Infiammazione - Inflammation

Infiammazione
Allergia all'antibiotico Cefaclor.JPG
I segni cardinali dell'infiammazione includono: dolore, calore, arrossamento, gonfiore e perdita di funzionalità. Alcuni di questi indicatori possono essere visti qui a causa di una reazione allergica.
Specialità Immunologia Reumatologia
Sintomi Calore, dolore, arrossamento, gonfiore
complicazioni Asma , polmonite , malattie autoimmuni
Durata acuto Pochi giorni cronico Fino a molti mesi o anni
cause infezione , danno fisico , disturbo autoimmune

L'infiammazione (dal latino : inflammatio ) fa parte della complessa risposta biologica dei tessuti corporei a stimoli dannosi, come agenti patogeni , cellule danneggiate o irritanti , ed è una risposta protettiva che coinvolge cellule immunitarie , vasi sanguigni e mediatori molecolari. La funzione dell'infiammazione è eliminare la causa iniziale del danno cellulare, eliminare le cellule necrotiche e i tessuti danneggiati dall'insulto originale e dal processo infiammatorio e avviare la riparazione dei tessuti.

I cinque segni cardinali sono calore, dolore, arrossamento, gonfiore e perdita di funzione (dal latino calor , dolor , rubor , tumore e functio laesa ). L'infiammazione è una risposta generica, e quindi è considerata come un meccanismo di immunità innata , rispetto all'immunità adattativa , che è specifica per ogni agente patogeno. Un'infiammazione troppo scarsa potrebbe portare alla progressiva distruzione dei tessuti da parte dello stimolo dannoso (es. batteri) e compromettere la sopravvivenza dell'organismo. Al contrario, troppa infiammazione, sotto forma di infiammazione cronica, è associata a varie malattie, come la febbre da fieno , la malattia parodontale , l' aterosclerosi e l' osteoartrite .

L'infiammazione può essere classificata come acuta o cronica . L'infiammazione acuta è la risposta iniziale del corpo a stimoli dannosi e si ottiene dall'aumento del movimento del plasma e dei leucociti (in particolare dei granulociti ) dal sangue ai tessuti danneggiati. Una serie di eventi biochimici propaga e fa maturare la risposta infiammatoria, coinvolgendo il sistema vascolare locale , il sistema immunitario e varie cellule all'interno del tessuto danneggiato. L'infiammazione prolungata, nota come infiammazione cronica , porta a un progressivo spostamento del tipo di cellule presenti nel sito di infiammazione, come le cellule mononucleate , ed è caratterizzata dalla distruzione e guarigione simultanea del tessuto dal processo infiammatorio.

L'infiammazione è stata anche classificata come Tipo 1 e Tipo 2 in base al tipo di citochine e cellule T helper (Th1 e Th2) coinvolte.

L'infiammazione non è sinonimo di infezione . L'infezione descrive l'interazione tra l'azione dell'invasione microbica e la reazione della risposta infiammatoria del corpo: i due componenti sono considerati insieme quando si discute di un'infezione e la parola è usata per implicare una causa microbica invasiva per la reazione infiammatoria osservata. L'infiammazione, d'altra parte, descrive puramente la risposta immunovascolare del corpo, qualunque sia la causa. Ma a causa della frequenza con cui i due sono correlati , le parole che terminano con il suffisso -itis (che si riferisce all'infiammazione) sono talvolta descritte informalmente come riferite all'infezione. Ad esempio, la parola uretrite significa strettamente solo "infiammazione uretrale", ma gli operatori sanitari clinici di solito discutono l'uretrite come un'infezione uretrale perché l'invasione microbica uretrale è la causa più comune di uretrite.

Tuttavia, la distinzione infiammazione-infezione diventa cruciale per le situazioni in patologia e diagnosi medica in cui l'infiammazione non è guidata dall'invasione microbica, come i casi di aterosclerosi , trauma , ischemia e malattie autoimmuni (compresa l' ipersensibilità di tipo III ).

cause

Fisico:

Biologico:

Chimico:

Psicologico:

  • eccitazione

tipi

Confronto tra infiammazione acuta e cronica:
acuto cronico
agente causale Patogeni batterici, tessuti danneggiati Infiammazione acuta persistente dovuta a patogeni non degradabili, infezione virale, corpi estranei persistenti o reazioni autoimmuni
Principali cellule coinvolte neutrofili (principalmente), basofili (risposta infiammatoria) ed eosinofili (risposta a vermi elminti e parassiti), cellule mononucleate (monociti, macrofagi) Cellule mononucleate (monociti, macrofagi, linfociti, plasmacellule), fibroblasti
Mediatori primari Ammine vasoattive, eicosanoidi IFN-γ e altre citochine, fattori di crescita, specie reattive dell'ossigeno, enzimi idrolitici
esordio Immediato Ritardato
Durata Pochi giorni Fino a molti mesi o anni
Risultati Risoluzione, formazione di ascessi, infiammazione cronica Distruzione dei tessuti, fibrosi, necrosi

acuto

L'infiammazione acuta si verifica immediatamente dopo l'infortunio e dura solo pochi giorni. Le citochine e le chemochine promuovono la migrazione di neutrofili e macrofagi nel sito di infiammazione. Agenti patogeni, allergeni, tossine, ustioni e congelamento sono alcune delle cause tipiche dell'infiammazione acuta. I recettori Toll-like (TLR) riconoscono i patogeni microbici. L'infiammazione acuta può essere un meccanismo difensivo per proteggere i tessuti dalle lesioni. L'infiammazione che dura da 2 a 6 settimane è definita infiammazione subacuta.

cronico

L'infiammazione cronica è un'infiammazione che dura per mesi o anni. Macrofagi, linfociti e plasmacellule predominano nell'infiammazione cronica, in contrasto con i neutrofili che predominano nell'infiammazione acuta. Diabete , malattie cardiovascolari , allergie e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) sono esempi di malattie mediate da infiammazione cronica. Obesità , fumo, stress, alimentazione insufficiente e cattiva alimentazione sono alcuni dei fattori che promuovono l'infiammazione cronica. Uno studio del 2014 ha riportato che il 60% degli americani aveva almeno una condizione infiammatoria cronica, mentre il 42% ne aveva più di una.

