miocilina - Myocilin
La miocilina, risposta glucocorticoide inducibile dal reticolo trabecolare (TIGR) , nota anche come MYOC , è una proteina che nell'uomo è codificata dal gene MYOC . Le mutazioni in MYOC sono una delle principali cause di glaucoma .
Posizione del gene
La posizione citogenetica del gene MYOC umano è sul braccio lungo (q) del cromosoma 1 , in particolare nella posizione 24.3 (1q24.3). La posizione molecolare del gene inizia a 171.635.417 bp e termina a 171.652,63 bp sul cromosoma 1 (annotazione: GRCh38.p12) (assemblaggio).
Caratteristiche delle proteine
La miocilina è una proteina con un peso di 55 kDa (504 aminoacidi ) e una proprietà acida complessiva è il primo gene che è stato collegato al glaucoma ad angolo aperto primario (POAG) .
struttura proteica
La proteina è costituita dai due domini di piegatura, il dominio simile a cerniera della leucina all'N-terminale e un dominio simile all'olfattomedina al C-terminale . Il dominio all'N-terminale è noto per avere un'omologia del 77,6% con la catena pesante della miosina di Dictyostelium discoideum e un'omologia del 25% con la catena pesante della β-miosina cardiaca . Il gene codifica tre diversi esoni , ciascuno costituito da diversi domini strutturali e funzionali.
L'N-terminale è codificato dall'esone 1 e contiene il motivo strutturale della cerniera della leucina , che consiste in 50 residui di amminoacidi (117-169 amminoacidi). Il motivo si trova su un'α-elica , che migliora il legame della proteina. Il nome del dominio deriva dalla presenza di leucina e l' arginina si ripete periodicamente sull'α-elica . Il dominio della cerniera della leucina contiene anche le interazioni miocilina-miocilina tra i residui di amminoacidi 117-166. L'esone 2 codifica per la regione centrale della proteina sui residui amminoacidici 203-245, tuttavia in questa regione non si trovano domini strutturali o funzionali. L'esone 3 codifica per il terminale C della miocilina ed è stato scoperto che contiene il dominio simile all'olfattomedina. L'olfattomedina è una proteina della matrice extracellulare senza un ruolo definito ma si trova abbondantemente nel neuroepitelio olfattivo . Nella proteina miocilina, il dominio è costituito da un singolo legame disolfuro che collega due residui di cisteina (245 e 433 amminoacidi).
Localizzazione delle proteine
La miocilina si trova specificamente nella radichetta ciliare e nel corpo basale che si collega al ciglio delle cellule fotorecettrici nel reticolo endoplasmatico ruvido . La proteina distribuita intracellularmente viene processata nel reticolo endoplasmatico (ER) e secreta nell'umore acqueo . Viene importato solo nel trabecolato dei mitocondri. Nello spazio extracellulare , compare nelle cellule del trabecolato attraverso un meccanismo non convenzionale che è associato a vescicole simili all'esosoma. La miocilina si localizza nell'apparato del Golgi dei fibroblasti corneali e delle cellule endoteliali del canale di Schlemm.
Lavorazione delle proteine
Diverse isoforme sono prodotte a causa di processi di modificazioni post-traduzionali tra cui glicosilazione e palmitoilazione . Il gene subisce N-glicosilazione nel sito Asn-Glu-Ser (57-59 amminoacidi) e O-glicosilazione in tutta la proteina presso il Ser-Pro, Pro-Ser, Thr-Xaa-Xaa-Pro, Ser-Xaa- Siti Xaa-Xaa-Pro.
La miocilina subisce anche una scissione proteolitica nel reticolo endoplasmatico al residuo Arg-226. Il processo di scissione è dipendente dal calcio e si traduce in due frammenti. Un frammento contiene il dominio simile all'olfattomedina C-terminale (35 kDa) e l'altro contiene il dominio simile alla cerniera della leucina N-terminale (20 kDa).
Funzione
MYOC codifica per la proteina miocilina. La funzione precisa della miocilina è sconosciuta, ma normalmente è secreta nell'umore acqueo dell'occhio. Le mutazioni MYOC, che causano l'accumulo di miocilina nelle cellule del trabecolato, sono una causa comune di glaucoma. La maggior parte delle mutazioni MYOC identificate nei pazienti con glaucoma sono eterozigoti e sono limitate al dominio dell'olfattomedina, che è codificato dall'esone 3.
Si ritiene che la miocilina abbia un ruolo nella funzione citoscheletrica . MYOC è espresso in molti tessuti oculari, incluso il reticolo trabecolare , ed è stato rivelato essere la proteina di risposta inducibile dai glucocorticoidi (TIGR) del reticolo trabecolare. Il trabecolato è un tessuto oculare specializzato essenziale nella regolazione della pressione intraoculare e le mutazioni in MYOC sono state identificate come la causa del glaucoma ad angolo aperto ereditario giovanile .
