Leiomiomatosi ereditaria e sindrome del cancro delle cellule renali - Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome
| La sindrome di Reed | |
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| Altri nomi | Leiomiomatosi familiare cutis et uteri |
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| Micrografia che mostra i caratteristici nuclei papillari ialinizzati trovati in alcune leiomiomatosi ereditarie e carcinomi a cellule renali associati alla sindrome del carcinoma a cellule renali. H&E macchia . | |
La sindrome di Reed è una rara condizione ereditaria caratterizzata da leiomiomi cutanei multipli e, nelle donne, da leiomiomi uterini . Predispone al cancro delle cellule renali , un'associazione denominata leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali , ed è anche associata ad un aumentato rischio di leiomiosarcoma uterino . La sindrome è causata da una mutazione nel gene della fumarato idratasi , che porta ad un accumulo di fumarato . Il modello di ereditarietà è autosomico dominante .
segni e sintomi
Quasi tutte le donne presentano fibromi uterini, circa il 76% con manifestazioni cutanee e il 10-16% con tumori renali.
I fibromi uterini tendono a manifestarsi in età più giovane e più grandi e numerosi rispetto alla popolazione generale. Possono essere distinguibili dai fibromi sporadici da speciali caratteristiche istologiche come nucleoli prominenti con aloni perinucleolari.
La presentazione cutanea è di noduli o papule asimmetriche, bruno-rossastre, di consistenza compatta, localizzate prevalentemente sugli arti ( leiomioma cutaneo multiplo ), sebbene possano verificarsi ovunque, compreso il viso. Le lesioni, che sono tipicamente dolorose e più spesso presenti durante la terza decade di vita, sono piloleiomyomata, un tumore benigno della muscolatura liscia che origina dai muscoli arrectores pilorum della pelle. Questi tumori possono insorgere anche nella tunica dartos dello scroto e nel muscolo mammillare del capezzolo ( leiomioma genitale ), nella muscolatura liscia dei vasi sanguigni ( angioleiomioma ) e nel polmone ( linfangioleiomiomatosi polmonare ). Può essere presente un segno pseudo- Darier .
Il carcinoma a cellule renali tende ad essere della forma papillare (tipo 2) e tende a manifestarsi più comunemente nelle donne rispetto agli uomini con questa sindrome. Questi tumori si presentano prima del solito per i carcinomi a cellule renali (tipicamente negli anni venti e trenta) e sono in stadi relativamente avanzati al momento della presentazione. Raramente sono stati segnalati tumori nei bambini. Questi tumori si verificano in circa il 20% di quelli con questa mutazione, suggerendo che altri fattori sono coinvolti nella patogenesi.
Condizioni associate
Altre condizioni relativamente rare sono state riportate in associazione a questa malattia. Non è ancora noto se queste associazioni siano fortuite o manifestazioni della condizione stessa.
In associazione a questa sindrome sono stati riportati anche cavernomi cerebrali e una malattia surrenalica macronodulare massiva. È stato anche riportato un caso di cutis verticis gyrata , collagenoma disseminato e malattia di Charcot-Marie-Tooth in associazione con una mutazione nel gene della fumarato idratasi. Sono stati riportati anche due casi di cistoadenoma mucinoso ovarico con questa mutazione.
Causa
Il gene della fumarato idratasi, situato sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q42.3-43), si estende su 22 kilobasi e ha 10 esoni . Il primo esone codifica per un peptide segnale .
patogenesi
Mentre i meccanismi patogenetici alla base delle lesioni rimangono poco chiari, è stato suggerito che l'accumulo di fumarato possa portare alla sovraespressione dell'enzima aldo-cheto reduttasi , AKR1B10 . È stato anche scoperto che il fumarato è presente nei mitocondri e nel citoplasma . La forma citoplasmatica sembra avere un ruolo nella protezione del DNA dal danno molecolare. Il fumarato ha dimostrato di essere un inibitore competitivo della prolil idrossilasi . Questa inibizione porta alla stabilizzazione di un numero di fattori inducibili dall'ipossia che si pensa predispongano alla tumorigenesi. È stata descritta una via alternativa per il metabolismo del fumarato in presenza di queste mutazioni. Altri geni interessati da questa mutazione sono Keap1 , Nrf2 e HMOX1 .
