Mieloma multiplo - Multiple myeloma

Da non confondere con Melanoma .
Mieloma multiplo
Altri nomi Mieloma plasmacellulare, mielomatosi, malattia di Kahler, mieloma
Plasmacitoma ultramini1.jpg
Micrografia di un plasmocitoma , colorazione H&E
Specialità Ematologia e oncologia
Sintomi Dolore osseo , stanchezza
complicazioni Amiloidosi , problemi renali , fratture ossee , sindrome da iperviscosità , infezioni, anemia
Durata Lungo termine
cause Sconosciuto
Fattori di rischio Obesità
Metodo diagnostico Esami del sangue o delle urine, biopsia del midollo osseo , imaging medico
Trattamento Steroidi , chemioterapia , talidomide , trapianto di cellule staminali , bifosfonati , radioterapia
Prognosi Tasso di sopravvivenza a cinque anni 54% / aspettativa di vita 6 anni (USA)
Frequenza 488.200 (interessati nel 2015)
Deceduti 101.100 (2015)

Il mieloma multiplo ( MM ), noto anche come mieloma plasmacellulare e semplicemente mieloma , è un tumore delle plasmacellule , un tipo di globuli bianchi che normalmente produce anticorpi . Spesso, inizialmente non si notano sintomi. Man mano che progredisce, possono verificarsi dolore osseo , anemia , disfunzione renale e infezioni. Le complicazioni possono includere l' amiloidosi .

La causa del mieloma multiplo è sconosciuta. I fattori di rischio includono l' obesità , l' esposizione alle radiazioni , la storia familiare e alcune sostanze chimiche. Il mieloma multiplo può svilupparsi da gammopatia monoclonale di significato indeterminato che progredisce in mieloma senza fiamma . Le plasmacellule anormali producono anticorpi anormali , che possono causare problemi ai reni e sangue eccessivamente denso . Le plasmacellule possono anche formare una massa nel midollo osseo o nei tessuti molli. Quando è presente un tumore, si parla di plasmocitoma ; più di uno è chiamato mieloma multiplo. Il mieloma multiplo viene diagnosticato sulla base di esami del sangue o delle urine che trovano anticorpi anormali, biopsia del midollo osseo che trova plasmacellule cancerose e imaging medico che trova lesioni ossee. Un'altra scoperta comune sono i livelli elevati di calcio nel sangue .

Il mieloma multiplo è considerato curabile, ma generalmente incurabile. Le remissioni possono essere ottenute con steroidi , chemioterapia , terapia mirata e trapianto di cellule staminali . I bifosfonati e la radioterapia sono talvolta usati per ridurre il dolore da lesioni ossee.

A livello globale, il mieloma multiplo ha colpito 488.000 persone e ha provocato 101.100 decessi nel 2015. Negli Stati Uniti , si sviluppa in 6,5 per 100.000 persone all'anno e lo 0,7% delle persone ne è affetto ad un certo punto della propria vita. Di solito si verifica intorno ai 60 anni ed è più comune negli uomini rispetto alle donne. È raro prima dei 40 anni. Senza trattamento, la sopravvivenza mediana nell'era della prechemioterapia era di circa 7 mesi. Dopo l'introduzione della chemioterapia, la prognosi è migliorata in modo significativo con una sopravvivenza mediana di 24-30 mesi e un tasso di sopravvivenza a 10 anni del 3%. Si sono verificati anche ulteriori miglioramenti nella prognosi a causa dell'introduzione di nuove terapie biologiche e migliori opzioni di salvataggio, con sopravvivenze mediane che ora superano i 60-90 mesi. Con i trattamenti attuali, la sopravvivenza è solitamente di 4-5 anni. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è di circa il 54%. La parola mieloma deriva dal greco myelo- che significa "midollo" e -oma che significa "tumore".

segni e sintomi

Poiché molti organi possono essere colpiti dal mieloma, i sintomi e i segni variano notevolmente. L'affaticamento e il dolore osseo sono i sintomi più comuni alla presentazione. I criteri CRAB comprendono i segni più comuni di mieloma multiplo:

