IDH2 - IDH2
L'isocitrato deidrogenasi [NADP], mitocondriale è un enzima che nell'uomo è codificato dal gene IDH2 .
Isocitrato deidrogenasi sono enzimi che catalizzano l'ossidazione decarbossilazione di isocitrate a 2-chetoglutarato . Questi enzimi appartengono a due sottoclassi distinte, una delle quali utilizza NAD (+) come accettore di elettroni e l'altra NADP (+). Sono state segnalate cinque isocitrato deidrogenasi: tre isocitrato deidrogenasi dipendenti da NAD (+), che si localizzano nella matrice mitocondriale , e due isocitrato deidrogenasi dipendenti da NADP (+), una delle quali è mitocondriale e l'altra prevalentemente citosolica . Ogni isoenzima dipendente da NADP (+) è un omodimero . La proteina codificata dal gene IDH2 è l'isocitrato deidrogenasi dipendente da NADP (+) che si trova nei mitocondri. Svolge un ruolo nel metabolismo intermedio e nella produzione di energia. Questa proteina può essere strettamente associata o interagire con il complesso piruvato deidrogenasi . Sono state trovate anche mutazioni a mosaico somatico di questo gene associate alla malattia di Ollier e alla sindrome di Maffucci .
Struttura
L'isocitrato deidrogenasi è composto da 3 subunità, regolate allostericamente e richiede uno ione Mg 2+ o Mn 2+ integrato . La forma mitocondriale di IDH, come la maggior parte delle isoforme, è un omodimero, in cui due subunità monomeriche identiche formano un'unità. La struttura di Mycobacterium tuberculosis IDH-1 legato con NADPH e Mn 2+ è stato risolto da cristallografia a raggi X . È un omodimero in cui ciascuna subunità ha una piega di Rossmann e un dominio superiore comune di fogli β ad incastro . Mtb IDH-1 è strutturalmente più simile all'IDH umano mutante R132H trovato in alcuni glioblastomi . Simile all'ICDH R132H umano, Mtb ICDH-1 catalizza anche la formazione di α-idrossiglutarato .
Funzione
L'isocitrato deidrogenasi è un enzima digestivo utilizzato nel ciclo dell'acido citrico . La sua funzione principale è quella di catalizzare la decarbossilazione ossidativa dell'isocitrato in alfa-chetoglutarato . Tuttavia, la regolazione dell'isocitrato deidrogenasi umano non è completamente compresa, è noto che NADP e Ca2 + si legano nel sito attivo per creare tre diverse conformazioni. Queste conformazioni si formano nel sito attivo e sono le seguenti: si forma un anello nell'enzima inattivo, un'elica alfa parzialmente disfatta nella forma semiaperta e un'elica alfa nella forma attiva.
Significato clinico
La forma mitocondriale di IDH2 è correlata a molte malattie. Le mutazioni in IDH2 sono associate all'aciduria 2-idrossiglutarica , una condizione che causa un danno progressivo al cervello . I principali tipi di questo disturbo sono chiamati aciduria D-2-idrossiglutarica (D-2-HGA), aciduria L-2-idrossiglutarica (L-2-HGA) e aciduria combinata D, L-2-idrossiglutarica (D, L -2-HGA). Le caratteristiche principali di D-2-HGA sono sviluppo ritardato, convulsioni, tono muscolare debole ( ipotonia ) e anomalie nella maggior parte del cervello (il cervello ), che controlla molte funzioni importanti come il movimento muscolare, la parola, la vista, pensiero, emozione e memoria. I ricercatori hanno descritto due sottotipi di D-2-HGA, tipo I e tipo II. I due sottotipi si distinguono per la causa genetica e il modello di ereditarietà, sebbene presentino anche alcune differenze nei segni e nei sintomi. Il tipo II tende ad iniziare prima e spesso causa problemi di salute più gravi rispetto al tipo I. Il tipo II può anche essere associato a un cuore indebolito e ingrossato ( cardiomiopatia ), una caratteristica che tipicamente non si trova con il tipo I. L-2-HGA in particolare colpisce una regione del cervello chiamata cervelletto, che è coinvolta nel coordinamento dei movimenti. Di conseguenza, molte persone affette hanno problemi di equilibrio e coordinazione muscolare ( atassia ). Ulteriori caratteristiche di L-2-HGA possono includere sviluppo ritardato, convulsioni, difficoltà di linguaggio e una testa insolitamente grande ( macrocefalia ). In genere, i segni e i sintomi di questo disturbo iniziano durante l'infanzia o la prima infanzia. Il disturbo peggiora nel tempo, portando solitamente a una grave disabilità all'inizio dell'età adulta. La combinazione D, L-2-HGA causa gravi anomalie cerebrali che si manifestano nella prima infanzia. I neonati affetti hanno crisi epilettiche gravi, tono muscolare debole (ipotonia) e problemi respiratori e di alimentazione. Di solito sopravvivono solo nell'infanzia o nella prima infanzia.
Le mutazioni nel gene IDH2, insieme alle mutazioni nel gene IDH1, sono anche fortemente correlate con lo sviluppo di tumori di glioma , leucemia mieloide acuta (AML), condrosarcoma , colangiocarcinoma intraepatico (ICC) e linfoma a cellule T angioimmunoblastico . Essi hanno inoltre causare aciduria D-2-hydroxyglutaric e Ollier e sindromi Maffucci . Le mutazioni IDH2 possono consentire la sopravvivenza prolungata delle cellule cancerose di glioma e ICC, ma non delle cellule AML. La ragione di ciò è sconosciuta. Mutazioni missenso nel sito attivo di questi IDH2 inducono una reazione neoenzimatica in cui NADPH riduce αKG a D-2-idrossiglutarato, che si accumula e porta all'inibizione della degradazione del fattore 1α inducibile dall'ipossia (HIF1α) (inibizione del prolil- idrossilasi ), nonché cambiamenti nell'epigenetica e nell'omeostasi della matrice extracellulare . Tali mutazioni implicano anche una minore capacità di produzione di NADPH. I tumori di vari tipi di tessuto con mutazioni IDH1 / 2 mostrano una migliore risposta alle radiazioni e alla chemioterapia.
Gli inibitori dell'attività neomorfica dei mutanti IDH1 e IDH2 sono attualmente in sperimentazione clinica di fase I / II per tumori solidi e del sangue. Poiché IDH1 e IDH2 rappresentano enzimi chiave all'interno del ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) , le mutazioni hanno un impatto significativo sul metabolismo intermedio. La perdita di alcune attività metaboliche wild-type è una conseguenza importante, potenzialmente deleteria e sfruttabile dal punto di vista terapeutico delle mutazioni IDH oncogene e richiede indagini continue in futuro.
Come bersaglio della droga
I farmaci che prendono di mira forme mutate di IDH2 includono:
- Enasidenib per AML
Mappa interattiva del percorso
Fare clic su geni, proteine e metaboliti di seguito per collegarsi ai rispettivi articoli.
Riferimenti
Ulteriore lettura
link esterno
- Panoramica di tutte le informazioni strutturali disponibili nel PDB per UniProt : P48735 (Human Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitocondrial) presso il PDBe-KB .
- Panoramica di tutte le informazioni strutturali disponibili nel PDB per UniProt : P54071 (Mouse Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitocondrial) al PDBe-KB .
