Medulloblastoma - Medulloblastoma

medulloblastoma
TAC cerebrale di un bambino con medulloblastoma e conseguente idrocefalo.jpg
Scansione TC, che mostra una massa tumorale nella fossa posteriore , che dà origine a idrocefalo ostruttivo , in una bambina di sei anni
Pronuncia
Specialità Neuro-oncologia , neurochirurgia

Il medulloblastoma è un tipo comune di tumore cerebrale primario nei bambini. Ha origine nella parte del cervello che si trova verso la parte posteriore e inferiore, sul pavimento del cranio, nel cervelletto o fossa posteriore .

Il cervello è diviso in due parti principali, il grande cervello in alto e il più piccolo cervelletto sotto verso la parte posteriore. Sono separati da una membrana chiamata tentorio . I tumori che hanno origine nel cervelletto o nella regione circostante al di sotto del tentorio sono, quindi, chiamati sottotentoriali .

Storicamente i medulloblastomi sono stati classificati come tumori neuroectodermici primitivi (PNET), ma ora è noto che il medulloblastoma è distinto dai PNET sopratentoriali e non sono più considerati entità simili.

I medulloblastomi sono tumori invasivi a rapida crescita che, a differenza della maggior parte dei tumori cerebrali, si diffondono attraverso il liquido cerebrospinale e spesso metastatizzano in diverse posizioni lungo la superficie del cervello e del midollo spinale. Le metastasi fino alla cauda equina alla base del midollo spinale sono chiamate "metastasi a goccia".

Il tasso cumulativo di sopravvivenza relativa per tutti i gruppi di età e il follow-up istologico era del 60%, 52% e 47% a 5 anni, 10 anni e 20 anni, rispettivamente, con i bambini che stavano meglio degli adulti.

segni e sintomi

Segni e sintomi sono principalmente dovuti all'aumento secondario della pressione intracranica dovuto al blocco del quarto ventricolo e i tumori sono solitamente presenti da 1 a 5 mesi prima che venga fatta la diagnosi. Il bambino diventa tipicamente svogliato, con ripetuti episodi di vomito e mal di testa mattutino, che può portare a una diagnosi errata di malattia gastrointestinale o emicrania . Poco dopo, il bambino svilupperà un'andatura incerta , atassia del tronco , cadute frequenti, diplopia , papilledema e paralisi del sesto nervo cranico . Sono frequenti anche vertigini posizionali e nistagmo e possono essere presenti perdita sensoriale facciale o debolezza motoria. Gli attacchi decerebrati compaiono tardivamente nella malattia.

Le metastasi extraneurali al resto del corpo sono rare e, quando si verificano, sono nel contesto della ricaduta, più comunemente nell'era precedente alla chemioterapia di routine.

patogenesi

I medulloblastomi si trovano solitamente in prossimità del quarto ventricolo, tra il tronco cerebrale e il cervelletto. I tumori con aspetto e caratteristiche simili hanno origine in altre parti del cervello, ma non sono identici al medulloblastoma.

Sebbene si pensi che i medulloblastomi abbiano origine da cellule immature o embrionali nella loro prima fase di sviluppo, la cellula di origine dipende dal sottogruppo di medulloblastoma. I tumori WNT originano dal labbro rombico inferiore del tronco cerebrale, mentre i tumori SHH originano dallo strato granulare esterno.

Attualmente, si pensa che i medulloblastomi derivino da cellule staminali cerebellari a cui è stato impedito di dividersi e differenziarsi nei loro normali tipi cellulari. Ciò spiega le varianti istologiche osservate sulla biopsia. Sia pseudorosette perivascolare e pseudorosette Homer Wright formazioni sono estremamente caratteristici di medulloblastoma e sono viste in più della metà dei casi. Si può vedere la classica rosetta con cellule tumorali attorno a un lume centrale.

In passato, il medulloblastoma veniva classificato utilizzando l'istologia, ma recenti studi genomici integrati hanno rivelato che il medulloblastoma è composto da quattro varianti molecolari e cliniche distinte denominate WNT/β-catenina, Sonic Hedgehog , Gruppo 3 e Gruppo 4. Di questi sottogruppi, WNT i pazienti hanno una prognosi eccellente e i pazienti del gruppo 3 hanno una prognosi infausta. Inoltre, uno splicing alternativo specifico per sottogruppi conferma ulteriormente l'esistenza di sottogruppi distinti ed evidenzia l'eterogeneità trascrizionale tra i sottogruppi. L'amplificazione della via di Sonic Hedgehog è il sottogruppo meglio caratterizzato, con il 25% dei tumori umani che presentano mutazioni in Patched, Sufu (Suppressor of Fused Homolog), Smoothened o altri geni in questa via. I medulloblastomi si riscontrano anche nella sindrome di Gorlin e nella sindrome di Turcot . Mutazioni ricorrenti nei geni CTNNB1 , PTCH1 , MLL2 , SMARCA4 , DDX3X , CTDNEP1 , KDM6A e TBR1 sono state identificate in individui con medulloblastoma. Ulteriori vie interrotte in alcuni medulloblastomi includono le vie di segnalazione MYC , Notch , BMP e TGF-β .