La ricerca scientifica ha scoperto che la funzione della miocilina è legata ad altre proteine, rendendola parte di un complesso proteico . L'isoforma della proteina del citocromo P450 , 1B1 (CYP1B1) ha mostrato interazione con la miocilina. CYP1B1 si trova anche in diverse strutture, tra cui l'occhio, il trabecolato e il corpo ciliare.
Mutazioni e malattie associate
È stato riportato che diverse mutazioni nel gene MYOC si associano al glaucoma 1 , ad angolo aperto (GLC1A) e al glaucoma 3 , congenito primario (GLC3A).
Glaucoma 1, angolo aperto (GLC1A)
Il glaucoma 1 è una forma di glaucoma primario ad angolo aperto (POAG), che è caratterizzato in base a un modello specifico di difetti nel nervo ottico , causando così difetti visivi. La malattia fa sì che un angolo nella camera anteriore dell'occhio rimanga aperto, il che a sua volta provoca un aumento della pressione intraoculare . Sebbene un aumento della pressione intraoculare sia un fattore importante per il glaucoma, la malattia può manifestarsi indipendentemente dalla pressione intraoculare. Inoltre, il danno arrecato al nervo ottico è stato classificato come irreversibile perché nessun sintomo della malattia è evidente ( asintomatico ) fino alle sue ultime fasi.
Glaucoma 3, congenito primario (GLC3A)
Il glaucoma 3 insorge a causa di mutazioni nei distinti loci genetici di MYOC . Questa mutazione contribuisce a GLC3A attraverso l'ereditarietà digenica con la proteina CYP1B1 . La mutazione dà origine a una forma autosomica recessiva di glaucoma congenito primario (PCG). La malattia inizia alla nascita o nella prima infanzia a causa dell'aumento della pressione intraoculare, dei grandi globi oculari (buftalmo) e dell'edema corneale. La progressione della malattia provoca difetti del trabecolato e dell'angolo della camera anteriore dell'occhio impedendo il drenaggio dell'umor acqueo .
Frequenza complessiva di mutazioni patogenetiche al MYOC in diverse razze :
| Gara | Frequenza di occorrenza (%) |
| africano | 4.44 |
| asiatico | 3.30 |
| caucasico | 3.86 |
Significato clinico
MYOC contiene una sequenza segnale per la secrezione ed è secreta nell'umore acqueo dell'occhio dal trabecolato. Le mutazioni in MYOC si trovano nel 4% del glaucoma primario ad angolo aperto ad esordio nell'età adulta e > 10% del glaucoma primario ad angolo aperto ad esordio giovanile. La sovraespressione o la sottoespressione di MYOC non causano il glaucoma. Tuttavia, il gene MYOC contiene anche una sequenza segnale, che normalmente non è funzionale, che indirizza le proteine intracellulari ai perossisomi . Le mutazioni associate al glaucoma attivano quella sequenza segnale e dirigono la miocilina ai perossisomi, dove si accumulano nella cellula, invece di essere secreti. La diminuzione della secrezione e l'aumento dell'accumulo sembrano essere i primi passi nel glaucoma associato alla miocilina.
Uno studio che utilizza un approccio iterativo basato sulla tasca e sulla somiglianza del ligando per lo screening del ligando virtuale ha previsto piccoli leganti molecolari per il dominio dell'olfattomedina della miocilina umana. Le previsioni sono state successivamente valutate mediante fluorimetria a scansione differenziale.
Interazioni
MYOC ha dimostrato di interagire con le seguenti proteine:
Riferimenti
Ulteriori letture
- Fingert JH, Stone EM, Sheffield VC, Alward WL (2003). "Glaucoma della miocilina". Indagine di Oftalmologia . 47 (6): 547–61. doi : 10.1016/S0039-6257(02)00353-3 . PMID 12504739 .
- Polansky JR (dicembre 2003). "Prospettive attuali sul gene TIGR/MYOC (miocilina) e glaucoma". Cliniche oftalmologiche del Nord America . 16 (4): 515-27, v-vi. doi : 10.1016/S0896-1549(03)00068-3 . PMID 14740993 .
- Coca-Prados M, Escribano J (maggio 2007). "Nuove prospettive nella secrezione dell'umor acqueo e nel glaucoma: il corpo ciliare come ghiandola neuroendocrina multifunzionale". Progressi nella ricerca sulla retina e sugli occhi . 26 (3): 239-62. doi : 10.1016/j.preteyeres.2007.01.002 . PMID 17321191 . S2CID 2706077 .