Segni cardinali

I classici segni e sintomi di infiammazione acuta:
inglese latino
Arrossamento Rubor
Rigonfiamento Tumore
Calore calor
Dolore dolore
Perdita di funzionalità Funzione laesa

L'infiammazione acuta è un processo a breve termine, che di solito compare entro pochi minuti o ore e inizia a cessare alla rimozione dello stimolo dannoso. Implica una risposta di mobilizzazione coordinata e sistemica a livello locale di vari mediatori immunitari, endocrini e neurologici dell'infiammazione acuta. In una normale risposta sana, si attiva, elimina l'agente patogeno e inizia un processo di riparazione e poi cessa. È caratterizzato da cinque segni cardinali :

I nomi tradizionali per i segni di infiammazione derivano dal latino:

I primi quattro (segni classici) furono descritti da Celso (ca. 30 aC-38 dC), mentre la perdita di funzione fu probabilmente aggiunta in seguito da Galeno . Tuttavia, l'aggiunta di questo quinto segno è stata attribuita anche a Thomas Sydenham e Virchow .

Il rossore e il calore sono dovuti all'aumento del flusso sanguigno alla temperatura corporea interna al sito infiammato; il gonfiore è causato dall'accumulo di liquidi; il dolore è dovuto al rilascio di sostanze chimiche come bradichinina e istamina che stimolano le terminazioni nervose. La perdita di funzionalità ha molteplici cause.

L'infiammazione acuta del polmone (di solito come in risposta alla polmonite ) non provoca dolore a meno che l'infiammazione non coinvolga la pleura parietale , che ha terminazioni nervose sensibili al dolore .

processo acuto

Un diagramma di flusso che descrive gli eventi dell'infiammazione acuta.
Micrografia che mostra il tessuto di granulazione. H&E macchia .

Il processo di infiammazione acuta è avviato da cellule immunitarie residenti già presenti nel tessuto coinvolto, principalmente macrofagi residenti , cellule dendritiche , istiociti , cellule di Kupffer e mastociti . Queste cellule possiedono recettori di superficie noti come recettori di riconoscimento di pattern (PRR), che riconoscono (cioè si legano) due sottoclassi di molecole: pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) e pattern molecolari associati al danno (DAMP). I PAMP sono composti associati a vari agenti patogeni , ma che sono distinguibili dalle molecole ospiti. I DAMP sono composti associati a lesioni e danni cellulari correlati all'ospite.

All'inizio di un'infezione, ustione o altre lesioni, queste cellule subiscono l'attivazione (uno dei PRR riconosce un PAMP o DAMP) e rilasciano mediatori infiammatori responsabili dei segni clinici dell'infiammazione. La vasodilatazione e il conseguente aumento del flusso sanguigno provocano arrossamento ( rubor ) e aumento del calore ( calor ). L'aumento della permeabilità dei vasi sanguigni provoca un'essudazione (perdita) di proteine plasmatiche e fluidi nel tessuto ( edema ), che si manifesta come gonfiore ( tumore ). Alcuni dei mediatori rilasciati, come la bradichinina aumentare la sensibilità al dolore ( iperalgesia , dolor ). Le molecole mediatrici alterano anche i vasi sanguigni per consentire la migrazione dei leucociti, principalmente neutrofili e macrofagi , per defluire dai vasi sanguigni (stravaso) e nel tessuto. I neutrofili migrano lungo un gradiente chemiotattico creato dalle cellule locali per raggiungere il sito della lesione. La perdita di funzione ( functio laesa ) è probabilmente il risultato di un riflesso neurologico in risposta al dolore.

Oltre ai mediatori derivati ​​dalle cellule, diversi sistemi a cascata biochimici acellulari, costituiti da proteine ​​plasmatiche preformate, agiscono in parallelo per avviare e propagare la risposta infiammatoria. Questi includono il sistema del complemento attivato dai batteri ei sistemi di coagulazione e fibrinolisi attivati ​​dalla necrosi (p. es., ustione, trauma).

L'infiammazione acuta può essere considerata la prima linea di difesa contro le lesioni. La risposta infiammatoria acuta richiede una stimolazione costante per essere sostenuta. I mediatori infiammatori sono di breve durata e vengono rapidamente degradati nel tessuto. Quindi, l'infiammazione acuta inizia a cessare una volta che lo stimolo è stato rimosso.

Componente vascolare

Vasodilatazione e aumento della permeabilità

Come definito, l'infiammazione acuta è una risposta immunovascolare a uno stimolo infiammatorio. Ciò significa che l'infiammazione acuta può essere ampiamente suddivisa in una fase vascolare che si verifica per prima, seguita da una fase cellulare che coinvolge le cellule immunitarie (più specificamente i granulociti mieloidi nell'ambiente acuto). La componente vascolare dell'infiammazione acuta comporta il movimento del fluido plasmatico , contenente importanti proteine come la fibrina e le immunoglobuline ( anticorpi ), nel tessuto infiammato.

A contatto con i PAMP, i macrofagi tissutali e i mastociti rilasciano ammine vasoattive come l' istamina e la serotonina , nonché eicosanoidi come la prostaglandina E2 e il leucotriene B4 per rimodellare la vascolarizzazione locale. I macrofagi e le cellule endoteliali rilasciano ossido nitrico . Questi mediatori vasodilatano e permeabilizzano i vasi sanguigni , determinando la distribuzione netta del plasma sanguigno dal vaso nello spazio tissutale. L'aumento della raccolta di liquidi nel tessuto ne provoca il rigonfiamento ( edema ). Questo fluido tissutale essudato contiene vari mediatori antimicrobici dal plasma come complemento , lisozima , anticorpi , che possono immediatamente infliggere danni ai microbi e opsonizzare i microbi in preparazione alla fase cellulare. Se lo stimolo infiammatorio è una ferita lacerante, le piastrine essudate , i coagulanti , la plasmina e le chinine possono coagulare l'area lesa e fornire l' emostasi in prima istanza. Questi mediatori della coagulazione forniscono anche una struttura di stadiazione strutturale nel sito del tessuto infiammatorio sotto forma di un reticolo di fibrina - come farebbero le impalcature di costruzione in un cantiere - allo scopo di aiutare lo sbrigliamento fagocitario e la riparazione delle ferite in seguito. Parte del fluido tissutale essudato viene anche incanalato dai vasi linfatici ai linfonodi regionali, trascinando i batteri per avviare la fase di riconoscimento e attacco del sistema immunitario adattativo .