  • C alcium: calcemia> 0,25 mmol / l (> 1 mg / dl) superiore al limite superiore del valore normale o> 2,75 mmol / l (> 11mg / dl)
  • R insufficienza enale: clearance della creatinina <40 ml al minuto o creatinina sierica> 1.77mol / l (> 2 mg / dl)
  • Una nemia: valore di emoglobina >2g/dl al di sotto del limite minimo della norma o valore di emoglobina <10g/dl
  • Lesioni B one: lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET/TC

dolore osseo

Illustrazione che mostra il sito più comune di lesioni ossee nelle vertebre

Il dolore osseo colpisce quasi il 70% delle persone con mieloma multiplo ed è uno dei sintomi più comuni. Il dolore osseo del mieloma di solito coinvolge la colonna vertebrale e le costole e peggiora con l'attività. Il dolore persistente e localizzato può indicare una frattura ossea patologica . Il coinvolgimento delle vertebre può portare alla compressione del midollo spinale o alla cifosi . Il mieloma osseo è dovuto alla sovraespressione dell'attivatore del recettore per il ligando del fattore nucleare κ B ( RANKL ) da parte dello stroma del midollo osseo . RANKL attiva gli osteoclasti , che riassorbono l'osso. Le lesioni ossee risultanti sono di natura litica (causa rottura) e si vedono meglio nelle radiografie semplici, che possono mostrare lesioni da riassorbimento "perforate" (incluso l'aspetto "a goccia" del cranio alla radiografia). La rottura dell'osso porta anche al rilascio di ioni calcio nel sangue, portando all'ipercalcemia e ai suoi sintomi associati.

Anemia

L'anemia riscontrata nel mieloma è solitamente normocitica e normocromica . Deriva dalla sostituzione del midollo osseo normale mediante l'infiltrazione di cellule tumorali e dall'inibizione della normale produzione di globuli rossi ( emopoiesi ) da parte delle citochine .

Funzione renale compromessa

La funzione renale compromessa può svilupparsi, in modo acuto o cronico , e con qualsiasi grado di gravità.

Rappresentazione artistica di cellule di mieloma che producono proteine ​​monoclonali di vario tipo.

La causa più comune di insufficienza renale nel mieloma multiplo è dovuta alle proteine secrete dalle cellule maligne. Le cellule del mieloma producono proteine ​​monoclonali di vario tipo, più comunemente immunoglobuline (anticorpi) e catene leggere libere , determinando livelli anormalmente elevati di queste proteine ​​nel sangue. A seconda delle dimensioni di queste proteine, possono essere escrete attraverso i reni. I reni possono essere danneggiati dagli effetti delle proteine ​​o delle catene leggere. L'aumento del riassorbimento osseo porta all'ipercalcemia e provoca nefrocalcinosi , contribuendo così all'insufficienza renale. L'amiloidosi è un terzo distante nella causa. Le persone con amiloidosi hanno alti livelli di proteina amiloide che può essere escreta attraverso i reni e causare danni ai reni e ad altri organi.

Le catene leggere producono una miriade di effetti che possono manifestarsi come la sindrome di Fanconi ( acidosi tubulare renale di tipo II ).

Infezione

Le infezioni più comuni sono le polmoniti e la pielonefrite . I comuni patogeni della polmonite includono S. pneumoniae , S. aureus e K. pneumoniae , mentre i comuni patogeni che causano la pielonefrite includono E. coli e altri organismi Gram-negativi . Il periodo di maggior rischio per l'insorgenza dell'infezione è nei primi mesi dopo l'inizio della chemioterapia. L'aumento del rischio di infezione è dovuto alla deficienza immunitaria. Sebbene il livello totale di immunoglobuline sia tipicamente elevato nel mieloma multiplo, la maggior parte degli anticorpi sono anticorpi monoclonali inefficaci provenienti dalla plasmacellula clonale. Un gruppo selezionato di persone con ipogammaglobulinemia documentata può trarre beneficio dalla terapia immunoglobulinica sostitutiva per ridurre il rischio di infezione.

Sintomi neurologici

Alcuni sintomi (p. es., debolezza , confusione e affaticamento ) possono essere dovuti ad anemia o ipercalcemia. Mal di testa , alterazioni visive e retinopatia possono essere il risultato dell'iperviscosità del sangue a seconda delle proprietà della paraproteina . Infine, possono verificarsi dolore radicolare , perdita del controllo dell'intestino o della vescica (dovuta al coinvolgimento del midollo spinale che porta alla compressione del midollo ) o sindrome del tunnel carpale e altre neuropatie (dovute all'infiltrazione dei nervi periferici da parte dell'amiloide ). Può dar luogo a paraplegia nei casi a presentazione tardiva.

Quando la malattia è ben controllata, i sintomi neurologici possono derivare dai trattamenti attuali, alcuni dei quali possono causare neuropatia periferica, manifestandosi come intorpidimento o dolore alle mani, ai piedi e alla parte inferiore delle gambe.

Bocca

I sintomi iniziali possono includere dolore, intorpidimento, gonfiore, espansione della mandibola, mobilità dei denti e radiotrasparenza. Il mieloma multiplo in bocca può simulare problemi comuni ai denti come l' ascesso periapicale o l' ascesso parodontale , la gengivite , la parodontite o altri ingrossamenti o masse gengivali.

Causa

La causa del mieloma multiplo è generalmente sconosciuta.

