Neoplasia endocrina multipla - Multiple endocrine neoplasia

Neoplasia endocrina multipla
Altri nomi UOMINI
Neoplasia endocrina multipla.png
Specialità Endocrinologia Modificalo su Wikidata
cause Difetto del recettore RET Qual è il recettore del segnale di crescita, il suo tipo di autosufficienza dei segnali di crescita

Il termine neoplasia endocrina multipla comprende diverse sindromi distinte caratterizzate da tumori delle ghiandole endocrine , ciascuna con il proprio pattern caratteristico. In alcuni casi i tumori sono maligni, in altri benigni. Tumori benigni o maligni di tessuti non endocrini si verificano come componenti di alcune di queste sindromi tumorali.

Le sindromi MEN sono ereditate come malattie autosomiche dominanti .

Presentazione

Condizioni correlate

Sebbene non siano ufficialmente classificate come sindromi da neoplasia endocrina multipla, la malattia di Von Hippel-Lindau e il complesso di Carney sono altre due sindromi tumorali endocrine autosomiche dominanti con caratteristiche che si sovrappongono alle caratteristiche cliniche delle sindromi MEN. Sebbene non sia trasmessa nella linea germinale, la sindrome di McCune-Albright è una malattia genetica caratterizzata da caratteristiche neoplastiche endocrine che coinvolgono ghiandole endocrine che si sovrappongono a quelle coinvolte in MEN1 o MEN2.

Confronto

Le percentuali nella tabella sottostante si riferiscono alla percentuale di persone con il tipo MEN che sviluppano il tipo neoplasia.

Caratteristica UOMINI 1 UOMINI 2
UOMINI 2A UOMINI 2B FMTC
Eponimo Sindrome di Wermer Sindrome di Sipple Sindrome di Wagenmann-Froboese (nessuno)
OMIM 131100 171400 162300 155240
Tumori pancreatici gastrinoma (50%),
insulinoma (20%),
VIPoma ,
glucagonoma ,
PPoma 		- - -
Adenoma ipofisario 66% - - -
Angiofibroma 64%* - - -
lipoma 17%* - - -
Iperplasia paratiroidea 90% 50% - -
Carcinoma midollare della tiroide - 100% 85% 100%
Feocromocitoma - >33% 50% -
Habitus corporeo marfanoide - - 80% -
Neuroma della mucosa - - 100% -
Gene /i MEN1 ( 131100 ) RET ( 164761 ) RET ( 164761 ) RET ( 164761 ),
NTRK1 ( 191315 )
ca. prevalenza 1 su 35.000
(1 su 20.000 a
1 su 40.000) 		1 su 40.000 1 su 1.000.000
(da 1 su 600.000 a
1 su 4.000.000)
Descrizione iniziale (anno) 1954 1961 1965

*- di pazienti con MEN1 e gastrinoma

FMTC = carcinoma midollare della tiroide familiare

Micrografia di un carcinoma midollare della tiroide , come si può osservare in MEN 2A e MEN 2B. H&E macchia

MEN 2B è talvolta noto come MEN 3 e la designazione varia in base all'istituto (cfr. www.ClinicalReview.com). Sebbene sia stata proposta una varietà di eponimi aggiuntivi per MEN2B (ad esempio la sindrome di Williams-Pollock, la sindrome di Gorlin-Vickers e la sindrome di Wagenmann-Froboese), nessuno ha mai guadagnato una trazione sufficiente per meritare un uso continuato e, in effetti, è quasi del tutto abbandonato in ambito medico. letteratura. Un altro primo rapporto è stato Schimke et al. nel 1968.

OMIM include anche una quarta forma di neoplasia endocrina multipla ("MEN4"), associata a CDKN1B . Si ritiene che la presentazione si sovrapponga a quella di MEN1 e MEN2.

Neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1)

Il gene MEN1

Il gene MEN1 è costituito da dieci esoni, che si estendono per circa 10 kb, e codifica per una proteina di 610 amminoacidi chiamata menina. Il primo esone e l'ultima parte dell'esone 10 non vengono tradotti. Il trascritto principale di 2,8 kb è stato descritto in un'ampia varietà di tessuti umani (pancreas, timo, ghiandole surrenali, tiroide, testicolo, leucociti, cuore, cervello, polmone, muscolo, intestino tenue, fegato e rene); una trascrizione aggiuntiva di circa 4 kb è stata rilevata nel pancreas e nel timo, suggerendo uno splicing alternativo tessuto-specifico.

La proteina menina

La menina è una proteina nucleare di 610 amminoacidi (67Kda), altamente conservata da topo (98%), ratto (97%) e, più alla lontana, zebrafish (75%) e Drosophila (47%) (47-51). Le sequenze di amminoacidi MEN1 umane e murine condividono il 95,8% di identità e il 98,4% di somiglianza. L'analisi della sequenza aminoacidica della menina non ha rivelato omologie con nessun'altra proteina umana o di mammifero nota, motivo di sequenza o peptide segnale. L'assenza di una significativa omologia con qualsiasi altra proteina complica gli sforzi per chiarire le funzioni della menina.

Fisiopatologia

MEN1 segue il modello “two-hit” di Knudson per la carcinogenesi del gene oncosoppressore (30). Il primo colpo è una mutazione germinale MEN1 eterozigote, ereditata da un genitore (casi familiari) o sviluppata in una fase embrionale precoce (casi sporadici) e presente in tutte le cellule alla nascita. Il secondo colpo è una mutazione somatica MEN1, di solito una grande delezione, che si verifica nella cellula endocrina predisposta come perdita dell'allele wild-type rimanente e dà alle cellule il vantaggio di sopravvivenza necessario per lo sviluppo del tumore.

Mnemonico

Di seguito un utile mnemonico per ricordare le neoplasie associate:

MEN I (3 Ps) - ipofisario, paratiroideo, pancreatico
MEN IIa (2Ps, 1M) - Feocromocitoma , paratiroideo, midollare della tiroide Ca
MEN IIb (1P, 2Ms) - Feocromocitoma, midollare della tiroide Ca, marfanoide habitus / mucosale neurinoma

Mutazioni MEN1 in pazienti con neoplasie endocrine multiple e genetica clinica

Le mutazioni del gene MEN1 possono essere identificate nel 70-95% dei pazienti MEN1 e in circa il 20% dei casi di iperparatiroidismo familiare isolato. Quasi tutti i pazienti sono eterozigoti per mutazioni. Una famiglia affetta è stata identificata con individui sia omozigoti che eterozigoti per le mutazioni MEN1. In questa famiglia, non vi era alcuna differenza nella storia della malattia tra i portatori di mutazioni omozigoti ed eterozigoti.

Il 50% dei pazienti sviluppa segni e sintomi entro i 20 anni e oltre il 95% ha sintomi entro i 40 anni. Esiste una significativa variabilità intra e interfamiliare nell'età di esordio, nella gravità della malattia e nei tipi di tumore. Nonostante numerosi studi, non sono state stabilite correlazioni genotipo-fenotipo, suggerendo che nell'espressione del fenotipo MEN1 siano coinvolti modificatori genetici e ambientali sconosciuti.

Manifestazioni

La Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1 (MEN1) è una rara sindrome da cancro endocrino ereditario caratterizzata principalmente da tumori delle ghiandole paratiroidi (95% dei casi), del tratto gastroenteropancreatico endocrino (GEP) (30-80% dei casi) e dell'ipofisi anteriore (15 -90% dei casi). Si verificano anche altre neoplasie endocrine e non endocrine, inclusi tumori corticosurrenalici e tiroidei, lipomi viscerali e cutanei, meningiomi, angiofibromi facciali e collagenomi e carcinoidi timici, gastrici e bronchiali. Il fenotipo di MEN1 è ampio e sono state descritte oltre 20 diverse combinazioni di manifestazioni endocrine e non endocrine. La MEN1 deve essere sospettata nei pazienti con un'endocrinopatia di due dei tre organi caratteristici colpiti, o con un'endocrinopatia di uno di questi organi più un parente di primo grado affetto da sindrome MEN1.