Diagnosi

Il tumore è caratteristico alla risonanza magnetica pesata in T1 e T2 con enhancement eterogeneo e una posizione tipica adiacente ed estensione nel quarto ventricolo. Istologicamente, il tumore è solido, di colore rosa-grigio ed è ben circoscritto. Il tumore è molto cellulare, con elevata attività mitotica , scarso citoplasma e tendenza a formare grappoli e rosette.

Il sistema di stadiazione Chang può essere utilizzato per effettuare la diagnosi [1] .

Una corretta diagnosi di medulloblastoma può richiedere l' esclusione di un tumore rabdoide teratoide atipico .

Trattamento

Il trattamento inizia con la massima rimozione chirurgica del tumore. L'aggiunta di radiazioni all'intero neuroasse e la chemioterapia possono aumentare la sopravvivenza libera da malattia. Alcune prove indicano che l' irradiazione del fascio di protoni riduce l'impatto delle radiazioni sulle aree cocleare e cardiovascolare e riduce gli effetti cognitivi tardivi dell'irradiazione cranica. Questa combinazione può consentire una sopravvivenza a 5 anni in più dell'80% dei casi. La presenza di caratteristiche desmoplastiche come la formazione di tessuto connettivo offre una prognosi migliore. La prognosi è peggiore se il bambino ha meno di 3 anni, il grado di resezione è inadeguato o se si verifica una diffusione del liquido cerebrospinale, spinale, sopratentoriale o sistemica. La demenza dopo radioterapia e chemioterapia è un esito comune che si manifesta da due a quattro anni dopo il trattamento. Gli effetti collaterali del trattamento con radiazioni possono includere deterioramento cognitivo, malattie psichiatriche, ritardo della crescita ossea, perdita dell'udito e disturbi endocrini. L'aumento della pressione intracranica può essere controllato con corticosteroidi o uno shunt ventricoloperitoneale .

Chemioterapia

La chemioterapia viene spesso utilizzata come parte del trattamento. L'evidenza del beneficio, tuttavia, non è chiara a partire dal 2013. Vengono utilizzati alcuni regimi chemioterapici diversi per il medulloblastoma; la maggior parte implica una combinazione di lomustina , cisplatino , carboplatino , vincristina o ciclofosfamide . Nei pazienti più giovani (di età inferiore a 3-4 anni), la chemioterapia può ritardare, o in alcuni casi addirittura eliminare, la necessità della radioterapia. Tuttavia, sia la chemioterapia che la radioterapia hanno spesso effetti di tossicità a lungo termine, inclusi ritardi nello sviluppo fisico e cognitivo, un rischio più elevato di secondi tumori e un aumento dei rischi di malattie cardiache.

risultati

Il cariotipo basato su array di 260 medulloblastomi ha portato ai seguenti sottogruppi clinici basati su profili citogenetici:

  • Prognosi infausta: guadagno di 6q o amplificazione di MYC o MYCN
  • Intermedio: guadagno di 17q o un i(17q) senza guadagno di 6q o amplificazione di MYC o MYCN
  • Prognosi eccellente: 6q e 17q bilanciati o delezione 6q

Il profilo trascrizionale mostra l'esistenza di quattro sottogruppi principali (Wnt, Shh, Gruppo 3 e Gruppo 4).

  • Prognosi molto buona: gruppo WNT, mutazione CTNNB 1
  • Neonati buona prognosi, altri intermedi: gruppo SHH, mutazione PTCH1/SMO/SUFU , amplificazione GLI2 o amplificazione MYCN
  • Prognosi infausta: gruppo 3, amplificazione di MYC , espressione genica di fotorecettori/GABAergici
  • Prognosi intermedia: Gruppo 4, espressione genica di neuronale/glutamatergico, amplificazione CDK6 , amplificazione MYCN