Fattori di rischio

Gli studi hanno riportato una predisposizione familiare al mieloma. L'iperfosforilazione di un certo numero di proteine, le proteine ​​paratarg, una tendenza ereditata in modo autosomico dominante, sembra un meccanismo comune in queste famiglie. Questa tendenza è più comune negli afro-americani con mieloma e può contribuire ai tassi più elevati di mieloma in questo gruppo.

Virus di Epstein-Barr

Raramente, il virus di Epstein-Barr (EBV) è associato al mieloma multiplo, in particolare negli individui che hanno un'immunodeficienza dovuta ad esempio all'HIV/AIDS , al trapianto di organi o a una condizione infiammatoria cronica come l'artrite reumatoide . Il mieloma multiplo EBV-positivo è classificato dall'Organizzazione mondiale della sanità (2016) come una forma delle malattie linfoproliferative associate al virus di Epstein-Barr e chiamato mieloma plasmacellulare associato al virus di Epstein-Barr . La malattia EBV-positiva è più comune nel plasmocitoma piuttosto che nella forma di mieloma multiplo del carcinoma plasmacellulare. I tessuti coinvolti nella malattia da EBV+ mostrano tipicamente focolai di cellule EBV+ con la comparsa di plasmacellule immature o scarsamente differenziate in rapida proliferazione . Le cellule esprimono prodotti di geni EBV come EBER1 ed EBER2. Sebbene l'EBV contribuisca allo sviluppo e/o alla progressione della maggior parte delle malattie linfoproliferative associate al virus di Epstein-Barr, il suo ruolo nel mieloma multiplo non è noto. Tuttavia, le persone che sono positive all'EBV con plasmocitoma localizzato hanno maggiori probabilità di progredire verso il mieloma multiplo rispetto alle persone con plasmocitoma negativo all'EBV. Ciò suggerisce che l'EBV possa avere un ruolo nella progressione dei plasmocitomi verso il mieloma multiplo sistemico.

Fisiopatologia

I linfociti B iniziano nel midollo osseo e si spostano ai linfonodi. Man mano che progrediscono, maturano e mostrano diverse proteine ​​sulle loro superfici cellulari. Quando vengono attivati ​​per secernere anticorpi, sono noti come plasmacellule.

Il mieloma multiplo si sviluppa nei linfociti B dopo che hanno lasciato la parte del linfonodo nota come centro germinativo . La linea cellulare normale più strettamente associata alle cellule MM è generalmente considerata una cellula B di memoria attivata o il precursore delle plasmacellule, il plasmablasto .

Il sistema immunitario tiene sotto stretto controllo la proliferazione dei linfociti B e la secrezione di anticorpi. Quando cromosomi e geni vengono danneggiati, spesso a causa di un riarrangiamento, questo controllo viene perso. Spesso, un gene promotore si sposta (o trasloca) su un cromosoma, dove stimola un gene dell'anticorpo alla sovrapproduzione.

Una traslocazione cromosomica tra il gene della catena pesante delle immunoglobuline (sul cromosoma 14 , locus q32) e un oncogene (spesso 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 e 20q11) è frequentemente osservata nelle persone con mieloma multiplo. Questa mutazione provoca la disregolazione dell'oncogene che si pensa sia un importante evento iniziale nella patogenesi del mieloma. Il risultato è una proliferazione di un clone di plasmacellule e un'instabilità genomica che porta a ulteriori mutazioni e traslocazioni. L'anomalia del cromosoma 14 si osserva in circa il 50% di tutti i casi di mieloma. In circa il 50% dei casi si osserva anche la delezione di (parti del) cromosoma 13.

La produzione di citochine (specialmente IL-6 ) da parte delle plasmacellule causa gran parte del loro danno localizzato, come l' osteoporosi , e crea un microambiente in cui prosperano le cellule maligne. L'angiogenesi (la generazione di nuovi vasi sanguigni) è aumentata.

Gli anticorpi prodotti si depositano in vari organi, portando a insufficienza renale, polineuropatia e vari altri sintomi associati al mieloma.

epigenetico

In uno studio che ha studiato il profilo di metilazione del DNA di cellule di mieloma multiplo e plasmacellule normali , è stata osservata una graduale demetilazione dalle cellule staminali alle plasmacellule. Il modello di metilazione osservato di CpG all'interno di regioni introniche con segni di cromatina correlati al potenziatore nel mieloma multiplo è simile al precursore indifferenziato e alle cellule staminali. Questi risultati possono rappresentare una riprogrammazione epigenetica de novo nel mieloma multiplo, che porta all'acquisizione di un pattern di metilazione correlato alla staminalità. Altri studi hanno identificato un pattern di silenziamento genico specifico del mieloma multiplo associato al complesso repressivo polycomb 2 (PRC2). L'aumentata espressione della subunità PRC2, EZH2 è stata descritta come una caratteristica comune nel mieloma multiplo, con conseguente accumulo e ridistribuzione dell'istone H3 lisina 27 trimetilazione che avanza con la gravità della malattia.

