Sindrome di Leigh - Leigh syndrome

Sindrome di Leigh
Sindrome di Leigh
Altri nomi	Encefalomielopatia necrotizzante subacuta giovanile, malattia di Leigh, encefalomielopatia necrotizzante subacuta infantile, encefalomielopatia necrotizzante subacuta (SNEM)
	Rilevamento di numerose fibre rosse sfilacciate in una biopsia muscolare
Specialità	Neurologia

La sindrome di Leigh (chiamata anche malattia di Leigh ed encefalomielopatia necrotizzante subacuta ) è una malattia neurometabolica ereditaria che colpisce il sistema nervoso centrale . Prende il nome da Archibald Denis Leigh, un neuropsichiatra britannico che per primo descrisse la condizione nel 1951. Si trovano comunemente livelli normali di tiamina , tiamina monofosfato e tiamina difosfato, ma c'è un livello ridotto o assente di tiamina trifosfato . Si pensa che questo sia causato da un blocco nell'enzima tiamina-difosfato chinasi , e quindi il trattamento in alcuni pazienti sarebbe quello di assumere tiamina trifosfato ogni giorno.

segni e sintomi

I sintomi della sindrome di Leigh sono descritti classicamente come iniziano nell'infanzia e portano alla morte nell'arco di diversi anni; tuttavia, poiché vengono riconosciuti più casi, è evidente che i sintomi possono emergere a qualsiasi età, compresa l'adolescenza o l'età adulta, e i pazienti possono sopravvivere per molti anni dopo la diagnosi. I sintomi sono spesso visti per la prima volta dopo un evento scatenante che mette a dura prova la produzione di energia del corpo, come un'infezione o un intervento chirurgico. Il decorso generale della sindrome di Leigh è caratterizzato da episodi di regressione dello sviluppo durante i periodi di stress metabolico. Alcuni pazienti hanno lunghi periodi senza progressione della malattia, mentre altri sviluppano un declino progressivo.

I neonati con la sindrome hanno sintomi che includono diarrea , vomito e disfagia (difficoltà a deglutire o succhiare), che portano a un ritardo nella crescita . I bambini con malattia di Leigh in fase iniziale possono anche apparire irritabili e piangere molto più dei bambini sani. Si vedono spesso convulsioni. L'eccesso di lattato può essere visto nelle urine , nel liquido cerebrospinale e nel sangue di una persona con sindrome di Leigh.

Con il progredire della malattia, il sistema muscolare è debilitato in tutto il corpo, poiché il cervello non può controllare la contrazione dei muscoli. Ipotonia (basso tono muscolare e forza), distonia (contrazione muscolare involontaria e prolungata) e atassia (mancanza di controllo sui movimenti) sono spesso osservate nelle persone con malattia di Leigh. Gli occhi sono particolarmente colpiti; i muscoli che controllano gli occhi diventano deboli, paralizzati o incontrollabili in condizioni chiamate oftalmoparesi (debolezza o paralisi) e nistagmo (movimenti oculari involontari). A volte si vedono anche saccadi lente . Il cuore e i polmoni possono anche fallire a causa della malattia di Leigh. Talvolta si riscontra anche cardiomiopatia ipertrofica (ispessimento di parte del muscolo cardiaco) che può causare la morte; anche l' ipertrofia asimmetrica del setto è stata associata alla sindrome di Leigh. Nei bambini con difetti del setto ventricolare associati alla sindrome di Leigh , causati da deficit di piruvato deidrogenasi, si osservano fronte alta e orecchie grandi; le anomalie facciali non sono tipiche della sindrome di Leigh.

Tuttavia, l'insufficienza respiratoria è la causa più comune di morte nelle persone con sindrome di Leigh. Altri sintomi neurologici includono neuropatia periferica , perdita di sensibilità alle estremità causata da danni al sistema nervoso periferico .

L'ipertricosi è osservata nella sindrome di Leigh causata da mutazioni nel gene nucleare SURF1 .

Genomica

Due mitocondri sani dal tessuto polmonare dei mammiferi come mostrato dalla microscopia elettronica

Le mutazioni nel DNA mitocondriale (mtDNA) e oltre 30 geni nel DNA nucleare (gene SURF1 e alcuni fattori di assemblaggio COX ) sono state implicate nella malattia di Leigh.