Sopravvivenza

Il tasso di sopravvivenza relativa cumulativa storica per tutti i gruppi di età e il follow-up istologico era del 60%, 52% e 47% a 5 anni, 10 anni e 20 anni, rispettivamente. I pazienti con diagnosi di medulloblastoma o PNET hanno 50 volte più probabilità di morire di un membro corrispondente della popolazione generale. I più recenti tassi di sopravvivenza relativa a 5 anni basati sulla popolazione (SEER) sono complessivamente del 69%: 72% nei bambini (1-9 anni) e 67% negli adulti (20+ anni). Il tasso di sopravvivenza a 20 anni è del 51% nei bambini. Bambini e adulti hanno profili di sopravvivenza diversi, con gli adulti che stanno peggio dei bambini solo dopo il quarto anno dalla diagnosi (dopo aver controllato l'aumento della mortalità di base). Prima del quarto anno, le probabilità di sopravvivenza sono quasi identiche. Le sequele a lungo termine del trattamento standard includono disfunzione ipotalamo-ipofisaria e tiroidea e compromissione intellettuale. I deficit ormonali e intellettivi creati da queste terapie causano una significativa compromissione dei sopravvissuti.

Negli attuali studi clinici, i pazienti sono divisi in gruppi a basso, standard e alto rischio:

  • A seconda dello studio, si ottengono tassi di guarigione fino al 100% nel gruppo a basso rischio (di solito attivato da WNT). Gli sforzi attuali si stanno quindi muovendo nella direzione di ridurre l'intensità della terapia e quindi le conseguenze negative a lungo termine, confermando gli alti tassi di guarigione.
  • Nello studio HIT-SIOP PNET 4, a cui hanno partecipato 340 bambini e adolescenti del gruppo a rischio standard di età compresa tra i quattro e i 21 anni provenienti da diversi paesi europei, il tasso di sopravvivenza a 5 anni era compreso tra l'85% e l'87% a seconda del randomizzazione. Circa il 78% dei pazienti è rimasto senza recidiva per 5 anni e si considera quindi guarito. Dopo una ricaduta, la prognosi era molto sfavorevole. Nonostante il trattamento intensivo, solo quattro dei 66 pazienti erano ancora vivi 5 anni dopo una ricaduta.
  • Uno studio statunitense ha coinvolto 161 pazienti di età compresa tra tre e 21 anni con un profilo ad alto rischio . A seconda della randomizzazione, la metà dei pazienti ha inoltre ricevuto giornalmente carboplatino durante la radiazione. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con carboplatino era dell'82%, quelli senza il 68%. Lo studio europeo SIOP PNET 5 è attualmente in corso e durerà fino ad aprile 2024, in cui si tenta di confermare i promettenti risultati con carboplatino durante l' irradiazione nel gruppo a rischio standard.

Epidemiologia

I medulloblastomi colpiscono poco meno di due persone per milione all'anno e colpiscono i bambini 10 volte più degli adulti. Il medulloblastoma è il secondo tumore cerebrale più frequente nei bambini dopo l'astrocitoma pilocitico e il tumore cerebrale maligno più comune nei bambini, che comprende il 14,5% dei tumori cerebrali di nuova diagnosi. Negli adulti, il medulloblastoma è raro e comprende meno del 2% dei tumori maligni del SNC.

Il tasso di nuovi casi di medulloblastoma infantile è più alto nei maschi (62%) rispetto alle femmine (38%), una caratteristica che non si riscontra negli adulti. Il medulloblastoma e altri PNET sono più diffusi nei bambini più piccoli rispetto ai bambini più grandi. Circa il 40% dei pazienti con medulloblastoma viene diagnosticato prima dei cinque anni, il 31% tra i 5 e i 9 anni, il 18,3% tra i 10 e i 14 anni e il 12,7% tra i 15 e i 19 anni.

Modelli di ricerca

Utilizzando il trasferimento genico dell'antigene T grande SV40 in cellule precursori neuronali di ratti, è stato stabilito un modello di tumore cerebrale. I PNET erano istologicamente indistinguibili dalle controparti umane e sono stati utilizzati per identificare nuovi geni coinvolti nella carcinogenesi del tumore cerebrale umano. Il modello è stato utilizzato per confermare p53 come uno dei geni coinvolti nei medulloblastomi umani, ma poiché solo il 10% circa dei tumori umani ha mostrato mutazioni in quel gene, il modello può essere utilizzato per identificare gli altri partner di legame dell'antigene SV40 Large T. , diverso da p53 . Recentemente, è stato generato un modello murino di tipo SHH con alta frequenza di medulloblastoma, un topo eterozigote Patched 1 knockout per il soppressore del medulloblastoma Tis21 (Patched1+-/Tis21 KO). L'elevata frequenza del medulloblastoma sembra essere causata dalla down-regolazione di Cxcl3, essendo Cxcl3 indotta da Tis21. Coerentemente, il trattamento con Cxcl3 previene completamente la crescita di lesioni da medulloblastoma in un modello murino di medulloblastoma di tipo Shh. Pertanto, CXCL3 è un bersaglio per la terapia del medulloblastoma.

Riferimenti

link esterno

Classificazione
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