Genetica

Le anomalie cromosomiche comunemente riscontrate in questa malattia, come la trisomia di più cromosomi dispari, t(11;14) e del(13q), non sono associate a una prognosi peggiore. Tuttavia, circa il 25% dei pazienti con malattia di nuova diagnosi presenta anomalie associate a una prognosi peggiore, come t(4;14), t(14;16) e del(17p). Altre anomalie meno comuni associate a una prognosi peggiore includono t(14;20) e ≥4 copie di 1q.

Le mutazioni genetiche associate includono ATM , BRAF , CCND1 , DIS3 , FAM46C , KRAS , NRAS e TP53 .

Sviluppo

I cambiamenti genetici ed epigenetici avvengono progressivamente. Il cambiamento iniziale, che spesso coinvolge una traslocazione del cromosoma 14, stabilisce un clone di plasmacellule del midollo osseo che causa il disturbo asintomatico MGUS , che è un disturbo precanceroso caratterizzato da un aumento del numero di plasmacellule nel midollo osseo o dalla circolazione di un'immunoglobulina proteica del mieloma . Ulteriori cambiamenti genetici o epigenici producono un nuovo clone di plasmacellule del midollo osseo, solitamente discendente dal clone originale, che causa il più grave, ma ancora asintomatico, disordine precanceroso del mieloma multiplo senza fiamma. Questo mieloma è caratterizzato da un aumento del numero di plasmacellule del midollo osseo o dei livelli della proteina del mieloma circolante superiore a quello osservato nella MGUS.

Successive modificazioni genetiche ed epigenetiche portano a un nuovo e più aggressivo clone di plasmacellule, che provocano ulteriori aumenti del livello della proteina del mieloma circolante, ulteriori aumenti del numero di plasmacellule del midollo osseo, o lo sviluppo di uno o più di un insieme specifico di sintomi "CRAB", che sono la base per la diagnosi del mieloma multiplo maligno e il trattamento della malattia.

In una piccola percentuale di casi di mieloma multiplo, ulteriori cambiamenti genetici ed epigenetici portano allo sviluppo di un clone di plasmacellule che si sposta dal midollo osseo nel sistema circolatorio , invade i tessuti distanti e quindi causa la più maligna di tutte le discrasie plasmacellulari , leucemia plasmacellulare . Quindi, una fondamentale instabilità genetica nelle plasmacellule o nei loro precursori porta alla progressione:

Gammopatia monoclonale di significato indeterminato → mieloma multiplo senza fiamma → mieloma multiplo → leucemia plasmacellulare

Essendo asintomatica, la gammapatia monoclonale di significato indeterminato e il mieloma multiplo fumante vengono tipicamente diagnosticati casualmente rilevando una proteina del mieloma sui test di elettroforesi delle proteine ​​sieriche eseguiti per altri scopi. La MGUS è una condizione relativamente stabile che affligge il 3% delle persone di 50 anni e il 5% delle persone di 70 anni; progredisce in mieloma multiplo ad un tasso dello 0,5-1% dei casi all'anno; il mieloma multiplo senza fiamma lo fa ad un tasso del 10% all'anno per i primi 5 anni, ma poi scende bruscamente al 3% all'anno per i successivi 5 anni e successivamente all'1% all'anno.

Complessivamente, circa il 2-4% dei casi di mieloma multiplo alla fine progredisce verso la leucemia plasmacellulare.

Diagnosi

Analisi del sangue

Elettroferogramma delle proteine sieriche che mostra una paraproteina (picco nella zona gamma) in una persona con mieloma multiplo

Il livello di globulina può essere normale nella malattia accertata. Un medico può richiedere l'elettroforesi proteica del sangue e delle urine, che potrebbe mostrare la presenza di una banda paraproteica (proteina monoclonale o proteina M ), con o senza riduzione delle altre (normali) immunoglobuline (nota come paresi immunitaria). Un tipo di paraproteina è la proteina di Bence Jones , che è una paraproteina urinaria composta da catene leggere libere. Le misurazioni quantitative della paraproteina sono necessarie per stabilire una diagnosi e monitorare la malattia. La paraproteina è un'immunoglobulina anormale prodotta dal clone tumorale.

