IDH1 - IDH1
L'isocitrato deidrogenasi 1 (NADP+), solubile è un enzima che nell'uomo è codificato dal gene IDH1 sul cromosoma 2 . L'isocitrato deidrogenasi catalizza la decarbossilazione ossidativa dell'isocitrato a 2-ossoglutarato . Questi enzimi appartengono a due sottoclassi distinte, una delle quali utilizza NAD + come accettore di elettroni e l'altra NADP + . Sono state riportate cinque isocitrato deidrogenasi: tre isocitrato deidrogenasi NAD + -dipendenti, che si localizzano nella matrice mitocondriale, e due isocitrato deidrogenasi NADP + -dipendenti, una delle quali è mitocondriale e l'altra prevalentemente citosolica. Ogni isoenzima NADP + -dipendente è un omodimero. La proteina codificata da questo gene è l' isocitrato deidrogenasi NADP + -dipendente che si trova nel citoplasma e nei perossisomi . Contiene la sequenza del segnale di targeting perossisomiale PTS-1 . La presenza di questo enzima nei perossisomi suggerisce ruoli nella rigenerazione di NADPH per riduzioni intraperossisomiali, come la conversione di 2,4-dienoil-CoAs in 3-enoil-CoAs, nonché nelle reazioni perossisomiali che consumano 2-ossoglutarato, vale a dire l'alfa idrossilazione di acido fitanico . L'enzima citoplasmatico svolge un ruolo significativo nella produzione di NADPH citoplasmatico. Per questo gene sono state trovate varianti di trascrizione con splicing alternativo che codificano per la stessa proteina. [fornito da RefSeq, settembre 2013]
Struttura
IDH1 è uno dei tre isoenzimi dell'isocitrato deidrogenasi, gli altri due sono IDH2 e IDH3 e sono codificati da uno dei cinque geni dell'isocitrato deidrogenasi, che sono IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B e IDH3G .
IDH1 forma un omodimero asimmetrico nel citoplasma e svolge la sua funzione attraverso due siti attivi idrofili formati da entrambe le subunità proteiche . Ogni subunità o monomero è composto da tre domini: un dominio grande ( residui 1-103 e 286-414), un dominio piccolo (residui 104-136 e 186-285) e un dominio a chiusura (residui da 137 a 185). Il dominio grande contiene una piega di Rossmann , mentre il dominio piccolo forma una struttura a sandwich α/β e il dominio di chiusura si piega come due fogli β antiparalleli a doppio filamento impilati . Un foglio unisce i domini grande e piccolo ed è fiancheggiato da due fenditure sui lati opposti. La fessura profonda, nota anche come sito attivo, è formata dai domini grandi e piccoli di una subunità e da un piccolo dominio dell'altra subunità. Questo sito attivo include il sito di legame NADP e il sito di legame dello ione isocitrato-metallo. La fessura superficiale, nota anche come fessura posteriore, è formata da entrambi i domini di una subunità e partecipa ai cambiamenti conformazionali dell'IDH1 omodimerico. Infine, i domini di chiusura di entrambe le subunità si intrecciano per formare un doppio strato di fogli β antiparalleli a quattro filamenti che collegano le due subunità e i due siti attivi.
Inoltre, i cambiamenti conformazionali delle subunità e una struttura conservata nel sito attivo influenzano l'attività dell'enzima. Nella sua forma aperta e inattiva, la struttura del sito attivo forma un anello mentre una subunità adotta una conformazione aperta asimmetrica e l'altra adotta una conformazione quasi aperta. Questa conformazione consente all'isocitrato di legarsi al sito attivo, inducendo una conformazione chiusa che attiva anche IDH1. Nella sua forma chiusa e inattiva, la struttura del sito attivo diventa un'α-elica che può chelare gli ioni metallici. Una forma semiaperta intermedia presenta questa struttura del sito attivo come un'α-elica parzialmente disfatta.
C'è anche una sequenza di targeting perossisomiale di tipo 1 al suo terminale C che indirizza la proteina al perossisoma.
Funzione
Come isocitrato deidrogenasi, IDH1 catalizza la decarbossilazione ossidativa reversibile dell'isocitrato per produrre α-chetoglutarato (α-KG) come parte del ciclo TCA nel metabolismo del glucosio. Questo passaggio consente anche la riduzione concomitante di nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADP+) a ridotta nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADPH). Poiché NADPH e α-KG funzionano nei processi di disintossicazione cellulare in risposta allo stress ossidativo , anche IDH1 partecipa indirettamente alla mitigazione del danno ossidativo. Inoltre, IDH1 è la chiave per la -ossidazione degli acidi grassi insaturi nei perossisomi delle cellule epatiche. IDH1 partecipa anche alla regolazione della secrezione di insulina indotta dal glucosio . In particolare, IDH1 è il principale produttore di NADPH nella maggior parte dei tessuti, specialmente nel cervello. All'interno delle cellule, è stato osservato che IDH1 si localizza nel citoplasma , nel perossisoma e nel reticolo endoplasmatico .