Unghia incarnita infetta che mostra il caratteristico rossore e gonfiore associati all'infiammazione acuta

L'infiammazione acuta è caratterizzata da marcate alterazioni vascolari, tra cui vasodilatazione , aumento della permeabilità e aumento del flusso sanguigno, che sono indotte dalle azioni di vari mediatori dell'infiammazione. La vasodilatazione avviene dapprima a livello delle arteriole , progredendo a livello dei capillari , e determina un netto aumento della quantità di sangue presente, provocando l'arrossamento e il calore dell'infiammazione. L'aumento della permeabilità dei vasi determina il movimento del plasma nei tessuti, con conseguente stasi dovuta all'aumento della concentrazione delle cellule all'interno del sangue, una condizione caratterizzata da vasi dilatati pieni di cellule. La stasi consente ai leucociti di emarginarsi (spostarsi) lungo l' endotelio , un processo fondamentale per il loro reclutamento nei tessuti. Il normale flusso sanguigno impedisce ciò, poiché la forza di taglio lungo la periferia dei vasi sposta le cellule nel sangue al centro del vaso.

Sistemi a cascata al plasma

Mediatori derivati ​​dal plasma

* elenco non esaustivo

Nome Prodotto da Descrizione
bradichinina Sistema Kinin Una proteina vasoattiva in grado di indurre vasodilatazione, aumentare la permeabilità vascolare, causare contrazione della muscolatura liscia e indurre dolore.
C3 Sistema complementare Cleaves per produrre C3a e C3b . C3a stimola il rilascio di istamina da parte dei mastociti, producendo così vasodilatazione. C3b è in grado di legarsi alle pareti cellulari batteriche e agire come opsonina , che contrassegna l'invasore come bersaglio della fagocitosi .
C5a Sistema complementare Stimola il rilascio di istamina da parte dei mastociti, producendo così vasodilatazione. È anche in grado di agire come chemioattrattore per dirigere le cellule attraverso la chemiotassi verso il sito dell'infiammazione.
Fattore XII ( Fattore Hageman ) Fegato Una proteina che circola inattivamente, fino a quando non viene attivata dal collagene, dalle piastrine o dalle membrane basali esposte tramite cambiamento conformazionale . Quando attivato, a sua volta è in grado di attivare tre sistemi plasmatici coinvolti nell'infiammazione: il sistema chinina, il sistema di fibrinolisi e il sistema di coagulazione.
Complesso di attacco di membrana Sistema complementare Un complesso delle proteine ​​del complemento C5b , C6 , C7 , C8 e unità multiple di C9 . La combinazione e l'attivazione di questa gamma di proteine ​​del complemento forma il complesso di attacco alla membrana , che è in grado di inserirsi nelle pareti cellulari batteriche e provoca la lisi cellulare con conseguente morte batterica.
plasmina Sistema di fibrinolisi Capace di scomporre i coaguli di fibrina, scindere la proteina C3 del complemento e attivare il Fattore XII.
Trombina Sistema di coagulazione Scinde la proteina plasmatica solubile fibrinogeno per produrre fibrina insolubile , che si aggrega per formare un coagulo di sangue . La trombina può anche legarsi alle cellule tramite il recettore PAR1 per innescare diverse altre risposte infiammatorie, come la produzione di chemochine e ossido nitrico .

Componente cellulare

La componente cellulare coinvolge i leucociti , che normalmente risiedono nel sangue e devono spostarsi nel tessuto infiammato tramite stravaso per favorire l'infiammazione. Alcuni agiscono come fagociti , ingerendo batteri , virus e detriti cellulari. Altri rilasciano granuli enzimatici che danneggiano gli invasori patogeni. I leucociti rilasciano anche mediatori dell'infiammazione che sviluppano e mantengono la risposta infiammatoria. In generale, l'infiammazione acuta è mediata dai granulociti , mentre l'infiammazione cronica è mediata da cellule mononucleate come monociti e linfociti .

Stravaso di leucociti

I neutrofili migrano dai vasi sanguigni al tessuto infetto tramite chemiotassi, dove rimuovono i patogeni attraverso la fagocitosi e la degranulazione
L'infiammazione è un processo mediante il quale i globuli bianchi del corpo e le sostanze che producono ci proteggono dall'infezione da organismi estranei, come batteri e virus. I (fagociti) I globuli bianchi sono una risposta immunitaria aspecifica, il che significa che attaccano eventuali corpi estranei. Tuttavia, in alcune malattie, come l'artrite, il sistema di difesa del corpo, il sistema immunitario innesca una risposta infiammatoria quando non ci sono invasori stranieri da combattere. In queste malattie, chiamate malattie autoimmuni, il sistema immunitario normalmente protettivo del corpo provoca danni ai propri tessuti. Il corpo risponde come se i tessuti normali fossero infetti o in qualche modo anormali.

Vari leucociti , in particolare i neutrofili, sono coinvolti in modo critico nell'inizio e nel mantenimento dell'infiammazione. Queste cellule devono essere in grado di spostarsi nel sito della lesione dalla loro posizione abituale nel sangue, pertanto esistono meccanismi per reclutare e dirigere i leucociti nel luogo appropriato. Il processo di spostamento dei leucociti dal sangue ai tessuti attraverso i vasi sanguigni è noto come stravaso e può essere ampiamente suddiviso in una serie di fasi:

  1. Emarginazione dei leucociti e adesione endoteliale: i globuli bianchi all'interno dei vasi, generalmente situati in posizione centrale, si spostano perifericamente verso le pareti dei vasi. I macrofagi attivati ​​nel tessuto rilasciano citochine come IL-1 e TNFα , che a loro volta portano alla produzione di chemochine che si legano ai proteoglicani formando gradienti nel tessuto infiammato e lungo la parete endoteliale . Le citochine infiammatorie inducono l'espressione immediata della P-selectina sulle superfici delle cellule endoteliali e la P-selectina si lega debolmente ai ligandi dei carboidrati sulla superficie dei leucociti e li fa "rotolare" lungo la superficie endoteliale quando i legami vengono creati e rotti. Le citochine rilasciate dalle cellule danneggiate inducono l'espressione di E-selectina sulle cellule endoteliali, che funziona in modo simile alla P-selectina. Le citochine inducono anche l'espressione di ligandi delle integrine come ICAM-1 e VCAM-1 sulle cellule endoteliali, che mediano l'adesione e rallentano ulteriormente i leucociti. Questi leucociti debolmente legati sono liberi di staccarsi se non attivati ​​dalle chemochine prodotte nel tessuto danneggiato dopo la trasduzione del segnale tramite i rispettivi recettori accoppiati a proteine ​​G che attivano le integrine sulla superficie dei leucociti per una salda adesione. Tale attivazione aumenta l'affinità dei recettori dell'integrina legati per ICAM-1 e VCAM-1 sulla superficie delle cellule endoteliali, legando saldamente i leucociti all'endotelio.
  2. Migrazione attraverso l'endotelio, nota come trasmigrazione, attraverso il processo di diapedesi : i gradienti di chemochine stimolano i leucociti aderiti a spostarsi tra le cellule endoteliali adiacenti. Le cellule endoteliali si ritraggono e i leucociti passano attraverso la membrana basale nel tessuto circostante utilizzando molecole di adesione come ICAM-1.
  3. Movimento dei leucociti all'interno del tessuto tramite chemiotassi : i leucociti che raggiungono l'interstizio del tessuto si legano alle proteine ​​della matrice extracellulare tramite le integrine espresse e il CD44 per impedire loro di lasciare il sito. Una varietà di molecole si comportano come chemiotattici , ad esempio C3a o C5, e fanno muovere i leucociti lungo un gradiente chemiotattico verso la fonte dell'infiammazione.

fagocitosi

I neutrofili stravasati nella fase cellulare entrano in contatto con i microbi nel tessuto infiammato. I fagociti esprimono recettori di riconoscimento del modello endocitico (PRR) sulla superficie cellulare che hanno affinità ed efficacia contro modelli molecolari associati a microbi non specifici (PAMP). La maggior parte PAMPs che si legano a PRRs endocitosi e avviare fagocitosi sono componenti della parete cellulare, compresi i carboidrati complessi come mannans e p- glucani , lipopolisaccaridi (LPS), peptidoglicani , e proteine di superficie. I PRR endocitici sui fagociti riflettono questi modelli molecolari, con i recettori della lectina di tipo C che si legano ai mannani e ai -glucani e i recettori scavenger che si legano all'LPS.

Dopo il legame del PRR endocitico, il riarrangiamento del citoscheletro actina - miosina adiacente alla membrana plasmatica avviene in un modo che endocita la membrana plasmatica contenente il complesso PRR-PAMP e il microbo. Fosfatidilinositolo e vie di segnalazione Vps34 - Vps15 - Beclin1 sono state implicate per il traffico del fagosoma endocitosato ai lisosomi intracellulari , dove la fusione del fagosoma e del lisosoma produce un fagolisosoma. Le specie reattive dell'ossigeno , i superossidi e la candeggina ipoclorito all'interno dei fagolisosomi uccidono quindi i microbi all'interno del fagocita.

L'efficacia fagocitaria può essere potenziata dall'opsonizzazione . Il complemento C3b derivato dal plasma e gli anticorpi che trasudano nel tessuto infiammato durante la fase vascolare si legano e rivestono gli antigeni microbici. Oltre ai PRR endocitici, i fagociti esprimono anche i recettori dell'opsonina, il recettore Fc e il recettore 1 del complemento (CR1), che si legano rispettivamente agli anticorpi e al C3b. La co-stimolazione del PRR endocitico e del recettore dell'opsonina aumenta l'efficacia del processo fagocitico, potenziando l' eliminazione lisosomiale dell'agente infettivo.

Mediatori di origine cellulare

* elenco non esaustivo

Nome Tipo Fonte Descrizione
Granuli lisosomiali Enzimi Granulociti Queste cellule contengono una grande varietà di enzimi che svolgono una serie di funzioni. I granuli possono essere classificati come specifici o azzurrofili a seconda del contenuto e sono in grado di scomporre un certo numero di sostanze, alcune delle quali possono essere proteine ​​plasmatiche che consentono a questi enzimi di agire come mediatori dell'infiammazione.
GM-CSF Glicoproteina Macrofagi, monociti, cellule T, cellule B e cellule residenti nei tessuti È stato dimostrato che un elevato GM-CSF contribuisce all'infiammazione nell'artrite infiammatoria , nell'osteoartrite , nell'asma colite , nell'obesità e nel COVID-19 .
Istamina monoammina Mastociti e basofili Conservata in granuli preformati, l'istamina viene rilasciata in risposta a una serie di stimoli. Provoca dilatazione delle arteriole , aumento della permeabilità venosa e un'ampia varietà di effetti organo-specifici.
IFN-γ citochina Cellule T, cellule NK Proprietà antivirali, immunoregolatrici e antitumorali. Questo interferone era originariamente chiamato fattore di attivazione dei macrofagi ed è particolarmente importante nel mantenimento dell'infiammazione cronica.
IL-6 Citochine e miochine Macrofagi, osteoblasti, adipociti e cellule muscolari lisce (citochine) Cellule muscolari scheletriche (miochine) Citochine proinfiammatorie secrete dai macrofagi in risposta a pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP); citochina proinfiammatoria secreta dagli adipociti, soprattutto nell'obesità; miochina antinfiammatoria secreta dalle cellule muscolari scheletriche in risposta all'esercizio.
IL-8 Chemochina Principalmente macrofagi Attivazione e chemioattrazione dei neutrofili, con debole effetto sui monociti e sugli eosinofili.
Leucotrieni B4 Eicosanoide Leucociti, cellule cancerose Capace di mediare l'adesione e l'attivazione dei leucociti, permettendo loro di legarsi all'endotelio e migrare attraverso di esso. Nei neutrofili è anche un potente chemiotattico ed è in grado di indurre la formazione di specie reattive dell'ossigeno e il rilascio di enzimi lisosomiali da parte di queste cellule.
LTC4 , LTD4 Eicosanoide eosinofili , mastociti , macrofagi Questi tre leucotrieni contenenti cisteina contraggono le vie aeree polmonari, aumentano la permeabilità microvascolare, stimolano la secrezione di muco e promuovono l'infiammazione a base di eosinofili nei polmoni, nella pelle, nel naso, negli occhi e in altri tessuti.
acido 5-osso-eicosatetraenoico Eicosanoide leucociti , cellule tumorali Potente stimolatore della chemiotassi dei neutrofili, rilascio di enzimi lisosomiali e formazione di specie reattive dell'ossigeno; chemiotassi dei monociti; e con una potenza ancora maggiore chemiotassi degli eosinofili, rilascio di enzimi lisosomiali e formazione di specie reattive dell'ossigeno.
5-HETE Eicosanoide Leucociti Precursore metabolico dell'acido 5-Oxo-eicosatetraenoico, è uno stimolatore meno potente della chemiotassi dei neutrofili, del rilascio di enzimi lisosomiali e della formazione di specie reattive dell'ossigeno; chemiotassi dei monociti; e chemiotassi degli eosinofili, rilascio di enzimi lisosomiali e formazione di specie reattive dell'ossigeno.
prostaglandine Eicosanoide Mastociti Un gruppo di lipidi che possono causare vasodilatazione, febbre e dolore.
Monossido di azoto Gas solubile Macrofagi, cellule endoteliali, alcuni neuroni Potente vasodilatatore, rilassa la muscolatura liscia, riduce l'aggregazione piastrinica, favorisce il reclutamento dei leucociti, dirige l'attività antimicrobica in alte concentrazioni.
TNF-α e IL-1 citochine Principalmente macrofagi Entrambi colpiscono un'ampia varietà di cellule per indurre molte reazioni infiammatorie simili: febbre, produzione di citochine, regolazione del gene endoteliale, chemiotassi, aderenza dei leucociti, attivazione dei fibroblasti . Responsabile degli effetti sistemici dell'infiammazione, come perdita di appetito e aumento della frequenza cardiaca. Il TNF-α inibisce la differenziazione degli osteoblasti.
triptasi Enzimi Mastociti Si ritiene che questa serina proteasi sia immagazzinata esclusivamente nei mastociti e secreta, insieme all'istamina, durante l'attivazione dei mastociti.

