Amido idrossietilico - Hydroxyethyl starch
 | |
 | |
| Dati clinici | |
|---|---|
| Nomi commerciali | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
| Vie di somministrazione |
Endovenoso |
| Codice ATC | |
| Dati farmacocinetici | |
| Eliminazione emivita | 1,4 ore |
| Escrezione | Renale |
| Identificatori | |
| Numero CAS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Scheda informativa ECHA |
100.120.749 
|
| Dati chimici e fisici | |
| Massa molare | 130-200 kg / mol (tipico) |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verificare) | |
L'amido idrossietilico ( HES / HAES ), venduto tra gli altri con il marchio Voluven , è un derivato dell'amido non ionico , utilizzato come espansore di volume nella terapia endovenosa . L'uso di HES su pazienti critici è associato a un aumentato rischio di morte e problemi renali.
HES è un termine generico e può essere suddiviso in base a peso molecolare medio, sostituzione molare, concentrazione, rapporto C2 / C6 e dose giornaliera massima. L' Agenzia europea per i medicinali ha avviato nel giugno 2013 il processo di accettazione della riduzione delle indicazioni che è stato completato nell'ottobre 2013. Il processo di ritiro completo nell'UE doveva essere completato nel 2018.
Usi medici
.jpg)
Una soluzione endovenosa di amido idrossietilico viene utilizzata per prevenire lo shock a seguito di una grave perdita di sangue causata da traumi , interventi chirurgici o altri problemi. Tuttavia sembra avere un rischio maggiore di un esito sfavorevole rispetto ad altre soluzioni endovenose e può aumentare il rischio di morte.
Effetti collaterali
HES possono causare reazioni anafilattiche: ipersensibilità, lieve simil-influenzale sintomi, palpitazione rallentata , frequenza cardiaca veloce , spasmi delle vie aeree , e non cardiogeno edema polmonare . È anche collegato a una diminuzione dell'ematocrito e disturbi della coagulazione del sangue . Un litro di soluzione al 6% (Hespan) riduce il livello di fattore VIII del 50% e prolungherà l' aPTT e ridurrà anche il vWF. Un effetto di coagulazione della somministrazione di etastarca è il movimento diretto nei coaguli di fibrina e un effetto di diluizione sul siero. Hetastarch può portare a disfunzione piastrinica provocando una riduzione della disponibilità di glicoproteina IIb-IIIa sulle piastrine.
È stato dimostrato che i derivati HES hanno un aumento dei tassi di insufficienza renale acuta e la necessità di una terapia sostitutiva renale e di diminuire la sopravvivenza a lungo termine se usati da soli nei casi di sepsi grave rispetto alla soluzione di Ringer lattato . Gli effetti sono stati testati su HES 130kDa / 0,42 in persone con sepsi grave; l'analisi ha mostrato un aumento dei tassi di insufficienza renale e una maggiore mortalità rispetto a LR. È stato raccomandato che, poiché le soluzioni HES a MW medio possono essere associate a danni, queste soluzioni non dovrebbero essere utilizzate di routine per i pazienti con shock settico.
Durante il 2010/11 un gran numero di articoli di ricerca associati a un singolo autore sono stati ritirati per ragioni etiche, e questo potrebbe influenzare le linee guida cliniche che si riferiscono a preparati HES preparati prima di questa data.
Controindicazioni
Le informazioni sulla prescrizione contengono le seguenti controindicazioni:
- Questo prodotto non deve essere utilizzato in soggetti ipersensibili o allergici all'amido idrossietilico.
- I pazienti con insufficienza renale non correlata a un volume sanguigno basso e i pazienti in dialisi devono evitare questo prodotto in dosi elevate che vengono utilizzate per l'espansione del volume.
- L'uso di amido idrossietilico con soluzione salina normale nella sua preparazione è controindicato nelle persone con gravi aumenti dei livelli ematici di sodio o cloruro .
- I pazienti con sanguinamento intracranico non devono usare questo prodotto.