I disturbi della fosforilazione ossidativa , il processo mediante il quale le cellule producono la loro principale fonte di energia di adenosina trifosfato (ATP), possono essere causati da mutazioni nel mtDNA o nei geni codificati dal nucleo. Questi ultimi rappresentano la maggior parte della malattia di Leigh, sebbene non sia sempre possibile identificare la specifica mutazione responsabile della condizione in un particolare individuo. Quattro dei cinque complessi proteici coinvolti nella fosforilazione ossidativa sono più comunemente interrotti nella sindrome di Leigh, a causa di proteine malformate o a causa di un errore nell'assemblaggio di questi complessi. Indipendentemente dalla base genetica, risulta in un'incapacità dei complessi colpiti dalla mutazione di svolgere il loro ruolo nella fosforilazione ossidativa. Nel caso della malattia di Leigh, sono colpite le cellule cruciali del tronco cerebrale e dei gangli della base. Ciò provoca una mancanza cronica di energia nelle cellule, che porta alla morte cellulare e, a sua volta, colpisce il sistema nervoso centrale e inibisce le funzioni motorie. Anche il cuore e gli altri muscoli richiedono molta energia e sono colpiti dalla morte cellulare causata da carenze energetiche croniche nella sindrome di Leigh.

Mutazioni del DNA mitocondriale

I mitocondri sono organelli essenziali nelle cellule eucariotiche . La loro funzione è convertire l'energia potenziale del glucosio , degli amminoacidi e degli acidi grassi in adenosina trifosfato (ATP) in un processo chiamato fosforilazione ossidativa . I mitocondri portano il proprio DNA , chiamato DNA mitocondriale (mtDNA). Le informazioni immagazzinate nel mtDNA vengono utilizzate per produrre molti degli enzimi essenziali per la produzione di ATP.

Tra il 20 e il 25% dei casi di sindrome di Leigh sono causati da mutazioni nel DNA mitocondriale. La più comune di queste mutazioni si trova nel 10-20% della sindrome di Leigh e si verifica in MT-ATP6 , un gene che codifica per una proteina nell'ultimo complesso della catena di fosforilazione ossidativa, l' ATP sintasi , un enzima che genera direttamente ATP. Senza ATP sintasi, la catena di trasporto degli elettroni non produrrà alcun ATP. La mutazione MT-ATP6 più comune riscontrata con la sindrome di Leigh è una mutazione puntiforme al nucleotide 8993 che cambia una timina in una guanina . Questa e altre mutazioni puntiformi associate alla sindrome di Leigh destabilizzano o malformano il complesso proteico e riducono la produzione di energia nelle cellule colpite. Diversi geni mitocondriali coinvolti nella creazione del primo complesso della catena di fosforilazione ossidativa possono essere implicati in un caso di sindrome di Leigh, inclusi i geni MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 e MT-CO1 .

Il DNA mitocondriale viene trasmesso per via matrilineare secondo uno schema chiamato ereditarietà materna : una madre può trasmettere i geni per la sindrome di Leigh a figli maschi e femmine, ma i padri non possono trasmettere i geni mitocondriali.

Mutazioni del DNA nucleare

Il modello di ereditarietà autosomica recessiva osservato in alcuni casi di sindrome di Leigh

Il DNA nucleare comprende la maggior parte del genoma di un organismo e negli organismi che si riproducono sessualmente è ereditato da entrambi i genitori, in contrasto con il modello di eredità materna del DNA mitocondriale. La sindrome di Leigh causata da mutazioni del DNA nucleare è ereditata con modalità autosomica recessiva . Ciò significa che sono necessarie due copie del gene mutato per causare la malattia, quindi due genitori non affetti, ciascuno dei quali porta un allele mutante , possono avere un figlio affetto se quel bambino eredita l'allele mutante da entrambi i genitori.

Il 75-80% della sindrome di Leigh è causato da mutazioni nel DNA nucleare; mutazioni che interessano la funzione o l'assemblaggio del quarto complesso coinvolto nella fosforilazione ossidativa, la citocromo c ossidasi (COX), causano la maggior parte dei casi di malattia di Leigh. Le mutazioni in un gene chiamato SURF1 (surfeit1) sono la causa più comune di questo sottotipo di sindrome di Leigh. La proteina per cui codifica SURF1 viene terminata precocemente e quindi non può svolgere la sua funzione, guidando le subunità di COX insieme in un complesso proteico funzionale. Ciò si traduce in un deficit di proteina COX, riducendo la quantità di energia prodotta dai mitocondri. SURF1 si trova sul braccio lungo del cromosoma 9 . Un'altra mutazione del DNA nucleare che causa la sindrome di Leigh colpisce un altro complesso proteico nei mitocondri, la piruvato deidrogenasi , che è un enzima nella via di reazione di collegamento . Alcuni tipi di mutazioni SURF1 causano un sottotipo di sindrome di Leigh che ha un esordio particolarmente tardivo ma un decorso clinico altrettanto variabile.