In teoria, il mieloma multiplo può produrre tutte le classi di immunoglobuline, ma le paraproteine IgG sono le più comuni, seguite da IgA e IgM . Il mieloma IgD e IgE sono molto rari. Inoltre, le catene leggere e/o pesanti (i mattoni degli anticorpi) possono essere secrete isolatamente: catene κ- o λ- leggere o uno qualsiasi dei cinque tipi di catene pesanti (α-, γ-, δ-, ε- o catene μ-pesanti). Le persone senza evidenza di una proteina monoclonale possono avere mieloma "non secretorio" (che non produce immunoglobuline); questo rappresenta circa il 3% di tutte le persone con mieloma multiplo.

Ulteriori risultati possono includere un aumento del livello di calcio (quando gli osteoclasti stanno scomponendo l'osso, rilasciandolo nel flusso sanguigno), un aumento del livello di creatinina sierica dovuto alla ridotta funzionalità renale , che è principalmente dovuto a calchi di deposizione di paraproteina nel rene, sebbene il gesso possa contengono anche immunoglobuline complete, proteina di Tamm-Horsfall e albumina .

Altri test di laboratorio utili includono la misurazione quantitativa di IgA, IgG e IgM per cercare la paresi immunitaria e la beta-2 microglobulina, che fornisce informazioni prognostiche. Sullo striscio di sangue periferico, si osserva comunemente la formazione di rouleaux di globuli rossi , sebbene ciò non sia specifico.

La recente introduzione di un immunodosaggio commerciale per la misurazione delle catene leggere libere offre potenzialmente un miglioramento nel monitoraggio della progressione della malattia e della risposta al trattamento, in particolare dove la paraproteina è difficile da misurare con precisione mediante elettroforesi (ad esempio nel mieloma a catena leggera, o dove il livello di paraproteina è molto basso). La ricerca iniziale suggerisce anche che la misurazione delle catene leggere libere può essere utilizzata anche, insieme ad altri marcatori, per la valutazione del rischio di progressione da MGUS a mieloma multiplo.

Questo test, il test delle catene leggere libere da siero, è stato recentemente raccomandato dall'International Myeloma Working Group per lo screening, la diagnosi, la prognosi e il monitoraggio delle discrasie plasmacellulari.

  • Aspirato midollare che mostra il correlato istologico del mieloma multiplo al microscopio, colorazione H&E

  • Plasmacitoma, colorazione H&E

  • Micrografia che mostra la nefropatia del cast di mieloma in una biopsia renale : i cilindri ialini sono PAS positivi (rosa scuro/rosso - a destra dell'immagine). I cilindri mielomatosi sono PAS negativi (rosa pallido - a sinistra dell'immagine), colorazione PAS .

  • Infiltrato plasmacellulare atipico con corpi sia di Russell (citoplasmatico) che di Dutcher (nucleare) (H&E, 50x)

istopatologia

Di solito viene eseguita una biopsia del midollo osseo per stimare la percentuale di midollo osseo occupato dalle plasmacellule. Questa percentuale viene utilizzata nei criteri diagnostici per il mieloma. L'immunoistochimica (colorando particolari tipi di cellule mediante anticorpi contro le proteine ​​di superficie) può rilevare le plasmacellule che esprimono immunoglobuline nel citoplasma e occasionalmente sulla superficie cellulare; le cellule del mieloma sono spesso CD56 , CD38 , CD138 e CD319 positive e CD19 , CD20 e CD45 negative. La citometria a flusso viene spesso utilizzata per stabilire la natura clonale delle plasmacellule, che in genere esprimeranno solo la catena leggera kappa o lambda. La citogenetica può anche essere eseguita nel mieloma per scopi prognostici, inclusa un'ibridazione in situ fluorescente specifica per il mieloma e un cariotipo virtuale .

Le plasmacellule osservate nel mieloma multiplo hanno diverse possibili morfologie. In primo luogo, potrebbero avere l'aspetto di una normale plasmacellula, una cellula grande due o tre volte la dimensione di un linfocita periferico. Poiché stanno producendo attivamente anticorpi, l'apparato del Golgi produce tipicamente un'area di colore chiaro adiacente al nucleo, chiamata alone perinucleare. Il singolo nucleo (con all'interno un singolo nucleolo con cromatina nucleare vescicolare) è eccentrico, dislocato da un abbondante citoplasma. Altre morfologie comuni osservate, ma che non sono comuni nelle plasmacellule normali, includono:

  • Cellule bizzarre, che sono multinucleate
  • Cellule di Mott, contenenti più goccioline citoplasmatiche raggruppate o altre inclusioni (a volte confuse con i bastoncelli di auer , comunemente osservati nei blasti mieloidi)
  • Cellule a fiamma, con un citoplasma rosso fuoco

Storicamente, il CD138 è stato utilizzato per isolare le cellule del mieloma a fini diagnostici. Tuttavia, questo antigene scompare rapidamente ex vivo . Recentemente, tuttavia, è stato scoperto che l'antigene di superficie CD319 (SLAMF7) è considerevolmente più stabile e consente un robusto isolamento di plasmacellule maligne da campioni ritardati o addirittura crioconservati.