Il 25 novembre 2013, a seguito di un seminario pubblico per discutere nuove informazioni sui rischi e sui benefici della soluzione HES, l' USFDA ha annunciato l'aggiunta di un avviso di scatola nera alle informazioni sulla prescrizione che include le seguenti raccomandazioni agli operatori sanitari:
- Non utilizzare soluzioni HES in pazienti adulti in condizioni critiche, inclusi quelli con sepsi.
- Evitare l'uso in pazienti con disfunzione renale preesistente.
- Interrompere l'uso di HES al primo segno di danno renale.
- La necessità di una terapia sostitutiva renale è stata segnalata fino a 90 giorni dopo la somministrazione di HES. Continuare a monitorare la funzionalità renale per almeno 90 giorni in tutti i pazienti.
- Evitare l'uso in pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto in associazione a bypass cardiopolmonare a causa di sanguinamento eccessivo.
- Interrompere l'uso di HES al primo segno di coagulopatia.
- Non utilizzare i prodotti HES in pazienti con grave malattia del fegato
- Monitorare la funzionalità epatica nei pazienti che ricevono prodotti HES.
Problemi di sicurezza
L'HES ad alto peso molecolare è stato collegato a coagulopatia , prurito , nefrotossicità , insufficienza renale acuta e mortalità. D'altra parte, HES a basso peso molecolare non sembra dimostrare tali effetti negativi. Tuttavia, alcuni suggeriscono che HES a basso peso molecolare pone significativi problemi di sicurezza. Essi ipotizzano che gli studi che concludono diversamente non sono affidabili per una serie di ragioni, tra cui "comparatori inadatti, periodi di osservazione troppo brevi, bassa dose cumulativa e pazienti a basso rischio". (Hartog & Reinhart, 2009, p 1340). I risultati recenti dello studio 6S sembrano confermare queste preoccupazioni (vedi sotto).
Nel giugno 2012 è stato pubblicato un documento 6S sul New England Journal of Medicine che sollevava preoccupazioni riguardo all'uso dell'amido idrossietilico nella sepsi . In particolare, gli autori hanno dimostrato che la rianimazione con amido idrossietilico (al contrario dell'acetato di Ringer ) ha comportato un aumento del rischio di morte o insufficienza renale allo stadio terminale. Questo studio ha utilizzato Tetraspan (HES 130 / 0.42) della società farmaceutica B.Braun, ma la versione originale della pubblicazione conteneva la specifica del prodotto HES 130 / 0.4. L'azienda farmaceutica, Fresenius Kabi , che produce un prodotto simile ma con la specifica HES 130 / 0.4, minaccia di intentare un'azione legale contro l'autore, Anders Perner, poiché desiderava correggere l'uso fuorviante delle specifiche del prodotto. La comunità accademica ha sollevato preoccupazioni riguardo a questo tipo di comportamento da parte di una società, sebbene Fresenius Kabi non abbia dubitato dei risultati dello studio.
Lo studio CHEST ha confrontato Hes130 / 0.40 con Saline in 7000 pazienti. Lo studio è stato condotto su pazienti che erano meno malati rispetto ai 6 anni; tuttavia, l'aumento della mortalità è stato simile a quello dei 6 anni. C'è stato anche un aumento significativo del tasso di dialisi in generale. L'aumento della creatinina ha confermato il razionale fisiopatologico. Inoltre, i pazienti avevano bisogno di più prodotti sanguigni, presentavano un'insufficienza epatica maggiore e prurito. Lo studio è stato pubblicato nel NEJM nell'ottobre 2012.
Di conseguenza, nel novembre 2012 l'Agenzia europea di regolamentazione (EMA) ha avviato una procedura ufficiale per valutare la sicurezza di tutti i prodotti HES. La FDA nel settembre 2012 ha condotto un seminario pubblico affrontando i problemi di sicurezza di HES, che secondo la maggior parte dei partecipanti dovrebbero essere affrontati dalle autorità di regolamentazione. La Surviving Sepsis Campaign ha deciso di vietare il trattamento di HES nei pazienti con sepsi.