Altri geni nucleari associati alla sindrome di Leigh sono localizzati sul cromosoma 2 ( BCS1L e NDUFA10 ); cromosoma 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 e NDUFA2 ); cromosoma 8 ( NDUFAF6 ), cromosoma 10 ( COX15 ); cromosoma 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 e FOXRED1 ); cromosoma 12 ( NDUFA9 e NDUFA12 ); e cromosoma 19 ( NDUFS7 ). Molti di questi geni influenzano il primo complesso di fosforilazione ossidativa.

Sindrome di Leigh legata all'X

Il modello di ereditarietà recessivo legato all'X osservato occasionalmente nei casi di sindrome di Leigh.

La sindrome di Leigh può anche essere causata dal deficit del complesso della piruvato deidrogenasi (PDHC), che più comunemente coinvolge una subunità PDHC codificata da un gene legato all'X ( OMIM 308930 ). Le caratteristiche neurologiche della sindrome di Leigh causate dal deficit di PDHC sono indistinguibili da altre forme. Tuttavia, nel deficit di PDHC non si osservano caratteristiche non neurologiche (diverse dall'acidosi lattica).

X-linked recessiva sindrome di Leigh colpisce i bambini maschi molto più spesso rispetto ai bambini di sesso femminile perché hanno solo una copia del cromosoma X . Le bambine avrebbero bisogno di due copie del gene difettoso per essere colpite dalla sindrome di Leigh legata all'X.

Sindrome di Leigh franco-canadese

Il tipo di sindrome di Leigh riscontrato a un tasso molto più elevato nella regione di Saguenay-Lac-Saint-Jean del Quebec è causato da una mutazione nel gene LRPPRC , situato sul braccio piccolo ('p') del cromosoma 2. Entrambi eterozigosi composta e mutazioni omozigoti sono state osservate nella sindrome di Leigh franco-canadese. Questo sottotipo della malattia è stato descritto per la prima volta nel 1993 in 34 bambini della regione, tutti con una grave carenza di citocromo c ossidasi (COX), il quarto complesso nella catena di trasporto mitocondriale degli elettroni . Sebbene le subunità della proteina presenti nelle cellule colpite fossero funzionali, non sono state assemblate correttamente. La carenza è risultata essere quasi completa nei tessuti cerebrali ed epatici e sostanziale (circa il 50% della normale attività enzimatica) nei fibroblasti (cellule del tessuto connettivo) e nel muscolo scheletrico . È stato scoperto che i tessuti renali e cardiaci non hanno una carenza di COX.

La sindrome di Leigh franco-canadese ha sintomi simili ad altri tipi di sindrome di Leigh. L'età di esordio è, in media, di 5 mesi e l'età media della morte è di 1 anno e 7 mesi. I bambini con la malattia presentano un ritardo dello sviluppo , hanno caratteristiche facciali lievemente dismorfiche , tra cui ipoplasia della parte centrale del viso e dell'ampio ponte nasale , acidosi metabolica cronica e ipotonia (diminuzione della forza muscolare). Altri sintomi includono tachipnea (frequenza respiratoria insolitamente rapida), scarsa capacità di suzione, ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue) e tremori . L'acidosi metabolica grave e improvvisa è una causa comune di mortalità.

Le stime del tasso di portatori genetici nella regione di Saguenay-Lac-Saint-Jean vanno da 1 su 23 a 1 su 28; il numero di bambini nati con la malattia è stato stimato da 1 su 2063 a 1 su 2473 nati vivi. Studi genealogici suggeriscono che la mutazione responsabile sia stata introdotta nella regione dai primi coloni europei.

Fisiopatologia

I sintomi caratteristici della sindrome di Leigh sono almeno in parte causati da lesioni focali bilaterali nel tronco cerebrale , nei gangli della base , nel cervelletto e in altre regioni del cervello. Le lesioni assumono forme diverse, comprese aree di demielinizzazione , spongiosi , gliosi , necrosi e proliferazione capillare . La demielinizzazione è la perdita della guaina mielinica attorno agli assoni dei neuroni, inibendo la loro capacità di comunicare con altri neuroni. Il tronco cerebrale è coinvolto nel mantenimento delle funzioni vitali di base come la respirazione, la deglutizione e la circolazione; i gangli della base e il cervelletto controllano il movimento e l'equilibrio. Il danno a queste aree provoca quindi i principali sintomi della sindrome di Leigh: la perdita di controllo sulle funzioni controllate da queste aree.