Modelli morfologici

Schemi specifici di infiammazione acuta e cronica sono osservati durante particolari situazioni che si verificano nel corpo, come quando l'infiammazione si verifica su una superficie epiteliale o sono coinvolti batteri piogeni .

  • Infiammazione granulomatosa: Caratterizzate dalla formazione di granulomi , sono il risultato di un numero limitato ma diversificato di malattie, che comprendono tra le altre la tubercolosi , la lebbra , la sarcoidosi e la sifilide .
  • Infiammazione fibrinosa: l' infiammazione che determina un grande aumento della permeabilità vascolare consente alla fibrina di passare attraverso i vasi sanguigni. Se è presente uno stimolo procoagulativo appropriato , come le cellule tumorali, si deposita un essudato fibrinoso. Questo è comunemente visto nelle cavità sierose , dove può verificarsi la conversione dell'essudato fibrinoso in una cicatrice tra le membrane sierose, limitando la loro funzione. Il deposito a volte forma un foglio di pseudomembrana. Durante l'infiammazione dell'intestino ( colite pseudomembranosa ), possono formarsi tubi pseudomembranosi.
  • Infiammazione purulenta: infiammazione che provoca una grande quantità di pus , che consiste di neutrofili, cellule morte e liquidi. L'infezione da batteri piogeni come gli stafilococchi è caratteristica di questo tipo di infiammazione. Grandi raccolte localizzate di pus racchiuse dai tessuti circostanti sono chiamate ascessi .
  • Infiammazione sierosa: caratterizzata dall'abbondante versamento di fluido sieroso non viscoso, comunemente prodotto dalle cellule mesoteliali delle membrane sierose , ma può derivare dal plasma sanguigno. Le vesciche cutanee esemplificano questo modello di infiammazione.
  • Infiammazione ulcerosa: l' infiammazione che si verifica vicino a un epitelio può provocare la perdita necrotica di tessuto dalla superficie, esponendo gli strati inferiori. Il successivo scavo nell'epitelio è noto come ulcera .

disturbi

L'asma è considerata una malattia infiammatoria mediata. Sulla destra c'è una via aerea infiammata a causa dell'asma.
Colite (infiammazione del colon) causata dal morbo di Crohn.

Le anomalie infiammatorie sono un ampio gruppo di disturbi che sono alla base di una vasta gamma di malattie umane. Il sistema immunitario è spesso coinvolto in disturbi infiammatori, come dimostrato sia nelle reazioni allergiche che in alcune miopatie , con molti disturbi del sistema immunitario che provocano un'infiammazione anormale. Le malattie non immuni con origini causali nei processi infiammatori includono cancro, aterosclerosi e cardiopatia ischemica .

Esempi di disturbi associati all'infiammazione includono:

aterosclerosi

L'aterosclerosi, precedentemente considerata una blanda malattia da accumulo di lipidi, in realtà comporta una risposta infiammatoria in corso. I recenti progressi della scienza di base hanno stabilito un ruolo fondamentale dell'infiammazione nel mediare tutti gli stadi dell'aterosclerosi dall'inizio alla progressione e, in definitiva, le complicanze trombotiche che ne derivano. Queste nuove scoperte forniscono importanti collegamenti tra i fattori di rischio ei meccanismi dell'aterogenesi . Studi clinici hanno dimostrato che questa biologia emergente dell'infiammazione nell'aterosclerosi si applica direttamente ai pazienti umani. L'aumento dei marker di infiammazione predice gli esiti dei pazienti con sindromi coronariche acute, indipendentemente dal danno miocardico. Inoltre, l'infiammazione cronica di basso grado, come indicato dai livelli del marker infiammatorio proteina C-reattiva , definisce in modo prospettico il rischio di complicanze aterosclerotiche, aggiungendosi così alle informazioni prognostiche fornite dai tradizionali fattori di rischio. Inoltre, alcuni trattamenti che riducono il rischio coronarico limitano anche l'infiammazione. Nel caso della riduzione dei lipidi con le statine, l'effetto antinfiammatorio non sembra essere correlato alla riduzione dei livelli di lipoproteine ​​a bassa densità. Queste nuove conoscenze sull'infiammazione contribuiscono all'eziologia dell'aterosclerosi e alle applicazioni cliniche pratiche nella stratificazione del rischio e nel targeting della terapia per l'aterosclerosi.