Il 14 giugno 2013, il PRAC, che è il comitato per la sicurezza dell'EMA, l'agenzia di regolamentazione europea, ha pubblicato sul proprio sito web ufficiale la raccomandazione di sospendere l'autorizzazione all'immissione in commercio di tutti i prodotti HES in Europa. Il rapporto rischio-beneficio è negativo in base ai risultati di 3 megatrial (VISEP, 6S, CHEST). Non è stato possibile dimostrare un beneficio clinico in nessuna popolazione di pazienti e vi sono state ampie prove di danni, in particolare insufficienza renale dovuta alla conservazione a lungo termine del prodotto in organi vitali che ne limitano gravemente le potenziali indicazioni. La FDA ha seguito il 24 giugno. MHRA ha richiamato i prodotti HES il 27 giugno poiché i rischi superano i potenziali benefici e sono disponibili alternative più sicure ed economiche.
L'EMA ha tenuto una riunione di esperti ad hoc il 18 dicembre 2017 per aiutare a informare la sua ulteriore considerazione della questione. Alcuni ulteriori dati a più lungo termine erano stati pubblicati anche se alcuni studi dovevano ancora essere completati. Il 12 gennaio 2018, il PRAC [Pharamocovigilance Risk Assessment Committee] ha raccomandato all'Agenzia europea per i medicinali di ritirare l'autorizzazione all'immissione in commercio dei medicinali contenenti amido idrossietilico. Un problema era che alcuni usi sembravano essere al di fuori della licenza limitata, potenzialmente in aree di pratica in cui c'erano prove di danni. Questo può essere un problema globale in quanto vi sono prove che in aree di pratica come l'emorragia post-partum l'uso è continuato al di fuori delle linee guida dell'OMS. La raccomandazione è stata adottata dal Gruppo di coordinamento per il riconoscimento reciproco e la procedura decentrata (CMDh) il 26 gennaio 2018. Nell'aprile 2018, la Commissione europea ha richiesto che il PRAC e il CMDh prendano ulteriormente in considerazione ogni possibile esigenza medica non soddisfatta che potrebbe derivare da un sospensione, nonché la fattibilità e la probabile efficacia di ulteriori misure di minimizzazione del rischio. Dopo aver esaminato questi aspetti specifici, nel maggio 2018 il PRAC ha confermato la sua precedente raccomandazione di sospensione e ha inviato una raccomandazione rivista al CMDh. Il CMDh ha concluso che le soluzioni per infusione a base di HES dovrebbero rimanere sul mercato a condizione che venga implementata una combinazione di misure aggiuntive per proteggere i pazienti. La Commissione europea ha adottato una decisione giuridicamente vincolante a livello dell'UE il 17 luglio 2018.
Farmacocinetica
Diversi tipi di amidi idrossietilici sono tipicamente descritti dal loro peso molecolare medio, tipicamente da 130 a 200 kDa (tenendo presente che ci sarà una gamma di molecole di dimensioni diverse in una data soluzione); e il loro grado di sostituzione molare (quale proporzione delle unità di glucosio sulla molecola di amido sono state modificate con unità idrossietiliche), tipicamente da 0,35 a 0,5. Una soluzione di amido idrossietilico può essere ulteriormente descritta dalla sua concentrazione in% (cioè grammi per 100 ml). Così, ad esempio, un amido idrossietilico disponibile in commercio (Voluven) è descritto come HES 130 / 0,4 al 6%.
L'eliminazione dipende dal grado di sostituzione molare. Le molecole più piccole della soglia renale (60-70 kDa) vengono prontamente escrete nelle urine mentre una piccola parte di quelle più grandi viene metabolizzata dall'α– amilasi plasmatica prima che quei prodotti di degradazione siano escreti per via renale. Tuttavia HES è solo parzialmente degradato ed escreto, mentre per una grande quantità il metabolismo rimane poco chiaro. Approssimativamente un terzo a due terzi dell'HES somministrato non può essere rappresentato dall'escrezione urinaria nelle 24 ore. In uno studio l'escrezione cumulativa per 72 ore è stata del 50% della dose somministrata. HES è rimasto rilevabile nel plasma 4 mesi dopo l'infusione e nel tessuto cutaneo fino a 54 mesi dopo l'infusione di HES. L'HES somministrato si accumula in grandi quantità all'interno di diversi tessuti dove può persistere per periodi di diversi anni. Pertanto, HES non deve essere somministrato per più di 24 ore.