L'acidosi lattica a volte associata alla sindrome di Leigh è causata dall'accumulo di piruvato , che non può essere elaborato in individui con determinati tipi di carenze di fosforilazione ossidativa. Il piruvato viene convertito in alanina tramite alanina aminotransferasi o convertito in acido lattico mediante lattato deidrogenasi ; entrambe queste sostanze possono quindi accumularsi nel corpo.

Diagnosi

La sindrome di Leigh è suggerita da reperti clinici e confermata da test di laboratorio e genetici.

Risultati clinici

Distonia, nistagmo e problemi con il sistema nervoso autonomo suggeriscono danni ai gangli della base e al tronco cerebrale potenzialmente causati dalla sindrome di Leigh. Anche altri sintomi sono indicativi di danni cerebrali, come l' ipertricosi e la sordità neurologica . Anche i risultati di laboratorio di acidosi lattica o acidemia e iperalaninemia (livelli elevati di alanina nel sangue) possono suggerire la sindrome di Leigh. La valutazione del livello di acidi organici nelle urine può anche indicare una disfunzione nella via metabolica .

Diagnosi differenziale

Altre malattie possono avere una presentazione clinica simile alla sindrome di Leigh; escludere altre cause di sintomi clinici simili è spesso un primo passo per diagnosticare la sindrome di Leigh. Condizioni che possono apparire simili al morbo di Leigh includono asfissia perinatale , kernicterus , avvelenamento da monossido di carbonio , la tossicità del metanolo , tiamina deficit , malattia di Wilson , malattia dei gangli basali biotina-reattiva , e alcune forme di encefalite . L'asfissia perinatale può causare lesioni gangliari bilaterali e danni al talamo , che sono simili ai segni osservati con la sindrome di Leigh. Quando l' iperbilirubinemia non viene trattata con la fototerapia , la bilirubina può accumularsi nei gangli della base e causare lesioni simili a quelle osservate nella sindrome di Leigh. Questo non è comune dall'avvento della fototerapia.

Trattamento

L'acido succinico è stato studiato e si è dimostrato efficace sia per la sindrome di Leigh che per la sindrome MELAS . Una dieta ricca di grassi e povera di carboidrati può essere seguita se un gene sul cromosoma X è implicato nella sindrome di Leigh di un individuo. Tiamina (vitamina B ₁ ) può essere concessa qualora la carenza di piruvato deidrogenasi è noto o sospetto. I sintomi dell'acidosi lattica si curano integrando la dieta con bicarbonato di sodio (bicarbonato di sodio) o citrato di sodio , ma queste sostanze non curano la causa della sindrome di Leigh. Il dicloroacetato può anche essere efficace nel trattamento dell'acidosi lattica associata alla sindrome di Leigh; la ricerca è in corso su questa sostanza. È stato osservato che gli integratori di coenzima Q10 migliorano i sintomi in alcuni casi.

Sono in corso studi clinici del farmaco EPI-743 per la sindrome di Leigh.

Nel 2016, John Zhang e il suo team presso il New Hope Fertility Center di New York, negli Stati Uniti, hanno eseguito una tecnica di donazione mitocondriale con trasferimento del fuso su una madre in Messico che era a rischio di produrre un bambino con malattia di Leigh. Un bambino sano è nato il 6 aprile 2016. Tuttavia, non è ancora certo se la tecnica sia completamente affidabile e sicura.

Prognosi

Diverse cause genetiche e tipi di sindrome di Leigh hanno prognosi diverse, sebbene tutte siano scarse. Le forme più gravi della malattia, causate da una carenza totale di una delle proteine colpite, provocano la morte a pochi anni di età. Se la carenza non è completa, la prognosi è leggermente migliore e si prevede che un bambino affetto sopravviva dai 6 ai 7 anni e, in rari casi, fino all'adolescenza.

Epidemiologia

La sindrome di Leigh si verifica in almeno 1 su 40.000 nati vivi, sebbene alcune popolazioni abbiano tassi molto più elevati. Nella regione di Saguenay-Lac-Saint-Jean , nel Quebec centrale , la sindrome di Leigh si verifica con una frequenza di 1 su 2000 neonati.

Storia

La sindrome di Leigh è stata descritta per la prima volta da Denis Leigh nel 1951 e distinta dall'encefalopatia di Wernicke simile nel 1954. Nel 1968 è stato accertato per la prima volta il legame della malattia con l'attività mitocondriale, sebbene le mutazioni nella citocromo c ossidasi e in altre proteine della catena di trasporto degli elettroni non siano state scoperte fino al 1977 .

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