La prognosi varia ampiamente a seconda di vari fattori di rischio. La Mayo Clinic ha sviluppato un modello di stratificazione del rischio denominato Mayo Stratification for Myeloma and Risk-Adattated Therapy (mSMART), che divide le persone in categorie ad alto rischio e standard a rischio. Persone con delezione del cromosoma 13 o ipodiploidia da citogenetica convenzionale, t(4;14), t(14;16), t(14;20) o 17p - da studi di genetica molecolare, o con un alto indice di marcatura delle plasmacellule (3 % o più) sono considerati affetti da mieloma ad alto rischio.

Imaging medico

L'esame diagnostico di una persona con sospetto mieloma multiplo include tipicamente un esame scheletrico . Questa è una serie di radiografie del cranio, dello scheletro assiale e delle ossa lunghe prossimali. L'attività del mieloma si manifesta talvolta come "lesioni litiche" (con scomparsa locale dell'osso normale per riassorbimento). E sulla radiografia del cranio come "lesioni perforate" (teschio a goccia di pioggia). Le lesioni possono anche essere sclerotiche , che sono viste come radiodense . Nel complesso, la radiodensità del mieloma è compresa tra -30 e 120 unità Hounsfield (HU). La risonanza magnetica è più sensibile dei semplici raggi X nel rilevamento delle lesioni litiche e può sostituire un esame scheletrico, specialmente quando si sospetta una malattia vertebrale. Occasionalmente, viene eseguita una scansione TC per misurare le dimensioni dei plasmocitomi dei tessuti molli. Le scansioni ossee in genere non hanno alcun valore aggiuntivo nel workup delle persone con mieloma (nessuna nuova formazione ossea; lesioni litiche non ben visualizzate alla scintigrafia ossea).

  • Radiografia dell'avambraccio, con lesioni litiche

  • Radiografia del cranio che mostra lucenze multiple dovute a mieloma multiplo

  • Mieloma multiplo nella parte superiore del braccio

  • Frattura patologica del rachide lombare da mieloma multiplo

  • Una TC del cervello ha rivelato una lesione litica nell'osso temporale sinistro (lato destro dell'immagine) e ossa temporali petrose che coinvolgono il segmento mastoideo del canale del nervo facciale . Frecce rosse: lesione; freccia verde: canale del nervo facciale controlaterale normale. Le lesioni sono coerenti con un deposito di mieloma.

  • Scansione TC della colonna vertebrale inferiore in un uomo con mieloma multiplo, che mostra lesioni osteoblastiche multiple: queste sono più radiodense (più luminose in questa immagine) rispetto all'osso spugnoso circostante , in contrasto con le lesioni osteolitiche, che sono meno radiodense.

  • Femore con lesioni da mieloma multiplo

  • Stesso femore prima delle lesioni da mieloma per confronto

  • Omero con lesioni da mieloma multiplo

  • Stesso omero prima, con solo lievi lesioni

Criteri diagnostici

Nel 2003, l'IMG ha concordato i criteri diagnostici per il mieloma sintomatico, il mieloma asintomatico e la MGUS, che sono stati successivamente aggiornati nel 2009:

  • Mieloma sintomatico (devono essere soddisfatti tutti e tre i criteri):
    1. Plasmacellule clonali >10% su biopsia del midollo osseo o (in qualsiasi quantità) in una biopsia da altri tessuti ( plasmocitoma )
    2. Una proteina monoclonale (proteina del mieloma) nel siero o nelle urine e deve essere superiore a 3 g/dL (tranne nei casi di vero mieloma non secretorio)
    3. Evidenza di danno d'organo ritenuto correlato al disturbo delle plasmacellule (danneggiamento di organi o tessuti correlato, CRAB):

Nota: le sole infezioni ricorrenti in una persona che non ha nessuna delle caratteristiche del CRAB non sono sufficienti per fare la diagnosi di mieloma. Le persone che mancano delle caratteristiche del CRAB, ma hanno evidenza di amiloidosi, dovrebbero essere considerate amiloidosi e non mieloma. Le anomalie simili al CRAB sono comuni con numerose malattie e queste anomalie devono essere ritenute direttamente attribuibili al relativo disturbo delle plasmacellule e ad ogni tentativo fatto per escludere altre cause sottostanti di anemia, insufficienza renale, ecc.

