Lamivudina - Lamivudine

Lamivudina
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Dati clinici
Nomi commerciali Epivir, Epivir-HBV, Zeffix, altri
Altri nomi (-)-L-2′,3′-dideossi-3′-tiacitidina
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a696011
Dati di licenza

Categoria di gravidanza
Vie di
somministrazione
Per via orale
Codice ATC
Stato legale
Stato legale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 86%
Legame proteico Meno del 36%
Eliminazione emivita 5-7 ore
Escrezione Rene (circa 70%)
Identificatori
  • 2',3'-dideossi-3'-tiacitidina
    4-ammino-1-[(2 R ,5 S )-2-(idrossimetil)-1,3-ossatiolano-5-il]-1,2-diidropirimidina- 2-uno
Numero CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
NIAID ChemDB
ligando PDB
Cruscotto CompTox ( EPA )
Scheda informativa dell'ECHA 100.132.250 Modificalo su Wikidata
Dati chimici e fisici
Formula C 8 H 11 N 3 O 3 S
Massa molare 229,25  g·mol -1
Modello 3D ( JSmol )
  • O=C1/N=C(/N)\C=C/N1[C@@H]2O[C@@H](SC2)CO
  • InChI=1S/C8H11N3O3S/c9-5-1-2-11(8(13)10-5)6-4-15-7(3-12)14-6/h1-2,6-7,12H, 3-4H2,(H2,9,10,13)/t6-,7+/m1/s1 dai un'occhiata
  • Legenda:JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N dai un'occhiata
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La lamivudina , comunemente chiamata 3TC , è un farmaco antiretrovirale usato per prevenire e curare l' HIV/AIDS . È anche usato per trattare l' epatite B cronica quando altre opzioni non sono possibili. È efficace sia contro l' HIV-1 che contro l'HIV-2 . È tipicamente usato in combinazione con altri antiretrovirali come zidovudina e abacavir . La lamivudina può essere inclusa come parte della prevenzione post-esposizione in coloro che sono stati potenzialmente esposti all'HIV. La lamivudina viene assunta per bocca sotto forma di liquido o compressa.

Gli effetti indesiderati comuni includono nausea, diarrea, mal di testa, sensazione di stanchezza e tosse. Gli effetti collaterali gravi includono malattie del fegato , acidosi lattica e peggioramento dell'epatite B tra quelli già infetti. È sicuro per le persone di età superiore ai tre mesi e può essere utilizzato durante la gravidanza . Il farmaco può essere assunto con o senza cibo. La lamivudina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa e agisce bloccando la trascrittasi inversa dell'HIV e la polimerasi del virus dell'epatite B.

La lamivudina è stata brevettata nel 1995 e approvata per l'uso negli Stati Uniti nel 1995. È inclusa nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità . È disponibile come farmaco generico .

Usi medici

Lamivudina (Epivir) è indicata in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1. La lamivudina (Epivir HBV) è indicata per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B associata a evidenza di replicazione virale dell'epatite B e infiammazione attiva del fegato.

La lamivudina è stata utilizzata per il trattamento dell'epatite cronica B a una dose inferiore rispetto al trattamento dell'HIV/AIDS . Migliora la sieroconversione dell'epatite B positiva all'antigene e migliora anche la stadiazione istologica del fegato. L'uso a lungo termine di lamivudina porta alla comparsa di un mutante resistente del virus dell'epatite B (YMDD). Nonostante ciò, la lamivudina è ancora ampiamente utilizzata in quanto ben tollerata.

Resistenza

Nell'HIV, la resistenza di alto livello è associata alla mutazione M184V/I nel gene della trascrittasi inversa, come riportato dal gruppo di Raymond Schinazi alla Emory University . GlaxoSmithKline ha affermato che la mutazione M184V riduce "l'idoneità virale", a causa della scoperta che il trattamento continuato con lamivudina provoca il rimbalzo della carica virale dell'HIV ma a un livello molto più basso, e che l'interruzione della lamivudina si traduce in una ripresa della carica virale più elevata con rapida perdita di la mutazione M184V; GSK ha quindi sostenuto che potrebbe esserci beneficio nel continuare il trattamento con lamivudina anche in presenza di un alto livello di resistenza, perché il virus resistente è "meno adatto". Lo studio COLATE ha suggerito che non vi è alcun beneficio nel continuare il trattamento con lamivudina nei pazienti con resistenza alla lamivudina. Una migliore spiegazione dei dati è che la lamivudina continua ad avere un parziale effetto antivirale anche in presenza della mutazione M184V.

