Leucotrieni - Leukotriene

LTA 4 Da notare i quattro doppi legami, tre dei quali coniugati. Questa è una proprietà comune di A4, B4, C4, D4 ed E4.
LTC 4 è un cisteinil leucotriene, così come D4 ed E4.

Leucotrieni sono una famiglia di eicosanoidi mediatori infiammatori prodotti in leucociti dalla ossidazione di acido arachidonico (AA) e l' acido grasso essenziale acido eicosapentaenoico (EPA) dal enzima arachidonico 5-lipossigenasi .

I leucotrieni utilizzano la segnalazione lipidica per trasmettere informazioni alla cellula che li produce ( segnalazione autocrina ) o alle cellule vicine ( segnalazione paracrina ) al fine di regolare le risposte immunitarie. La produzione di leucotrieni è solitamente accompagnata dalla produzione di istamina e prostaglandine , che agiscono anche come mediatori dell'infiammazione.

Uno dei loro ruoli ( nello specifico, i leucotrieni D 4 ) è quello di innescare le contrazioni della muscolatura liscia che riveste i bronchioli; la loro sovrapproduzione è una delle principali cause di infiammazione nell'asma e nella rinite allergica . Gli antagonisti dei leucotrieni sono usati per trattare questi disturbi inibendo la produzione o l'attività dei leucotrieni.

Storia e nome

Il nome leucotrieni , introdotto dal biochimico svedese Bengt Samuelsson nel 1979, deriva dalle parole leucocita e triene (che indicano i tre doppi legami coniugati del composto ). Quello che in seguito sarebbe stato chiamato leucotriene C, "sostanza stimolante la muscolatura liscia a reazione lenta" ( SRS ) fu originariamente descritto tra il 1938 e il 1940 da Feldberg e Kellaway. I ricercatori hanno isolato l'SRS dal tessuto polmonare dopo un periodo prolungato dopo l'esposizione al veleno di serpente e all'istamina.

I leucotrieni sono disponibili in commercio per la comunità di ricerca.

tipi

Cisteinil leucotrieni

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 e LTF 4 sono spesso chiamati cisteinil leucotrieni a causa della presenza dell'aminoacido cisteina nella loro struttura. I cisteinil leucotrieni costituiscono la sostanza a reazione lenta dell'anafilassi (SRS-A). LTF 4 , come LTD 4 , è un metabolita di LTC 4 , ma, a differenza di LTD 4 , a cui manca il residuo glutammico del glutatione , LTF 4 manca del residuo di glicina del glutatione.

LTB 4

LTB 4 è sintetizzato in vivo da LTA 4 dall'enzima LTA 4 idrolasi . La sua funzione primaria è quella di reclutare neutrofili nelle aree di danno tissutale, sebbene aiuti anche a promuovere la produzione di citochine infiammatorie da parte di varie cellule immunitarie. I farmaci che bloccano le azioni di LTB 4 hanno mostrato una certa efficacia nel rallentare la progressione delle malattie mediate dai neutrofili.

LTG 4

È stata anche ipotizzata l'esistenza di LTG 4 , un metabolita di LTE 4 in cui la parte cisteinica è stata ossidata ad un alfa-cheto-acido (cioè la cisteina è stata sostituita da un piruvato ). Si sa molto poco di questo presunto leucotrieni.

LTB 5

I leucotrieni provenienti dall'acido eicosapentanoico della classe omega-3 (EPA) hanno effetti infiammatori diminuiti. LTB 5 induce l'aggregazione dei neutrofili di ratto , la chemocinesi dei neutrofili polimorfonucleati umani (PMN), il rilascio di enzimi lisosomiali dal PMN umano e il potenziamento dell'essudazione plasmatica indotta dalla bradichinina, sebbene rispetto a LTB 4 abbia una potenza almeno 30 volte inferiore.

Biochimica

Sintesi

Sintesi degli eicosanoidi. (Leucotrieni a destra.)

Leucotrieni sono sintetizzati nella cella da acido arachidonico da dell'arachidonato 5-lipossigenasi . Il meccanismo catalitico prevede l'inserimento di una porzione di ossigeno in una posizione specifica nella spina dorsale dell'acido arachidonico.

La via della lipossigenasi è attiva nei leucociti e in altre cellule immunocompetenti, inclusi mastociti , eosinofili , neutrofili , monociti e basofili . Quando tali cellule vengono attivate, l'acido arachidonico viene liberato dai fosfolipidi della membrana cellulare dalla fosfolipasi A2 e donato dalla proteina attivante la 5-lipossigenasi (FLAP) alla 5-lipossigenasi.