Nel 2014, l'IMWG ha aggiornato ulteriormente i propri criteri per includere i biomarcatori di malignità. Questi biomarcatori sono plasmacellule clonali >60%, un rapporto di catene leggere libere coinvolte/non coinvolte nel siero ≥ 100 (la concentrazione della catena leggera libera coinvolta deve essere ≥ 100 mg/l) e più di una lesione focale ≥ 5 mm alla RM. Insieme, questi biomarcatori e i criteri CRAB sono noti come eventi che definiscono il mieloma (MDE). Una persona deve avere >10% di plasmacellule clonali e qualsiasi MDE per essere diagnosticato con il mieloma. I criteri dei biomarcatori sono stati aggiunti in modo che le persone fumanti con mieloma multiplo ad alto rischio di sviluppare il mieloma multiplo potessero essere diagnosticate prima che si verificasse un danno d'organo, in modo che avrebbero quindi una prognosi migliore.

  • Mieloma asintomatico/senza fiamma:
    1. Proteina M sierica >30 g/l (3 g/dl) o
    2. Plasmacellule clonali >10% alla biopsia del midollo osseo e
    3. Nessun danno d'organo o tissutale correlato al mieloma
  • Gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS):
    1. Paraproteina sierica <30 g/l (3 g/dl) e
    2. Plasmacellule clonali <10% alla biopsia del midollo osseo e
    3. Nessun danno d'organo o tessuto correlato al mieloma o un disturbo linfoproliferativo a cellule B correlato

Le condizioni correlate includono plasmocitoma solitario (un singolo tumore delle plasmacellule, tipicamente trattato con irradiazione ), discrasia plasmacellulare (dove solo gli anticorpi producono sintomi, ad es. amiloidosi AL ) e neuropatia periferica, organomegalia, endocrinopatia, malattia delle plasmacellule monoclonali e cambiamenti della pelle .

messa in scena

Nel mieloma multiplo, la stadiazione aiuta con la prognosi ma non guida le decisioni terapeutiche. Il sistema di stadiazione Durie-Salmon è stato utilizzato storicamente ed è stato sostituito dall'International Staging System (ISS), pubblicato dall'International Myeloma Working Group nel 2005. L'ISS rivisto (R-ISS) è stato pubblicato nel 2015 e incorpora la citogenetica e la lattato deidrogenasi ( LDH).

  • Stadio I: β 2 microglobulina (β2M) < 3,5 mg/L, albumina ≥ 3,5 g/dL, citogenetica normale, LDH non elevato
  • Stadio II: non classificato in Stadio I o Stadio III
  • Stadio III: β2M ≥ 5,5 mg/L e LDH elevata o citogenetica ad alto rischio [t(4,14), t(14,16) e/o del(17p)]

Prevenzione

Il rischio di mieloma multiplo può essere ridotto leggermente mantenendo un peso corporeo normale.

Trattamento

Il trattamento è indicato nel mieloma con sintomi. Se non ci sono sintomi, ma è presente una paraproteina tipica del mieloma e del midollo osseo diagnostico senza danno d'organo, il trattamento viene solitamente differito o limitato agli studi clinici. Il trattamento per il mieloma multiplo si concentra sulla diminuzione della popolazione di plasmacellule clonali e di conseguenza sulla diminuzione dei sintomi della malattia.

Chemioterapia

Iniziale

Il trattamento iniziale del mieloma multiplo dipende dall'età della persona e da altre malattie presenti.

Il trattamento preferito per i soggetti di età inferiore ai 65 anni è la chemioterapia ad alte dosi, comunemente con regimi a base di bortezomib , e lenalidomide- desametasone, seguita da un trapianto di cellule staminali. Uno studio del 2016 ha concluso che il trapianto di cellule staminali è il trattamento preferito del mieloma multiplo. Esistono due tipi di trapianti di cellule staminali per il trattamento del mieloma multiplo. Nel trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) – le cellule staminali del paziente vengono raccolte dal sangue del paziente. Al paziente viene somministrata una chemioterapia ad alte dosi e le cellule staminali del paziente vengono quindi trapiantate nuovamente nel paziente. Il processo non è curativo, ma prolunga la sopravvivenza globale e la remissione completa. Nel trapianto allogenico di cellule staminali, le cellule staminali di un donatore sano vengono trapiantate nella persona colpita. Il trapianto allogenico di cellule staminali ha il potenziale per una cura, ma viene utilizzato in una percentuale molto piccola di persone (e nel contesto delle recidive, non come parte del trattamento iniziale). Inoltre, un tasso di mortalità associato al trattamento del 5-10% è associato al trapianto di cellule staminali allogeniche.

