena, è indipendente dalla O-solfatazione effettuata da entrambe le unità monosaccaridiche.

A pH basso, la scissione deaminativa provoca il rilascio di SO 4 inorganico e la conversione di GlcNS in anidromannosio (aMan). Il trattamento con acido nitroso a basso pH è un metodo eccellente per distinguere i polisaccaridi N-solfatati come l'eparina e l'HS dai polisaccaridi non N-solfatati come il condroitin solfato e il dermatan solfato , il condroitin solfato e il dermatan solfato non essendo suscettibili alla scissione dell'acido nitroso.

Rilevazione nei fluidi corporei

Gli attuali test clinici di laboratorio per l'eparina si basano su una misurazione indiretta dell'effetto del farmaco, piuttosto che su una misura diretta della sua presenza chimica. Questi includono il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e l'attività dell'antifattore Xa. Il campione di scelta è solitamente plasma fresco non emolizzato da sangue che è stato anticoagulato con citrato, fluoruro o ossalato.


Altre funzioni

  • Provette, vacutainer e capillari tubi che utilizzano il litio sale di eparina (litio eparina) come anticoagulante sono generalmente contrassegnati con adesivi verdi e cime verdi. L'eparina ha il vantaggio rispetto all'EDTA di non influenzare i livelli della maggior parte degli ioni . Tuttavia, la concentrazione di calcio ionizzato può essere ridotta se la concentrazione di eparina nel campione di sangue è troppo alta. Tuttavia, l' eparina può interferire con alcuni test immunologici . Poiché di solito viene utilizzata l'eparina di litio, i livelli di litio di una persona non possono essere ottenuti da questi tubi; a tale scopo vengono utilizzati vacutainer con tappo blu reale (e verde scuro) contenenti eparina sodica .
  • Sono disponibili ossigenatori del sangue rivestiti di eparina per l'uso in macchine cuore-polmone. Tra le altre cose, si pensa che questi ossigenatori specializzati migliorino la biocompatibilità complessiva e l'omeostasi dell'ospite fornendo caratteristiche simili a quelle dell'endotelio nativo.
  • I siti di legame del DNA sulla RNA polimerasi possono essere occupati dall'eparina, impedendo alla polimerasi di legarsi al DNA promotore. Questa proprietà è sfruttata in una serie di saggi di biologia molecolare.
  • Le procedure diagnostiche comuni richiedono l' amplificazione mediante PCR del DNA di un paziente, che viene facilmente estratto dai globuli bianchi trattati con eparina. Ciò pone un potenziale problema, poiché l'eparina può essere estratta insieme al DNA ed è stato riscontrato che interferisce con la reazione PCR a livelli fino a 0,002 U in una miscela di reazione da 50 μL.
  • L'eparina è stata utilizzata come resina per cromatografia , agendo sia come ligando di affinità che come scambiatore di ioni . La sua struttura polianionica può imitare gli acidi nucleici come il DNA e l'RNA, rendendolo utile per la purificazione delle proteine ​​che legano gli acidi nucleici, tra cui DNA e RNA polimerasi e fattori di trascrizione . L'affinità specifica dell'eparina per VSV-G , una glicoproteina dell'involucro virale spesso utilizzata per pseudotipizzare vettori retrovirali e lentivirali per la terapia genica , consente di utilizzarla per la purificazione a valle dei vettori virali.

Società e cultura

Richiami di contaminazione

Considerando la fonte animale di eparina farmaceutica, il numero di potenziali impurezze è relativamente grande rispetto a un agente terapeutico interamente sintetico. La gamma di possibili contaminanti biologici comprende virus, endotossine batteriche, agenti dell'encefalopatia spongiforme trasmissibile (TSE), lipidi, proteine ​​e DNA. Durante la preparazione di eparina di grado farmaceutico da tessuti animali, possono essere introdotte impurità come solventi, metalli pesanti e cationi estranei. Tuttavia, i metodi impiegati per ridurre al minimo l'occorrenza e per identificare e/o eliminare questi contaminanti sono ben consolidati ed elencati nelle linee guida e nelle farmacopee. La sfida principale nell'analisi delle impurezze dell'eparina è la rilevazione e l'identificazione delle impurezze strutturalmente correlate. L'impurezza più diffusa nell'eparina è il dermatan solfato (DS), noto anche come condroitin solfato B. L'elemento costitutivo della DS è un disaccaride composto da N-acetil galattosamina (GalN) legata a 1,3 e un residuo di acido uronico, collegato tramite legami 1,4 per formare il polimero. La DS è composta da tre possibili componenti di acido uronico (GlcA, IdoA o IdoA2S) e quattro possibili esosammine (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S o GalNAc4S6S). La presenza di acido iduronico nel DS lo distingue dal condroitin solfato A e C e lo paragona all'eparina e all'HS. DS ha una densità di carica negativa inferiore rispetto all'eparina. Un comune contaminante naturale, il DS è presente a livelli dell'1-7% nell'eparina API, ma non ha attività biologica provata che influenzi l'effetto anticoagulante dell'eparina.

Nel dicembre 2007, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha richiamato una spedizione di eparina a causa della crescita batterica ( Serratia marcescens ) in diverse siringhe non aperte di questo prodotto. S. marcescens può portare a lesioni potenzialmente letali e/o morte.