Nell'epatite B, la resistenza alla lamivudina è stata descritta per la prima volta nel locus YMDD ( tirosina - metionina - aspartato - aspartato ) del gene della trascrittasi inversa dell'HBV. Il gene della trascrittasi inversa dell'HBV è lungo 344 amminoacidi e occupa i codoni da 349 a 692 sul genoma virale. Le mutazioni di resistenza più comunemente riscontrate sono M204V/I/S. Il cambiamento nella sequenza di amminoacidi da YMDD a YIDD si traduce in una riduzione di 3,2 volte del tasso di errore della trascrittasi inversa, che si correla con un significativo svantaggio di crescita del virus. Altre mutazioni di resistenza sono L80V/I, V173L e L180M.

Effetti collaterali

  1. Gli effetti collaterali minori possono includere nausea , affaticamento , mal di testa , diarrea , tosse e congestione nasale .
  2. Non prescrivere lamivudina/zidovudina, abacavir/lamivudina o abacavir/lamivudina/zidovudina a pazienti che assumono emtricitabina .
  3. L'uso a lungo termine della lamivudina può innescare un mutante resistente del virus dell'epatite B (YMDD).
  4. Le donne con infezione da HIV o HBV che assumono lamivudina sono avvertite di interrompere l' allattamento al seno poiché ciò mette il bambino a rischio di trasmissione dell'HIV e di effetti collaterali dei farmaci.
  5. I pazienti con infezione da HIV e HCV e che assumono sia interferone che lamivudina possono subire danni al fegato.
  6. Il farmaco può innescare una risposta infiammatoria alle infezioni opportunistiche (p. es., Mycobacterium avium complex [MAC], M. tuberculosis , citomegalovirus [CMV], Pneumocystis jirovecii [ex P. carinii).
  7. Sono stati segnalati disturbi autoimmuni e i sintomi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio della terapia antiretrovirale .
  8. Usare con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa e non prescrivere questo trattamento a pazienti con funzionalità epatica compromessa .

Meccanismo di azione

La lamivudina è un analogo della citidina . Può inibire entrambi i tipi (1 e 2) di HIV transcrittasi inversa e anche la trascrittasi inversa del virus dell'epatite B . È fosforilato in metaboliti attivi che competono per l'incorporazione nel DNA virale. Inibiscono competitivamente l'enzima della trascrittasi inversa dell'HIV e agiscono come terminatore di catena della sintesi del DNA. La mancanza di un gruppo 3'-OH nell'analogo nucleosidico incorporato impedisce la formazione del legame fosfodiesterico 5'-3' essenziale per l'allungamento della catena del DNA e, pertanto, la crescita del DNA virale viene interrotta.

La lamivudina viene somministrata per via orale e viene rapidamente assorbita con una biodisponibilità superiore all'80%. Alcune ricerche suggeriscono che la lamivudina può attraversare la barriera emato-encefalica . La lamivudina viene spesso somministrata in combinazione con la zidovudina , con la quale è altamente sinergica. È stato dimostrato che il trattamento con lamivudina ripristina la sensibilità alla zidovudina dell'HIV precedentemente resistente. La lamivudina non ha mostrato evidenza di cancerogenicità o mutagenicità negli studi in vivo su topi e ratti a dosi da 10 a 58 volte superiori a quelle utilizzate nell'uomo.

Ha un'emivita di 5-7 ore negli adulti e di 2 ore nei bambini con infezione da HIV.

Storia

Il racemico BCH-189 (la forma meno è conosciuta come lamivudina) è stato inventato da Bernard Belleau mentre lavorava alla McGill University e Paul Nguyen-Ba presso i laboratori IAF BioChem International, Inc. con sede a Montreal nel 1988 e l'enantiomero meno isolato nel 1989 I campioni sono stati prima inviati a Yung-Chi Cheng dell'Università di Yale per lo studio della sua tossicità. Quando usato in combinazione con l'AZT, ha scoperto che la forma negativa della lamivudina riduceva gli effetti collaterali e aumentava l'efficienza del farmaco nell'inibire la trascrittasi inversa. La combinazione di lamivudina e AZT ha aumentato l'efficienza nell'inibire un enzima che l'HIV utilizza per riprodurre il suo materiale genetico. Di conseguenza, la lamivudina è stata identificata come un agente meno tossico per il DNA dei mitocondri rispetto ad altri farmaci retrovirali .

La lamivudina è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) il 17 novembre 1995 per l'uso con la zidovudina (AZT) e di nuovo nel 2002 come farmaco somministrato una volta al giorno. È nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, i medicinali più sicuri ed efficaci necessari in un sistema sanitario .

formulazioni

Riferimenti

link esterno

  • "Lamivudina" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.