Allergia

Una reazione allergica, formalmente nota come ipersensibilità di tipo 1 , è il risultato di una risposta immunitaria inappropriata che provoca infiammazione, vasodilatazione e irritazione dei nervi. Un esempio comune è la febbre da fieno , causata da una risposta ipersensibile dei mastociti agli allergeni . I mastociti presensibilizzati rispondono degranulando , rilasciando sostanze chimiche vasoattive come l'istamina. Queste sostanze chimiche propagano un'eccessiva risposta infiammatoria caratterizzata da dilatazione dei vasi sanguigni, produzione di molecole proinfiammatorie, rilascio di citochine e reclutamento di leucociti. Una risposta infiammatoria grave può maturare in una risposta sistemica nota come anafilassi .

miopatie

Le miopatie infiammatorie sono causate dal sistema immunitario che attacca in modo inappropriato i componenti del muscolo, portando a segni di infiammazione muscolare. Possono verificarsi in combinazione con altri disturbi immunitari, come la sclerosi sistemica , e comprendono dermatomiosite , polimiosite e miosite da corpi inclusi .

Difetti dei leucociti

A causa del ruolo centrale dei leucociti nello sviluppo e nella propagazione dell'infiammazione, i difetti nella funzionalità dei leucociti spesso si traducono in una ridotta capacità di difesa infiammatoria con conseguente vulnerabilità alle infezioni. I leucociti disfunzionali possono non essere in grado di legarsi correttamente ai vasi sanguigni a causa di mutazioni dei recettori di superficie, digerire i batteri ( sindrome di Chédiak-Higashi ) o produrre microbicidi ( malattia granulomatosa cronica ). Inoltre, le malattie che colpiscono il midollo osseo possono portare a leucociti anormali o pochi.

farmacologico

Alcuni farmaci o composti chimici esogeni sono noti per influenzare l'infiammazione. La carenza di vitamina A , ad esempio, provoca un aumento delle risposte infiammatorie, e i farmaci antinfiammatori agiscono in modo specifico inibendo gli enzimi che producono gli eicosanoidi infiammatori . Inoltre, alcune droghe illecite come la cocaina e l' ecstasy possono esercitare alcuni dei loro effetti dannosi attivando fattori di trascrizione intimamente coinvolti con l'infiammazione (ad esempio NF-κB ).

Cancro

L'infiammazione orchestra il microambiente attorno ai tumori, contribuendo alla proliferazione, alla sopravvivenza e alla migrazione. Le cellule cancerose utilizzano selectine , chemochine e i loro recettori per l'invasione, la migrazione e la metastasi. D'altra parte, molte cellule del sistema immunitario contribuiscono all'immunologia del cancro , sopprimendo il cancro. L'intersezione molecolare tra i recettori degli ormoni steroidei, che hanno importanti effetti sullo sviluppo cellulare, e i fattori di trascrizione che svolgono ruoli chiave nell'infiammazione, come NF-κB , può mediare alcuni degli effetti più critici degli stimoli infiammatori sulle cellule tumorali. È molto probabile che questa capacità di un mediatore dell'infiammazione di influenzare gli effetti degli ormoni steroidei nelle cellule influisca sulla carcinogenesi. D'altra parte, a causa della natura modulare di molti recettori per gli ormoni steroidei, questa interazione può offrire modi per interferire con la progressione del cancro, attraverso il targeting di uno specifico dominio proteico in uno specifico tipo di cellula. Tale approccio può limitare gli effetti collaterali non correlati al tumore di interesse e può aiutare a preservare le funzioni omeostatiche vitali e i processi di sviluppo nell'organismo.

Secondo una revisione del 2009, dati recenti suggeriscono che l'infiammazione correlata al cancro (CRI) può portare all'accumulo di alterazioni genetiche casuali nelle cellule tumorali.

Ruolo nel cancro

Nel 1863, Rudolf Virchow ipotizzò che l'origine del cancro fosse nei siti di infiammazione cronica. Attualmente, si stima che l'infiammazione cronica contribuisca a circa il 15-25% dei tumori umani.

Mediatori e danno al DNA nel cancro

Un mediatore dell'infiammazione è un messaggero che agisce sui vasi sanguigni e/o sulle cellule per promuovere una risposta infiammatoria. I mediatori infiammatori che contribuiscono alla neoplasia includono prostaglandine , citochine infiammatorie come IL-1β , TNF-α , IL-6 e IL-15 e chemochine come IL-8 e GRO-alfa . Questi mediatori dell'infiammazione, e altri, orchestrano un ambiente che favorisce la proliferazione e la sopravvivenza.

L'infiammazione provoca anche danni al DNA dovuti all'induzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) da parte di vari mediatori infiammatori intracellulari. Inoltre, i leucociti e altre cellule fagocitarie attratte dal sito dell'infiammazione inducono danni al DNA nelle cellule proliferanti attraverso la generazione di ROS e specie reattive dell'azoto (RNS). ROS e RNS sono normalmente prodotti da queste cellule per combattere le infezioni. I ROS, da soli, causano più di 20 tipi di danni al DNA. I danni ossidativi al DNA causano sia mutazioni che alterazioni epigenetiche. L'RNS causa anche danni mutageni al DNA.

Una cellula normale può subire una cancerogenesi per diventare una cellula cancerosa se è frequentemente soggetta a danni al DNA durante lunghi periodi di infiammazione cronica. I danni al DNA possono causare mutazioni genetiche dovute a riparazioni imprecise . Inoltre, errori nel processo di riparazione del DNA possono causare alterazioni epigenetiche . Le mutazioni e le alterazioni epigenetiche che si replicano e forniscono un vantaggio selettivo durante la proliferazione delle cellule somatiche possono essere cancerogene.

Le analisi a livello di genoma dei tessuti tumorali umani rivelano che una singola cellula cancerosa tipica può possedere circa 100 mutazioni nelle regioni codificanti , 10-20 delle quali sono "mutazioni driver" che contribuiscono allo sviluppo del cancro. Tuttavia, l'infiammazione cronica causa anche cambiamenti epigenetici come le metilazioni del DNA , che sono spesso più comuni delle mutazioni. Tipicamente, diverse centinaia o migliaia di geni sono metilati in una cellula cancerosa (vedi metilazione del DNA nel cancro ). I siti di danno ossidativo nella cromatina possono reclutare complessi che contengono DNA metiltransferasi (DNMT), un'istone deacetilasi ( SIRT1 ) e un'istone metiltransferasi (EZH2) e quindi indurre la metilazione del DNA. La metilazione del DNA di un'isola CpG in una regione promotrice può causare il silenziamento del suo gene a valle (vedi sito CpG e regolazione della trascrizione nel cancro ). I geni di riparazione del DNA, in particolare, sono frequentemente inattivati ​​dalla metilazione in vari tumori (vedi ipermetilazione dei geni di riparazione del DNA nel cancro ). Un rapporto del 2018 ha valutato l'importanza relativa delle mutazioni e delle alterazioni epigenetiche nella progressione verso due diversi tipi di cancro. Questo rapporto ha mostrato che le alterazioni epigenetiche erano molto più importanti delle mutazioni nel generare tumori gastrici (associati all'infiammazione). Tuttavia, le mutazioni e le alterazioni epigenetiche erano di circa la stessa importanza nel generare tumori a cellule squamose esofagee (associate a sostanze chimiche del tabacco e acetaldeide , un prodotto del metabolismo dell'alcol).

