MSH6 - MSH6
MSH6 o mutS omologo 6 è un gene che codifica per la proteina di riparazione del disadattamento del DNA Msh6 nel lievito in erba Saccharomyces cerevisiae . È l'omologo della "proteina legante G/T" umana (GTBP) chiamata anche p160 o hMSH6 (MSH6 umano). La proteina MSH6 è un membro della famiglia di proteine Mutator S (MutS) coinvolte nella riparazione del danno al DNA.
Difetti di hMSH6 sono associati a cancro colorettale atipico ereditario non poliposico che non soddisfa i criteri di Amsterdam per l'HNPCC. Le mutazioni di hMSH6 sono state anche collegate al cancro dell'endometrio e allo sviluppo di carcinomi dell'endometrio.
Scoperta
MSH6 è stato identificato per la prima volta nel lievito in erba S. cerevisiae a causa della sua omologia con MSH2. L'identificazione del gene GTBP umano e la successiva disponibilità della sequenza amminoacidica hanno mostrato che il lievito MSH6 e il GTBP umano erano più correlati tra loro rispetto a qualsiasi altro omologo MutS, con un'identità amminoacidica del 26,6%. Pertanto, GTBP ha assunto il nome umano MSH6 o hMSH6.
Struttura
Nel genoma umano, hMSH6 si trova sul cromosoma 2. Contiene il motivo di legame del nucleotide adenina Walker-A/B, che è la sequenza più altamente conservata trovata in tutti gli omologhi MutS. Come con altri omologhi MutS, hMSH6 ha un'attività intrinseca dell'ATPasi. Funziona esclusivamente quando è legato a hMSH2 come eterodimero, sebbene hMSH2 stesso possa funzionare come omomultimero o come eterodimero con hMSH3.
Funzione
Importanza della riparazione del disallineamento
I disallineamenti si verificano comunemente a causa di errori di replicazione del DNA, ricombinazione genetica o altri fattori chimici e fisici. Riconoscere queste discrepanze e ripararle è estremamente importante per le cellule, perché in caso contrario si ha instabilità dei microsatelliti, un elevato tasso di mutazione spontanea (fenotipo mutatore) e suscettibilità all'HNPCC. hMSH6 si combina con hMSH2 per formare il complesso proteico attivo, hMutS alfa, chiamato anche hMSH2-hMSH6.
Riconoscimento della mancata corrispondenza
Il riconoscimento della mancata corrispondenza da parte di questo complesso è regolato dalla trasformazione da ADP ad ATP, che fornisce la prova che il complesso hMutS alfa funziona come un interruttore molecolare. Nel DNA normale, l'adenina (A) si lega alla timina (T) e la citosina (C) alla guanina (G). A volte ci sarà un disadattamento in cui T si legherà a G, che è chiamato disadattamento G/T. Quando viene riconosciuta una mancata corrispondenza G/T, il complesso alfa hMutS si lega e scambia l'ADP con l'ATP. Lo scambio ADP-->ATP provoca un cambiamento conformazionale per convertire hMutS alfa in un morsetto scorrevole che può diffondersi lungo la spina dorsale del DNA. L'ATP induce un rilascio del complesso dal DNA e consente all'hMutS alfa di dissociarsi lungo il DNA come un morsetto scorrevole. Questa trasformazione aiuta a innescare eventi a valle per riparare il DNA danneggiato.
Cancro
Sebbene le mutazioni in hMSH2 causino un forte fenotipo mutatore generale, le mutazioni in hMSH6 causano solo un modesto fenotipo mutatore. A livello genico, è stato scoperto che le mutazioni causano principalmente mutazioni di sostituzione di una singola base, il che suggerisce che il ruolo di hMSH6 è principalmente per correggere le mutazioni di sostituzione di una singola base e, in misura minore, le mutazioni di inserimento/delezione di una singola base.
Le mutazioni nel gene hMSH6 rendono la proteina non funzionale o solo parzialmente attiva, riducendo così la sua capacità di riparare gli errori nel DNA. La perdita della funzione di MSH6 provoca instabilità nelle ripetizioni dei mononucleotidi. L'HNPCC è più comunemente causato da mutazioni in hMSH2 e hMLH1, ma le mutazioni in hMSH6 sono legate a una forma atipica di HNPCC. La penetranza del cancro del colon-retto sembra essere inferiore in queste mutazioni, il che significa che una bassa percentuale di portatori di mutazioni hMSH6 si presenta con la malattia. Il cancro dell'endometrio, d'altra parte, sembra essere una manifestazione clinica più importante per le donne portatrici di mutazioni. L'insorgenza del cancro dell'endometrio e anche del cancro del colon nelle famiglie con mutazioni di hMSH6 è di circa 50 anni. Questo è ritardato rispetto all'età di 44 anni di insorgenza di tumori correlati a hMSH2.
Controllo epigenetico di MSH6 nel cancro
Due microRNA, miR21 e miR-155 , prendono di mira i geni di riparazione del mismatch del DNA (MMR) hMSH6 e h MSH2 , per causare una ridotta espressione delle loro proteine. Se uno o l'altro di questi due microRNA è sovraespresso, le proteine hMSH2 e hMSH6 sono sottoespresse, con conseguente riduzione della riparazione del disadattamento del DNA e aumento dell'instabilità dei microsatelliti .
Uno di questi microRNA, miR21 , è regolato dallo stato di metilazione epigenetica delle isole CpG in una o nell'altra delle sue due regioni promotrici . L'ipometilazione della sua regione promotrice è associata ad una maggiore espressione di un miRNA. L'alta espressione di un microRNA provoca la repressione dei suoi geni bersaglio (vedi silenziamento dei geni dei microRNA ). Nel 66%-90% dei tumori del colon, miR-21 era sovraespresso e generalmente il livello misurato di hMSH2 era diminuito (e hMSH6 è instabile senza hMSH2).
L'altro microRNA, miR-155 , è regolato sia dalla metilazione epigenetica delle isole CpG nella sua regione del promotore che dall'acetilazione epigenetica degli istoni H2A e H3 nel promotore del miR-155 (dove l'acetilazione aumenta la trascrizione). Misurato con due metodi diversi, il miR-155 è stato sovraespresso nei tumori colorettali sporadici del 22% o del 50%. Quando miR-155 era elevato, hMSH2 era sottoespresso nel 44%-67% degli stessi tessuti (e anche hMSH6 è probabilmente sottoespresso e anche instabile in assenza di hMSH2).
Interazioni
È stato dimostrato che MSH6 interagisce con MSH2 , PCNA e BRCA1 .
Guarda anche
Riferimenti
Ulteriori letture
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link esterno
- Domande frequenti sull'HNPCC del National Institute of Health
- Voce GeneReviews/NCBI/NIH/UW sulla sindrome di Lynch
- MSH6+proteina,+umano presso la National Library of Medicine degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)