In condizioni ipossiche , IDH1 catalizza la reazione inversa di α-KG all'isocitrato, che contribuisce alla produzione di citrato tramite glutaminolisi . L'isocitrato può anche essere convertito in acetil-CoA per il metabolismo dei lipidi .
Mutazione
Le mutazioni IDH1 sono eterozigoti, tipicamente comportano una sostituzione amminoacidica nel sito attivo dell'enzima nel codone 132. La mutazione provoca una perdita della normale funzione enzimatica e la produzione anormale di 2-idrossiglutarato (2-HG) . È stato considerato che si verifica a causa di un cambiamento nel sito di legame dell'enzima. È stato scoperto che il 2-HG inibisce la funzione enzimatica di molte diossigenasi alfa-chetoglutarato dipendenti , tra cui istone e DNA demetilasi , causando cambiamenti diffusi nella metilazione dell'istone e del DNA e potenzialmente promuovendo la tumorigenesi.
Significato clinico
Le mutazioni in questo gene hanno dimostrato di causare condromatosi metafisaria con aciduria .
Le mutazioni in IDH1 sono anche implicate nel cancro. Originariamente, le mutazioni in IDH1 sono state rilevate in un'analisi genomica integrata del glioblastoma multiforme umano . Da allora è diventato chiaro che le mutazioni in IDH1 e nel suo omologo IDH2 sono tra le mutazioni più frequenti nei gliomi diffusi , tra cui astrocitoma diffuso , astrocitoma anaplastico , oligodendroglioma , oligodendroglioma anaplastico , oligoastrocitoma , oligoastrocitoma anaplastico e gliglioblastoma secondario. Le mutazioni in IDH1 sono spesso il primo colpo nello sviluppo di gliomi diffusi, suggerendo mutazioni di IDH1 come eventi chiave nella formazione di questi tumori cerebrali. I glioblastomi con un gene IDH1 wild-type hanno una sopravvivenza globale mediana di solo 1 anno, mentre i pazienti con glioblastoma IDH1- mutato hanno una sopravvivenza globale mediana di oltre 2 anni. I tumori di vari tipi di tessuto con mutazioni IDH1/2 mostrano migliori risposte alle radiazioni e alla chemioterapia. La mutazione meglio studiata in IDH1 è R132H, che ha dimostrato di agire come soppressore del tumore .
Oltre ad essere mutato nei gliomi diffusi, IDH1 ha anche dimostrato di ospitare mutazioni nella leucemia mieloide acuta umana.
La mutazione IDH1 è considerata un'alterazione driver e si verifica precocemente durante la tumorigenesi, in particolare nel glioma e nel glioblastoma multiforme, è stato recentemente suggerito il suo possibile utilizzo come nuovo antigene tumore-specifico per indurre l'immunità antitumorale per il trattamento del cancro. Un vaccino contro il tumore può stimolare il sistema immunitario dell'organismo, in seguito all'esposizione a un antigene peptidico specifico del tumore, mediante l'attivazione o l'amplificazione di una risposta immunitaria umorale e citotossica mirata alle cellule tumorali specifiche.
Lo studio di Schumacher et al. è stato dimostrato che questo attraente bersaglio (la mutazione nell'isocitrato deidrogenasi 1) da un punto di vista immunologico rappresenta un potenziale neoantigene tumore-specifico con elevata uniformità e penetranza e potrebbe essere sfruttato dall'immunoterapia attraverso la vaccinazione. Di conseguenza, alcuni pazienti con gliomi con mutazione IDH1 hanno dimostrato risposte spontanee periferiche delle cellule T CD4+ contro la regione IDH1 mutata con anticorpi che producono cellule B di generazione. La vaccinazione di topi transgenici umanizzati con MHC con il peptide IDH1 mutante ha indotto una risposta cellulare IFN-γ CD4+ T-helper 1, indicando un'elaborazione endogena attraverso MHC di classe II e la produzione di anticorpi diretti contro l'IDH1 mutante. La vaccinazione antitumorale, sia profilattica che terapeutica, ha portato alla soppressione della crescita dei sarcomi che esprimono IDH1 trapiantati in topi umanizzati con MHC. Questi dati in vivo mostrano una risposta immunologica specifica e potente sia nei tumori trapiantati che in quelli esistenti.
Come bersaglio della droga
Forme mutate e normali di IDH1 sono state studiate per l'inibizione dei farmaci sia in silico che in vitro, e alcuni farmaci sono in fase di sviluppo (es. Ivosidenib ). Ivosidenib è stato approvato dalla FDA nel luglio 2018 per la leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria con una mutazione IDH1.
Riferimenti
Ulteriori letture
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Questo articolo incorpora il testo della Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti , che è di pubblico dominio .