HIV e AIDS

È stato a lungo riconosciuto che l'infezione da HIV è caratterizzata non solo dallo sviluppo di una profonda immunodeficienza, ma anche da un'infiammazione sostenuta e dall'attivazione immunitaria. Un corpo sostanziale di prove implica l'infiammazione cronica come un fattore critico di disfunzione immunitaria, comparsa prematura di malattie legate all'invecchiamento e deficienza immunitaria. Molti ora considerano l'infezione da HIV non solo come un'immunodeficienza indotta da virus in evoluzione, ma anche come una malattia infiammatoria cronica. Anche dopo l'introduzione di un'efficace terapia antiretrovirale (ART) e di un'efficace soppressione della viremia negli individui con infezione da HIV, l'infiammazione cronica persiste. Gli studi sugli animali supportano anche la relazione tra l'attivazione immunitaria e l'immunodeficienza cellulare progressiva: l' infezione da SIV sm dei suoi ospiti naturali primati non umani, il fuligginoso mangabey , provoca una replicazione virale di alto livello ma una limitata evidenza di malattia. Questa mancanza di patogenicità è accompagnata da una mancanza di infiammazione, attivazione immunitaria e proliferazione cellulare. In netto contrasto, l' infezione sperimentale da SIV sm del macaco rhesus produce attivazione immunitaria e malattie simili all'AIDS con molti parallelismi con l'infezione da HIV umana.

Delineare come le cellule T CD4 sono esaurite e come vengono indotte l'infiammazione cronica e l'attivazione immunitaria è al centro della comprensione della patogenesi dell'HIV, una delle priorità principali per la ricerca sull'HIV da parte dell'Office of AIDS Research, National Institutes of Health . Recenti studi hanno dimostrato che la caspasi-1 mediata pyroptosis , una forma altamente infiammatoria della morte cellulare programmata, spinge deplezione di cellule T CD4 e infiammazione HIV. Questi sono i due eventi distintivi che spingono la malattia da HIV verso l' AIDS . La piroptosi sembra creare un circolo vizioso patogeno in cui le cellule T CD4 morenti e altre cellule immunitarie (compresi macrofagi e neutrofili) rilasciano segnali infiammatori che reclutano più cellule nei tessuti linfoidi infetti per morire. La natura feed-forward di questa risposta infiammatoria produce infiammazione cronica e danno tissutale. Identificare la piroptosi come il meccanismo predominante che causa la deplezione delle cellule T CD4 e l'infiammazione cronica, fornisce nuove opportunità terapeutiche, in particolare la caspasi-1 che controlla la via piroptotica. A questo proposito, la piroptosi delle cellule T CD4 e la secrezione di citochine proinfiammatorie come IL-1β e IL-18 possono essere bloccate nei tessuti linfoidi umani infetti da HIV mediante l'aggiunta dell'inibitore della caspasi-1 VX-765, che ha già dimostrato di essere sicuro e ben tollerato in studi clinici di fase II sull'uomo. Questi risultati potrebbero favorire lo sviluppo di una classe completamente nuova di terapie "anti-AIDS" che agiscono prendendo di mira l'ospite piuttosto che il virus. Tali agenti sarebbero quasi certamente usati in combinazione con ART. Promuovendo la "tolleranza" del virus invece di sopprimerne la replicazione, VX-765 o farmaci correlati possono imitare le soluzioni evolutive che si verificano in più scimmie ospiti (ad es. , nessun calo della conta delle cellule T CD4 e nessuna infiammazione cronica.

Risoluzione

La risposta infiammatoria deve essere interrotta attivamente quando non è più necessaria per prevenire inutili danni "astanti" ai tessuti. In caso contrario, si verifica un'infiammazione cronica e la distruzione cellulare. La risoluzione dell'infiammazione avviene con meccanismi diversi nei diversi tessuti. I meccanismi che servono a terminare l'infiammazione includono:

L'infiammazione acuta si risolve normalmente con meccanismi che sono rimasti alquanto sfuggenti. Prove emergenti ora suggeriscono che un programma di risoluzione attivo e coordinato inizia nelle prime ore dopo l'inizio di una risposta infiammatoria. Dopo essere entrati nei tessuti, i granulociti promuovono il passaggio delle prostaglandine e dei leucotrieni derivati dall'acido arachidonico in lipossine, che avviano la sequenza di terminazione. Il reclutamento dei neutrofili quindi cessa e viene avviata la morte programmata per apoptosi . Questi eventi coincidono con la biosintesi, dagli acidi grassi polinsaturi omega-3 , delle resolvine e delle protezionine , che accorciano criticamente il periodo di infiltrazione dei neutrofili avviando l'apoptosi. Di conseguenza, i neutrofili apoptotici subiscono la fagocitosi da parte dei macrofagi , portando alla clearance dei neutrofili e al rilascio di citochine antinfiammatorie e riparative come il fattore di crescita trasformante-β1. Il programma antinfiammatorio si conclude con la partenza dei macrofagi attraverso i vasi linfatici .

—  Charles Serhan

Connessione alla depressione

Ci sono prove di un legame tra infiammazione e depressione . I processi infiammatori possono essere innescati da cognizioni negative o dalle loro conseguenze, come stress, violenza o privazione. Pertanto, le cognizioni negative possono causare infiammazioni che possono, a loro volta, portare alla depressione. Inoltre, c'è una crescente evidenza che l'infiammazione può causare depressione a causa dell'aumento delle citochine, portando il cervello in una "modalità di malattia". I classici sintomi di essere fisicamente malati, come la letargia, mostrano una grande sovrapposizione nei comportamenti che caratterizzano la depressione. I livelli di citochine tendono ad aumentare bruscamente durante gli episodi depressivi delle persone con disturbo bipolare e diminuiscono durante la remissione. Inoltre, negli studi clinici è stato dimostrato che i farmaci antinfiammatori assunti in aggiunta agli antidepressivi non solo migliorano significativamente i sintomi, ma aumentano anche la percentuale di soggetti che rispondono positivamente al trattamento. Le infiammazioni che portano a una grave depressione potrebbero essere causate da infezioni comuni come quelle causate da virus, batteri o persino parassiti.