La 5- lipossigenasi (5-LO) utilizza FLAP per convertire l'acido arachidonico in acido 5-idroperossieicosatetraenoico (5-HPETE), che si riduce spontaneamente ad acido 5-idrossieicosatetraenoico (5-HETE). L'enzima 5-LO agisce nuovamente su 5-HETE per convertirlo in leucotrieni A 4 (LTA 4 ), un epossido instabile. 5-HETE può essere ulteriormente metabolizzato a 5-oxo-ETE e 5-oxo-15-idrossi-ETE, che hanno tutti azioni proinfiammatorie simili ma non identiche a quelle di LTB 4 e mediate non dai recettori LTB 4 ma piuttosto dal recettore OXE (vedi acido 5-idrossiicosatetraenoico e acido 5-osso-eicosatetraenoico ).

Nelle cellule dotate di idrolasi LTA , come neutrofili e monociti, LTA 4 viene convertito nel leucotriene diidrossiacido LTB 4 , che è un potente chemiotattico per i neutrofili che agisce sui recettori BLT 1 e BLT 2 sulla membrana plasmatica di queste cellule.

Nelle cellule che esprimono LTC 4 sintasi , come i mastociti e gli eosinofili, LTA 4 è coniugato con il tripeptide glutatione per formare il primo dei cisteinil-leucotrieni, LTC 4 . All'esterno della cellula, LTC 4 può essere convertito da enzimi ubiquitari per formare successivamente LTD 4 e LTE 4 , che mantengono l'attività biologica .

I cisteinil-leucotrieni agiscono sui loro recettori di superficie cellulare CysLT1 e CysLT2 sulle cellule bersaglio per contrarre la muscolatura liscia bronchiale e vascolare, aumentare la permeabilità dei piccoli vasi sanguigni, aumentare la secrezione di muco nelle vie aeree e nell'intestino e reclutare i leucociti nei siti di infiammazione.

Sia LTB 4 che i cisteinil-leucotrieni (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) sono parzialmente degradati nei tessuti locali e alla fine diventano metaboliti inattivi nel fegato.

Funzione

Leucotrieni agiscono principalmente su una sottofamiglia di G recettori accoppiati alla proteina . Possono anche agire sui recettori attivati ​​dal proliferatore dei perossisomi . I leucotrieni sono coinvolti nelle reazioni asmatiche e allergiche e agiscono per sostenere le reazioni infiammatorie. Diversi antagonisti del recettore dei leucotrieni come montelukast e zafirlukast sono usati per trattare l' asma . Recenti ricerche indicano un ruolo della 5-lipossigenasi nelle malattie cardiovascolari e neuropsichiatriche.

I leucotrieni sono agenti molto importanti nella risposta infiammatoria . Alcuni come LTB 4 hanno un effetto chemiotattico sulla migrazione dei neutrofili e come tali aiutano a portare le cellule necessarie al tessuto. I leucotrieni hanno anche un potente effetto nella broncocostrizione e aumentano la permeabilità vascolare .

Leucotrieni nell'asma

Leucotrieni contribuiscono alla fisiopatologia di asma , soprattutto nei pazienti con malattia di aspirina-esacerbato respiratoria ( AERD ), e causa o potenziare i seguenti sintomi :

  • ostruzione del flusso d'aria
  • aumento della secrezione di muco
  • accumulo di mucosa
  • broncocostrizione
  • infiltrazione di cellule infiammatorie nella parete delle vie aeree

Ruolo dei cisteinil leucotrieni

I recettori dei cisteinil leucotrieni CYSLTR1 e CYSLTR2 sono presenti sui mastociti, sugli eosinofili e sulle cellule endoteliali. Durante l'interazione cisteinil leucotrieni, possono stimolare attività proinfiammatorie come l'adesione delle cellule endoteliali e la produzione di chemochine da parte dei mastociti. Oltre a mediare l'infiammazione, inducono l'asma e altri disturbi infiammatori, riducendo così il flusso d'aria agli alveoli . I livelli di cisteinil-leucotrieni, insieme a 8-isoprostano , sono stati segnalati per essere aumentato nel EBC dei pazienti con asma , correla con la gravità della malattia. I cisteinil leucotrieni possono anche svolgere un ruolo nelle reazioni avverse al farmaco in generale e nelle reazioni avverse indotte dal mezzo di contrasto in particolare.

In eccesso, i leucotrieni cisteinici possono indurre shock anafilattico .

Leucotrieni nella demenza

Si è scoperto che i leucotrieni svolgono un ruolo importante nelle fasi successive della malattia di Alzheimer e delle relative demenze negli studi sugli animali. Nei topi transgenici tau , che sviluppano la patologia tau, " zileuton , un farmaco che inibisce la formazione di leucotrieni bloccando l'enzima 5-lipossigenasi" è stato trovato per invertire la perdita di memoria .

Guarda anche

Riferimenti

Ulteriori letture

  • Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandine, leucotrieni e lipossine: biochimica, meccanismo d'azione e applicazioni cliniche Plenum Press, New York, ISBN  0-306-41980-7
  • Lipkowitz, Myron A. e Navarra, Tova (2001) L'enciclopedia delle allergie (2a ed.) Facts on File, New York, p. 167, ISBN  0-8160-4404-X
  • Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Firenze, Italia, 4-8 giugno , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN  1-4020-0146-0

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