Diagnosi
La diagnosi viene effettuata testando l'attività della fumarato idratasi in colture di fibroblasti cutanei o cellule linfoblastoidi e dimostrando una ridotta attività (≤60%) o mediante test di genetica molecolare. Particolari caratteristiche istologiche dei fibromi possono consentire una diagnosi precoce in assenza di altri sintomi.
Istologia
Le lesioni cutanee possono essere difficili da diagnosticare clinicamente, ma una biopsia di solito rivela una zona di Grenz [1] che separa il tumore dalla pelle sovrastante. L'esame istologico mostra densi noduli dermici composti da cellule allungate con abbondante citoplasma eosinofilo disposti in fascicoli ( cellule fusiformi ). I nuclei sono uniformi, smussati e a forma di sigaro con solo occasionali mitosi . Colorazioni speciali che possono essere utili nella diagnosi includono la tricromia di Masson , la colorazione di Van Gieson e l'acido fosfotungstico - ematossilina .
I carcinomi a cellule renali hanno nucleoli eosinofili prominenti circondati da un alone chiaro.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale di questa condizione include la sindrome di Birt-Hogg-Dubé e la sclerosi tuberosa . Poiché le lesioni cutanee sono tipicamente dolorose, è spesso necessario escludere anche altri tumori dolorosi della pelle (compresi nevo blu gomma bleb , leiomioma , spiradenoma eccrino , neuroma , dermatofibroma , angiolipoma , neurilemmoma , endometrioma , tumore glomico e tumore a cellule granulari ; il mnemonico "BLEND-AN-EGG" può essere utile). Altre lesioni cutanee che potrebbero dover essere considerate includono il cilindroma , il lipoma , il poroma e il tricoepitelioma ; questi tendono ad essere indolori e hanno altre utili caratteristiche distintive.
Trattamento
I fibromi uterini possono essere trattati con gli stessi metodi come i fibromi uterini sporadici compreso il trattamento antiormonale, la chirurgia o l' embolizzazione . È stato segnalato un rischio sostanzialmente elevato di progressione o sviluppo indipendente del leiomiosarcoma uterino che può influenzare i metodi di trattamento.
La predisposizione al cancro delle cellule renali richiede lo screening e, se necessario, la gestione urologica .
Le lesioni cutanee possono essere difficili da trattare poiché tendono a ripresentarsi dopo l'escissione o il trattamento distruttivo. I farmaci che influenzano la contrazione della muscolatura liscia, come la doxazosina , la nitroglicerina , la nifedipina e la fenossibenzamina , possono alleviare il dolore.
È stato riportato che i cerotti topici di lidocaina riducono la gravità e la frequenza dei leiomiomi cutanei del dolore.
Prognosi
Una revisione del 2006 ha affermato che la RS spesso porta al cancro renale tra i 30 ei 50 anni. Il cancro renale uccide circa 1 persona su 3, ma i tassi di sopravvivenza a 5 anni sono migliorati tra il 1974-1976 e il 1995-2000, dal 52% al 64%.
Storia
La sindrome è stata descritta per la prima volta da Reed et al nel 1973. Il legame con il gene della fumarato idratasi è stato scoperto nel 2002.
Appunti
È disponibile un database delle mutazioni del gene della fumarato idratasi. Le mutazioni autosomiche recessive causano una grave malattia neurologica nota come deficit di fumarasi , che è associata a una varietà di lesioni congenite nel cervello.
Riferimenti
link esterno
| Classificazione |
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- Sindrome di Reed e leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali presso il Centro di informazione sulle malattie genetiche e rare (GARD)