Connessione al delirio

Esistono prove di un legame tra infiammazione e delirio sulla base dei risultati di un recente studio longitudinale che studia la PCR nei pazienti COVID-19.

Effetti sistemici

Un organismo infettivo può sfuggire ai confini del tessuto immediato attraverso il sistema circolatorio o linfatico , dove può diffondersi ad altre parti del corpo. Se un organismo non è contenuto dalle azioni dell'infiammazione acuta, può accedere al sistema linfatico attraverso i vasi linfatici vicini . Un'infezione dei vasi linfatici è nota come linfangite e l'infezione di un linfonodo è nota come linfoadenite . Quando i linfonodi non possono distruggere tutti gli agenti patogeni, l'infezione si diffonde ulteriormente. Un agente patogeno può accedere al flusso sanguigno attraverso il drenaggio linfatico nel sistema circolatorio.

Quando l'infiammazione travolge l'ospite, viene diagnosticata la sindrome da risposta infiammatoria sistemica . Quando è dovuto a un'infezione , viene applicato il termine sepsi , con i termini batteriemia applicati specificamente per la sepsi batterica e viremia specificamente per la sepsi virale. La vasodilatazione e la disfunzione d'organo sono problemi seri associati a un'infezione diffusa che può portare a shock settico e morte.

Proteine ​​della fase acuta

L'infiammazione induce anche alti livelli sistemici di proteine ​​della fase acuta . Nell'infiammazione acuta, queste proteine ​​si rivelano utili; tuttavia, nell'infiammazione cronica, possono contribuire all'amiloidosi . Queste proteine ​​includono la proteina C-reattiva , l' amiloide sierica A e l' amiloide sierica P , che causano una serie di effetti sistemici tra cui:

Numeri di leucociti

L'infiammazione colpisce spesso il numero di leucociti presenti nel corpo:

  • La leucocitosi è spesso osservata durante l'infiammazione indotta dall'infezione, dove provoca un grande aumento della quantità di leucociti nel sangue, in particolare le cellule immature. Il numero di leucociti di solito aumenta fino a raggiungere tra 15 000 e 20 000 cellule per microlitro, ma in casi estremi si può vedere che si avvicina a 100.000 cellule per microlitro. L'infezione batterica di solito provoca un aumento dei neutrofili , creando neutrofilia , mentre malattie come l' asma , il raffreddore da fieno e l'infestazione da parassiti provocano un aumento degli eosinofili , creando eosinofilia .
  • La leucopenia può essere indotta da alcune infezioni e malattie, tra cui l'infezione virale, l' infezione da Rickettsia , alcuni protozoi , la tubercolosi e alcuni tumori .

Interleuchine e obesità

Con la scoperta delle interleuchine (IL), si è sviluppato il concetto di infiammazione sistemica . Sebbene i processi coinvolti siano identici all'infiammazione dei tessuti, l'infiammazione sistemica non è confinata a un particolare tessuto ma coinvolge l' endotelio e altri sistemi di organi.

L'infiammazione cronica è ampiamente osservata nell'obesità . Le persone obese hanno comunemente molti marcatori elevati di infiammazione, tra cui:

L'infiammazione cronica di basso grado è caratterizzata da un aumento da due a tre volte delle concentrazioni sistemiche di citochine come TNF-α, IL-6 e CRP. La circonferenza della vita è significativamente correlata con la risposta infiammatoria sistemica.

La perdita di tessuto adiposo bianco riduce i livelli dei marker di infiammazione. L'associazione dell'infiammazione sistemica con l' insulino-resistenza e il diabete di tipo 2 e con l' aterosclerosi è in fase di ricerca preliminare, sebbene non siano stati condotti studi clinici rigorosi per confermare tali relazioni.

La proteina C-reattiva (CRP) è generata a un livello più elevato nelle persone obese e può aumentare il rischio di malattie cardiovascolari .

Risultati

Il risultato in una particolare circostanza sarà determinato dal tessuto in cui si è verificata la lesione e dall'agente lesivo che lo sta causando. Ecco i possibili esiti dell'infiammazione:

  1. Risoluzione
    Il completo ripristino del tessuto infiammato ad uno stato normale. Le misure infiammatorie come la vasodilatazione, la produzione chimica e l'infiltrazione leucocitaria cessano e le cellule parenchimali danneggiate si rigenerano. Tale è di solito il risultato quando si è verificata un'infiammazione limitata o di breve durata.
  2. Fibrosi
    Grandi quantità di distruzione dei tessuti, o danni ai tessuti che non sono in grado di rigenerarsi, non possono essere rigenerati completamente dall'organismo. Fibroso cicatrici avviene in queste aree di danno, formando una cicatrice composto principalmente da collagene . La cicatrice non conterrà alcuna struttura specializzata, come lecellule parenchimali , quindi potrebbe verificarsi una compromissione funzionale.
  3. Formazione di ascessi Si forma
    una cavità contenente pus, un liquido opaco contenente globuli bianchi morti e batteri con detriti generali provenienti da cellule distrutte.
  4. Infiammazione cronica Nell'infiammazione
    acuta, se l'agente dannoso persiste, ne conseguirà un'infiammazione cronica. Questo processo, caratterizzato da un'infiammazione che dura molti giorni, mesi o addirittura anni, può portare alla formazione di una ferita cronica . L'infiammazione cronica è caratterizzata dalla presenza dominante di macrofagi nel tessuto danneggiato. Queste cellule sono potenti agenti difensivi del corpo, ma le tossine che rilasciano, comprese le specie reattive dell'ossigeno, sono dannose per i tessuti dell'organismo e per gli agenti invasori. Di conseguenza, l'infiammazione cronica è quasi sempre accompagnata dalla distruzione dei tessuti.

Esempi

L'infiammazione è solitamente indicata aggiungendo il suffisso " its ", come mostrato di seguito. Tuttavia, alcune condizioni, come l' asma e la polmonite , non seguono questa convenzione. Altri esempi sono disponibili su Elenco dei tipi di infiammazione .

Guarda anche

Appunti

Riferimenti

link esterno