Richiamo del 2008 per adulterazione di droga dalla Cina

Nel marzo 2008, la FDA ha annunciato importanti richiami di eparina a causa della contaminazione delle scorte di eparina grezza importate dalla Cina. Secondo la FDA, l'eparina adulterata ha ucciso quasi 80 persone negli Stati Uniti. L'adulterante è stato identificato come un derivato "sovrasolfatato" del condroitin solfato , un popolare integratore derivato dai crostacei spesso usato per l' artrite , che aveva lo scopo di sostituire l'eparina reale nei test di potenza.

Secondo il New York Times : "I problemi con l'eparina segnalati all'agenzia includono difficoltà respiratorie, nausea, vomito, sudorazione eccessiva e pressione sanguigna in rapido calo che in alcuni casi ha portato a uno shock potenzialmente letale".

Uso nell'omicidio

Nel 2006, Petr Zelenka , un'infermiera nella Repubblica Ceca , ha somministrato deliberatamente grandi dosi ai pazienti, uccidendone sette e tentando di ucciderne altri dieci.

Problemi di overdose

Nel 2007, un'infermiera del Cedars-Sinai Medical Center ha erroneamente somministrato ai gemelli di 12 giorni dell'attore Dennis Quaid una dose di eparina che era 1.000 volte la dose raccomandata per i bambini. L'overdose sarebbe dovuta al fatto che l'etichettatura e il design delle versioni per adulti e per bambini del prodotto erano simili. La famiglia Quaid successivamente fece causa al produttore, Baxter Healthcare Corp. , e si stabilì con l'ospedale per $ 750.000. Prima dell'incidente di Quaid, sei neonati al Methodist Hospital di Indianapolis, nell'Indiana, hanno subito un'overdose. Tre dei bambini sono morti dopo l'errore.

Nel luglio 2008, un'altra coppia di gemelli nati al Christus Spohn Hospital South, a Corpus Christi, in Texas , è morta dopo un'overdose accidentale del farmaco. Il sovradosaggio era dovuto a un errore di miscelazione nella farmacia dell'ospedale e non era correlato alla confezione o all'etichettatura del prodotto. A luglio 2008, la causa esatta della morte dei gemelli era sotto inchiesta.

Nel marzo 2010, un paziente di due anni trapiantato dal Texas ha ricevuto una dose letale di eparina presso l'Università del Nebraska Medical Center. Le circostanze esatte che circondano la sua morte sono ancora oggetto di indagine.

Produzione

L'eparina di grado farmaceutico è derivata dai tessuti delle mucose di animali da carne macellati come l' intestino di suino (maiale) o i polmoni di bovino (bovino). Nel 2003 e nel 2008 sono stati compiuti progressi nella produzione di eparina sintetica. Nel 2011 è stato segnalato un processo chemioenzimatico di sintesi di eparine a basso peso molecolare da semplici disaccaridi.

Ricerca

Come dettagliato nella tabella sottostante, il potenziale è grande per lo sviluppo di strutture simili all'eparina come farmaci per il trattamento di un'ampia gamma di malattie , oltre al loro attuale uso come anticoagulanti.

Stati patologici sensibili all'eparina L'effetto dell'eparina nei modelli sperimentali Stato clinico
Sindrome da immunodeficienza acquisita Riduce la capacità del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 e 2 di adsorbire le cellule T4 in coltura.
Sindrome da distress respiratorio dell'adulto Riduce l'attivazione cellulare e l'accumulo nelle vie aeree, neutralizza i mediatori e i prodotti cellulari citotossici e migliora la funzione polmonare nei modelli animali Studi clinici controllati
Encefalomielite allergica Efficace nei modelli animali
Rinite allergica Effetti come per la sindrome da distress respiratorio dell'adulto, sebbene non sia stato testato alcun modello nasale specifico Sperimentazione clinica controllata
Artrite Inibisce l'accumulo cellulare, la distruzione del collagene e l' angiogenesi Relazione aneddotica
Asma Per quanto riguarda la sindrome da distress respiratorio dell'adulto, tuttavia, è stato dimostrato che migliora anche la funzione polmonare in modelli sperimentali Studi clinici controllati
Cancro Inibisce la crescita del tumore , le metastasi e l'angiogenesi e aumenta il tempo di sopravvivenza nei modelli animali Diversi resoconti aneddotici
Reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato Efficace nei modelli animali
Malattia infiammatoria intestinale Inibisce il trasporto delle cellule infiammatorie in generale, nessun modello specifico testato Studi clinici controllati
Cistite interstiziale Efficace in un modello sperimentale umano di cistite interstiziale Molecola correlata ora utilizzata clinicamente
Rigetto del trapianto Prolunga la sopravvivenza dell'allotrapianto nei modelli animali
– indica che non sono disponibili informazioni

Come risultato dell'effetto dell'eparina su una così ampia varietà di stati patologici, sono in effetti in via di sviluppo un certo numero di farmaci le cui strutture molecolari sono identiche o simili a quelle che si trovano all'interno di parti della catena polimerica dell'eparina.

Molecola di farmaco Effetto del nuovo farmaco rispetto all'eparina Attività biologiche
Eparina tetrasaccaride Non anticoagulante, non immunogeno, attivo per via orale Anti allergico
Polisolfato di pentosano Di derivazione vegetale, scarsa attività anticoagulante, antinfiammatorio, attivo per via orale Antinfiammatorio, antiadesivo, antimetastatico
Fosfomannopentanosio solfato Potente inibitore di eparanasi attività Antimetastatico, antiangiogenico, antinfiammatorio
Eparina chimicamente selettivamente O-desolfatata Manca di attività anticoagulante Antinfiammatorio, antiallergico, antiadesivo

Riferimenti

Ulteriori letture

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