Recettore metabotropico del glutammato - Metabotropic glutamate receptor

micrografie fluorescenti di cellule che esprimono mGluR1 etichettate con proteina fluorescente verde
Acido glutammico

I recettori metabotropici del glutammato , o mGluR , sono un tipo di recettori del glutammato che sono attivi attraverso un processo metabotropico indiretto . Sono membri della famiglia del gruppo C dei recettori accoppiati a proteine ​​G , o GPCR. Come tutti i recettori del glutammato , gli mGluR si legano al glutammato , un amminoacido che funziona come neurotrasmettitore eccitatorio .

Funzione e struttura

Gli mGluR svolgono una varietà di funzioni nel sistema nervoso centrale e periferico: ad esempio, sono coinvolti nell'apprendimento , nella memoria , nell'ansia e nella percezione del dolore . Si trovano in pre e post-sinaptici neuroni in sinapsi della ippocampo , cervelletto , e la corteccia cerebrale , così come altre parti del cervello e nei tessuti periferici.

Come altri recettori metabotropici , gli mGluR hanno sette domini transmembrana che attraversano la membrana cellulare. A differenza dei recettori ionotropici , i recettori metabotropici del glutammato non sono canali ionici . Invece, attivano cascate biochimiche , portando alla modifica di altre proteine, come i canali ionici . Ciò può portare a cambiamenti nell'eccitabilità della sinapsi , ad esempio mediante inibizione presinaptica della neurotrasmissione , o modulazione e persino induzione di risposte postsinaptiche.

Un'organizzazione dimerica è richiesto mGluRs per segnalazione indotta da agonisti .

Classificazione

Otto diversi tipi di mGluR, etichettati da mGluR 1 a mGluR 8 (da GRM1 a GRM8 ), sono divisi nei gruppi I, II e III. I tipi di recettori sono raggruppati in base alla struttura del recettore e all'attività fisiologica. Gli mGluR sono ulteriormente suddivisi in sottotipi, come mGluR 7a e mGluR 7b .

Panoramica

Panoramica dei recettori del glutammato
Famiglia Recettori Gene Meccanismo Funzione Agonisti e attivatori Antagonisti Sito sinapsi
Gruppo I mGluR 1 GRM1 G q , ↑ Na + , ↑ K + , glutammato principalmente post sinaptico
mGluR 5 GRM5 G q , ↑ Na + , ↑ K + , glutammato
Gruppo II mGluR 2 GRM2 G io / G 0 principalmente pre sinaptico
mGluR 3 GRM3 G io / G 0
Gruppo III mGluR 4 GRM4 G io / G 0 principalmente pre sinaptico
mGluR 6 GRM6 G io / G 0
mGluR 7 GRM7 G io / G 0
mGluR 8 GRM8 G io / G 0

Gruppo I

acido quisqualico

Gli mGluR nel gruppo I, inclusi mGluR 1 e mGluR 5 , sono stimolati più fortemente dall'acido L-quisqualico, un analogo dell'amminoacido eccitatorio . La stimolazione dei recettori fa sì che l' enzima associato fosfolipasi C idrolizzi i fosfolipidi fosfoinositide nella membrana plasmatica della cellula . Questo porta alla formazione di inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacil glicerolo . Per il suo carattere idrofilo, IP3 può viaggiare nel reticolo endoplasmatico , dove induce, tramite fissazione sul suo recettore, l'apertura dei canali del calcio aumentando così le concentrazioni di calcio citosolico . Il lipofilo diacilglicerolo rimane nella membrana, che agisce come un cofattore per l'attivazione di proteina chinasi C .

Questi recettori sono anche associati ai canali Na + e K + . La loro azione può essere eccitatoria, aumentando la conduttanza, provocando il rilascio di più glutammato dalla cellula presinaptica, ma aumentano anche i potenziali postsinaptici inibitori , o IPSP. Possono anche inibire il rilascio di glutammato e possono modulare i canali del calcio voltaggio-dipendenti .

