Coproporfiria ereditaria - Hereditary coproporphyria

Coproporfiria ereditaria
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Coproporfirinogeno III
Specialità Endocrinologia  Modifica questo su Wikidata

La coproporfiria ereditaria ( HCP ) è una malattia della biosintesi dell'eme , classificata come porfiria epatica acuta . L'HCP è causato da un deficit dell'enzima coproporfirinogeno ossidasi , codificato dal gene CPOX , ed è ereditato in modo autosomico dominante , sebbene siano stati identificati individui omozigoti . A differenza della porfiria acuta intermittente , gli individui con HCP possono presentare reperti cutanei simili a quelli riscontrati nella porfiria cutanea tarda oltre agli attacchi acuti di dolore addominale, vomito e disfunzione neurologica caratteristica delle porfirie acute. Come altre porfirie, gli attacchi degli operatori sanitari possono essere indotti da determinati farmaci, fattori di stress ambientali o cambiamenti nella dieta. I test biochimici e molecolari possono essere utilizzati per restringere la diagnosi di una porfiria e identificare il difetto genetico specifico. Nel complesso, le porfirie sono malattie rare. L'incidenza combinata per tutte le forme della malattia è stata stimata in 1: 20.000. L'esatta incidenza di HCP è difficile da determinare, a causa della sua ridotta penetranza .

segni e sintomi

Clinicamente, i pazienti affetti da HCP si presentano in modo simile a quelli con altre porfirie acute, come la porfiria intermittente acuta (AIP) e la porfiria variegata (VP). I pazienti con HCP e VP possono presentarsi con sintomi condivisi tra le porfirie acute e cutanee. Ciò include gli attacchi acuti di dolore addominale, nausea , vomito, diarrea , tachicardia , ipertensione e convulsioni , nonché i reperti cutanei osservati nella porfiria cutanea tarda (PCT), vale a dire aumento della fragilità cutanea, lesioni bollose dopo l'esposizione alla luce solare e aumento delle cicatrici .

Gli individui con HCP possono essere asintomatici in assenza di fattori scatenanti. I fattori scatenanti comuni includono alcuni farmaci, alcol, cambiamenti ormonali e cambiamenti nella dieta. La luce solare e altri raggi ultravioletti possono innescare le manifestazioni cutanee. Gli individui omozigoti per mutazioni CPOX possono presentare questi risultati in età precoce rispetto agli eterozigoti.

Genetica

L'HCP è causato da mutazioni in CPOX , che codifica per l'enzima coproporfirinogeno ossidasi . Questo enzima è responsabile del sesto passaggio nella via biosintetica dell'eme, convertendo il coproporfirinogeno III in protoporfirinogeno IX. CPOX si trova a 3q11.2-q12.1 , ha 6 introni e 7 esoni e produce un filamento di mRNA lungo 2675 basi. È ereditato in modo autosomico dominante , il che significa che una carenza del 50% della normale attività enzimatica è sufficiente per causare sintomi. Poiché l'idoneità riproduttiva non è influenzata, sono stati segnalati individui affetti da omozigote . Insieme ad altre porfirie acute, l'HCP mostra una penetranza ridotta , il che significa che non tutti gli individui portatori di una mutazione patogena esprimeranno i sintomi.

Gli individui che sono omozigoti per una specifica mutazione (K404E) o eterozigote composto con un allele nullo in CPOX hanno una più grave porfiria eritropoietica, harderoporphyria , caratterizzata da neonatale ittero , iperbilirubinemia , epatosplenomegalia e lesioni cutanee dopo esposizione a luce ultravioletta. L'HCP è una malattia rara, ma l'esatta incidenza è difficile da determinare a causa della ridotta penetranza delle porfirie acute. Complessivamente, l'incidenza di tutte le porfirie è stimata in 1: 20.000 negli Stati Uniti. L'incidenza di hardoporphyria è ancora più bassa, con meno di 10 casi segnalati in tutto il mondo.

Diagnosi

La diagnosi di qualsiasi porfiria è spesso ritardata a causa della rarità della malattia e dei risultati vari e non specifici che i pazienti presentano. La misurazione del porfobilinogeno urinario al letto del paziente è raccomandata come test di screening per i pazienti sospettati di avere una porfiria acuta. Un porfobilinogeno elevato è indicativo di una porfiria acuta e possono essere eseguiti ulteriori test per restringere il tipo specifico.

L'identificazione di una specifica porfiria si basa sui risultati dei risultati di laboratorio, inclusi esami del sangue , delle urine e delle feci . L'HCP può essere distinto dalla maggior parte delle altre porfirie acute dai risultati cutanei. La VP si presenta in modo simile, ma può essere distinta in base all'analisi della porfirina delle urine e delle feci, tipicamente eseguita mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni con rilevamento della fluorescenza . I risultati dei test biochimici per le porfirie sono più informativi quando i campioni vengono raccolti durante un attacco acuto. Tipicamente, il metabolita distintivo per HCP e VP è la presenza di protoporfirina nel plasma e nelle feci di individui affetti da VP.

La coproporfirina elevata è un reperto comune nelle urine, noto come coproporfirinuria in quanto è la specie di porfirina predominante nelle urine. Questo è un risultato non specifico che non è necessariamente dovuto a una porfiria acuta. La coproporfirinuria può essere causata da altri fattori di stress per la via biosintetica dell'eme, come malattie del fegato, avvelenamento da piombo e alcuni disturbi del midollo osseo .

Trattamento

Non esiste una cura per gli operatori sanitari causati dall'attività carente della coproporfirinogeno ossidasi. Il trattamento dei sintomi acuti dell'HCP è lo stesso delle altre porfirie acute. L' emina per via endovenosa (come eme arginato o ematina) è la terapia raccomandata per gli attacchi acuti. Gli attacchi acuti possono essere abbastanza gravi da causare la morte se non trattati rapidamente e correttamente. Il ricovero è tipicamente richiesto per la somministrazione di emina e la selezione appropriata del farmaco è la chiave per evitare di esacerbare i sintomi con farmaci che interagiscono male con le porfirie. Una corretta selezione dei farmaci è molto difficile quando si tratta di trattamento delle crisi che possono accompagnare gli operatori sanitari, poiché la maggior parte dei farmaci antiepilettici può peggiorare i sintomi. Gabapentin e levetiracetam sono due farmaci antiepilettici ritenuti sicuri.

Nei pazienti in cui la gestione dei sintomi è difficile anche con l'emina, il trapianto di fegato è un'opzione prima che i sintomi siano progrediti fino alla paralisi avanzata. Talvolta vengono eseguiti trapianti combinati di fegato e reni in soggetti con insufficienza renale .

Il trattamento a lungo termine delle porfirie acute è incentrato sull'evitamento degli attacchi acuti eliminando i fattori precipitanti, come farmaci, cambiamenti nella dieta e infezioni. Le femmine hanno spesso attacchi coincidenti con il loro ciclo mestruale, che può essere gestito efficacemente con il controllo delle nascite ormonale. A causa della ridotta penetranza dell'operatore sanitario, i familiari di un paziente possono portare la stessa mutazione senza mai presentare sintomi. L'analisi molecolare di CPOX è il modo migliore per identificare questi pazienti, poiché non esprimeranno un fenotipo biochimico nei test di laboratorio a meno che non siano sintomatici. L'identificazione dei pazienti asintomatici consente loro di adattare il proprio stile di vita per evitare fattori scatenanti comuni.

Riferimenti

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