I pazienti MEN1 di solito hanno una storia familiare di MEN1. L'ereditarietà è autosomica dominante; ogni genitore affetto ha una probabilità del 50% di trasmettere la malattia alla sua progenie. Le mutazioni del gene MEN1 possono essere identificate nel 70-95% dei pazienti MEN1.

Molti tumori endocrini nella MEN1 sono benigni e causano sintomi per sovrapproduzione di ormoni o effetti di massa locali, mentre altri tumori MEN1 sono associati a un rischio elevato di malignità. Circa un terzo dei pazienti affetti da MEN1 morirà precocemente a causa di un cancro correlato a MEN1 o di un tumore maligno associato. I gastrinomi entero-pancreatici e i carcinoidi timici e bronchiali sono la principale causa di morbilità e mortalità. Di conseguenza, l'età media della morte negli individui non trattati con MEN1 è significativamente più bassa (55,4 anni per gli uomini e 46,8 anni per le donne) rispetto a quella della popolazione generale.

Sorveglianza del cancro raccomandata

Un programma di sorveglianza raccomandato per la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 è stato suggerito dal gruppo delle linee guida internazionali per la diagnosi e la terapia delle sindromi MEN.

Storia

Nel 1903 Erdheim descrisse il caso di un paziente acromegalico con un adenoma ipofisario e tre ghiandole paratiroidi ingrossate.

Nel 1953 Underdahl et al. ha riportato una serie di casi di 8 pazienti con una sindrome di adenomi ipofisari, paratiroidei e delle isole pancreatiche.

Nel 1954 Wermer notò che questa sindrome veniva trasmessa come tratto dominante.

Nel 1959 Hazard et al. descritto carcinoma midollare (solido) della tiroide.

Nel 1961 Sipple descrisse una combinazione di feocromocitoma, carcinoma midollare della tiroide e adenoma paratiroideo.

Nel 1966 Williams et al. descritto la combinazione di neuromi della mucosa, feocromocitoma e carcinoma midollare della tiroide.

Nel 1968 Steiner et al. ha introdotto il termine "neoplasie endocrine multiple" (MEN) per descrivere i disturbi caratterizzati da combinazioni di tumori endocrini e ha proposto i termini "sindrome di Wermer" per MEN 1 e "sindrome di Sipple" per MEN 2.

Nel 1974 Sizemore et al. hanno mostrato che la categoria MEN 2 includeva due gruppi di pazienti con MTC e feocromocitoma: uno con malattia paratiroidea e aspetto normale (MEN 2A) e l'altro senza malattia paratiroidea ma con neuromi della mucosa e anomalie mesodermiche (MEN 2B).

Nel 1988 il locus MEN1 è stato assegnato al Cromosoma 11 (11q13).

Nel 1993, Lois Mulligan, che lavorava nel laboratorio di Bruce Ponder a Cambridge, dimostrò che mutazioni nell'oncogene RET erano la causa di MEN 2A.

Nel 1998 è stato clonato il gene MEN1.

Terminologia

I nomi più vecchi, " adenomi endocrini multipli " e " adenomatosi endocrine multiple " (MEA), sono stati sostituiti dalla terminologia corrente.

Il termine neoplasie endocrine multiple viene utilizzato quando due o più tipi di tumore endocrino, noti per verificarsi come parte di una delle sindromi MEN definite, si verificano in un singolo paziente e vi è evidenza di una mutazione causale o di una trasmissione ereditaria. La presenza di due o più tipi di tumore in un singolo paziente non designa automaticamente quell'individuo come affetto da MEN perché c'è una piccola possibilità statistica che lo sviluppo di due tumori "sporadici" che si verificano in una delle sindromi MEN possa avvenire per caso.

Il termine "neoplasia endocrina multipla" è stato introdotto nel 1968, ma le descrizioni della condizione risalgono al 1903.

Guarda anche

Riferimenti

link esterno

Classificazione
Risorse esterne