Gli mGluR del gruppo I, ma non altri gruppi, sono attivati ​​dalla 3,5-diidrossifenilglicina (DHPG), un fatto che è utile agli sperimentatori perché consente loro di isolarli e identificarli.

Gruppo II e Gruppo III

I recettori del gruppo II, inclusi mGluRs 2 e 3, e del gruppo III, inclusi mGluRs 4, 6, 7 e 8, (con alcune eccezioni) impediscono la formazione di adenosina monofosfato ciclico , o cAMP, attivando una proteina G che inibisce l'enzima adenilciclasi , che forma il cAMP dall'ATP . Questi recettori sono coinvolti nell'inibizione presinaptica e non sembrano influenzare da soli il potenziale di membrana postsinaptica. I recettori dei gruppi II e III riducono l' attività dei potenziali postsinaptici, sia eccitatori che inibitori, nella corteccia.

Le sostanze chimiche 2-(2,3-dicarbossiciclopropil)glicina (DCG-IV) ed eglumegad attivano solo mGluR di gruppo II, mentre il 2-ammino-4-fosfonobutirrato (L-AP4) attiva solo mGluR di gruppo III. Sono stati inoltre sviluppati diversi modulatori allosterici positivi selettivi per il sottotipo che attivano solo il sottotipo mGlu2, come il Bifenilindanone A .

LY-341.495 e MGS-0039 sono farmaci che agiscono come antagonisti selettivi bloccando entrambi i recettori metabotropici del glutammato del gruppo II, mGluR 2 e mGluR 3 . RO4491533 agisce come modulatore allosterico negativo di mGluR 2 e mGluR 3 .

Localizzazione

Diversi tipi di mGluR sono distribuiti in modo diverso nelle cellule. Ad esempio, uno studio ha scoperto che gli mGluR del gruppo I si trovano principalmente sulle parti postsinaptiche delle cellule, mentre i gruppi II e III si trovano principalmente sugli elementi presinaptici, sebbene siano stati trovati su entrambe le membrane pre e postsinaptiche.

Inoltre, diversi sottotipi di mGluR si trovano prevalentemente in diverse parti del corpo. Ad esempio, mGluR 4 si trova solo nel cervello, in luoghi come il talamo , l' ipotalamo e il nucleo caudato . Si pensa che tutti gli mGluR eccetto mGluR 6 esistano nell'ippocampo e nella corteccia entorinale .

Ruoli

Si pensa che gli mGluR svolgano un ruolo in una varietà di funzioni diverse.

Modulazione di altri recettori

I recettori metabotropici del glutammato sono noti per agire come modulatori di (influenzano l'attività di) altri recettori. Ad esempio, gli mGluR del gruppo I sono noti per aumentare l'attività dei recettori N- metil- D- aspartato (NMDAR), un tipo di recettore legato al canale ionico che è centrale in un processo neurotossico chiamato eccitotossicità . Le proteine ​​chiamate proteine ​​PDZ spesso ancorano mGluR abbastanza vicino a NMDAR per modulare la loro attività.

È stato suggerito che gli mGluR possono agire come regolatori della vulnerabilità dei neuroni all'eccitotossicità (un processo neurochimico mortale che coinvolge l'iperattivazione del recettore del glutammato) attraverso la loro modulazione dei NMDAR, il recettore più coinvolto in tale processo. È stato scoperto che quantità eccessive di N- metil- D- aspartato (NMDA), l'agonista selettivo specifico degli NMDAR, causano più danni ai neuroni in presenza di agonisti mGluR del gruppo I. D'altra parte, gli agonisti dei mGluR di gruppo II e III riducono l'attività NMDAR.

Gli mGluR di gruppo II e III tendono a proteggere i neuroni dall'eccitotossicità, probabilmente riducendo l'attività dei NMDAR.

Si ritiene inoltre che i recettori metabotropici del glutammato influenzino la neurotrasmissione dopaminergica e adrenergica .

Ruolo nella plasticità

Come altri recettori del glutammato , gli mGluR hanno dimostrato di essere coinvolti nella plasticità sinaptica e nella neurotossicità e neuroprotezione.

Partecipano al potenziamento e alla depressione a lungo termine e vengono rimossi dalla membrana sinaptica in risposta al legame dell'agonista .

Ruoli nella malattia

Poiché i recettori metabotropici del glutammato sono coinvolti in una varietà di funzioni, le anomalie nella loro espressione possono contribuire alla malattia. Ad esempio, studi con topi mutanti hanno suggerito che le mutazioni nell'espressione di mGluR 1 possono essere coinvolte nello sviluppo di alcuni tipi di cancro. Inoltre, la manipolazione di mGluR può essere utile nel trattamento di alcune condizioni. Ad esempio, uno studio clinico ha suggerito che un agonista mGlu 2/3 , LY354740, era efficace nel trattamento del disturbo d'ansia generalizzato . Inoltre, alcuni ricercatori hanno suggerito che l'attivazione di mGluR 4 potrebbe essere utilizzata come trattamento per il morbo di Parkinson . Più di recente, gli mGluR del gruppo I sono stati implicati nella patogenesi dell'X fragile , un tipo di autismo , e numerosi studi stanno attualmente testando il potenziale terapeutico dei farmaci che modificano questi recettori. C'è anche una crescente evidenza che gli agonisti del recettore metabotropico del glutammato di gruppo II possono svolgere un ruolo nel trattamento della schizofrenia. La schizofrenia è associata a deficit degli interneuroni inibitori corticali che rilasciano GABA e anomalie sinaptiche associate a deficit nella funzione del recettore NMDA. Questi deficit inibitori possono compromettere la funzione corticale attraverso la disinibizione corticale e l'asincronia. Il farmaco LY354740 (noto anche come Eglumegad , un mGlu 2 / 3 agonista ) ha mostrato di attenuare fisiologica e anormalità cognitive in studi su animali e umani di NMDA antagonista del recettore e serotoninergici effetti allucinogeni, supportando la successiva evidenza clinica di efficacia per un mGluR 2 / 3 agonisti nel trattamento della schizofrenia. È stato dimostrato che lo stesso farmaco interferisce nell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene , con la somministrazione orale cronica di questo farmaco che porta a livelli basali di cortisolo marcatamente ridotti nei macachi dal cofano ( Macaca radiata ); l'infusione acuta di LY354740 ha provocato una marcata diminuzione della risposta allo stress indotta dalla yohimbina in quegli animali. È stato anche dimostrato che LY354740 agisce sul recettore metabotropico del glutammato 3 (GRM3) delle cellule corticosurrenaliche umane , sottoregolando l' aldosterone sintasi , il CYP11B1 e la produzione di steroidi surrenali (cioè aldosterone e cortisolo ).

Storia

La prima dimostrazione che il glutammato poteva indurre la formazione di molecole appartenenti ad un importante sistema di secondi messaggeri fu nel 1985, quando si dimostrò che poteva stimolare la formazione di inositolo fosfati . Questa scoperta ha permesso nel 1987 di fornire una spiegazione per le risposte ioniche oscillatorie del glutammato e di fornire ulteriori prove dell'esistenza di recettori metabotropici del glutammato. Nel 1991 è stato clonato il primo recettore metabotropico del glutammato della famiglia dei sette domini transmembrana. Rapporti più recenti sui recettori ionotropici del glutammato in grado di accoppiarsi a sistemi di trasduzione metabotropica suggeriscono che le risposte metabotropiche del glutammato potrebbero non essere limitate a sette recettori metabotropici del glutammato di dominio transmembrana.

Riferimenti

Ulteriori letture

link esterno