Le persone di età superiore ai 65 anni e le persone con malattie concomitanti significative spesso non possono tollerare il trapianto di cellule staminali. Per queste persone, lo standard di cura è stata la chemioterapia con melfalan e prednisone. Studi recenti in questa popolazione suggeriscono risultati migliori con nuovi regimi chemioterapici, ad esempio con bortezomib. Il trattamento con bortezomib, melfalan e prednisone ha avuto una sopravvivenza globale stimata dell'83% a 30 mesi, lenalidomide più desametasone a basso dosaggio una sopravvivenza dell'82% a 2 anni e melfalan, prednisone e lenalidomide ha avuto una sopravvivenza del 90% a 2 anni. Gli studi testa a testa che confrontano questi regimi non sono stati eseguiti a partire dal 2008.

Vi è supporto per terapie continue con combinazioni multiple di farmaci antimielotici bortezomib , lenalidomide e talidomide come trattamento iniziale per il mieloma multiplo non idoneo al trapianto. Sono necessari ulteriori studi clinici per determinare i potenziali danni di questi farmaci e l'effetto sulla qualità della vita della persona. Una revisione del 2009 ha osservato: "La trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare sono i principali effetti collaterali di talidomide e lenalidomide. La lenalidomide causa più mielosoppressione e la talidomide causa più sedazione. La neuropatia periferica e la trombocitopenia indotte dalla chemioterapia sono i principali effetti collaterali di bortezomib".

Il trattamento della sindrome da iperviscosità correlata può essere necessario per prevenire i sintomi neurologici o l'insufficienza renale.

Manutenzione

La maggior parte delle persone, comprese quelle trattate con ASCT, recidiva dopo il trattamento iniziale. La terapia di mantenimento che utilizza un ciclo prolungato di farmaci a bassa tossicità viene spesso utilizzata per prevenire le ricadute. Una meta-analisi del 2017 ha mostrato che la terapia di mantenimento post-ASCT con lenalidomide ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale nelle persone a rischio standard. Uno studio clinico del 2012 ha mostrato che le persone con malattia a rischio intermedio e alto beneficiano di un regime di mantenimento a base di bortezomib.

Ricaduta

Le ragioni della recidiva includono l'evoluzione della malattia, sia dalla pressione selettiva applicata dal trattamento o da mutazioni de novo e/o se la malattia fosse rappresentata in modo inadeguato nella biopsia iniziale. La recidiva entro i primi 18 mesi dalla diagnosi è considerata mieloma multiplo funzionale ad alto rischio. A seconda delle condizioni della persona, delle precedenti modalità di trattamento utilizzate e della durata della remissione, le opzioni per la malattia recidivante includono il ritrattamento con l'agente originale, l'uso di altri agenti (come melfalan, ciclofosfamide, talidomide o desametasone, da soli o in combinazione), e un secondo ASCT.

Più tardi nel corso della malattia, diventa refrattario (resistente) al trattamento precedentemente efficace. Questo stadio è indicato come mieloma multiplo recidivante/refrattario (RRMM). Le modalità di trattamento comunemente utilizzate per trattare il RRMM includono desametasone, inibitori del proteasoma (es. bortezomib e carfilzomib ), farmaci immunomodulatori imide (es. talidomide, lenalidomide e pomalidomide ) e alcuni anticorpi monoclonali (es. contro CD38 e CD319 ). L'aspettativa di sopravvivenza è aumentata negli ultimi anni e sono in fase di sviluppo nuovi trattamenti.

L'insufficienza renale nel mieloma multiplo può essere acuta (reversibile) o cronica (irreversibile). L'insufficienza renale acuta si risolve tipicamente quando i livelli di calcio e paraproteina sono sotto controllo. Il trattamento dell'insufficienza renale cronica dipende dal tipo di insufficienza renale e può comportare la dialisi .

Diverse nuove opzioni sono state approvate per la gestione della malattia avanzata:

  • belantamab mafodotin — un anticorpo monoclonale contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), noto anche come CD269, indicato per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno ricevuto almeno quattro precedenti terapie, compreso un anticorpo monoclonale anti-CD38, un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore.
  • carfilzomib — un inibitore del proteasoma indicato:
    • come agente singolo in persone che hanno ricevuto una o più linee di terapia
    • in combinazione con desametasone o con lenalidomide e desametasone in persone che hanno ricevuto da una a tre linee di terapia
  • daratumumab - un anticorpo monoclonale contro CD38 indicato in persone che hanno ricevuto almeno tre linee di terapia precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore o che sono doppiamente refrattari a un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore
  • elotuzumab — un anticorpo monoclonale umanizzato immunostimolante contro SLAMF7 (noto anche come CD319) indicato in combinazione con lenalidomide e desametasone in persone che hanno ricevuto da una a tre terapie precedenti
  • isatuximab — un anticorpo monoclonale contro CD38 indicato in combinazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma .
  • ixazomib — un inibitore del proteasoma disponibile per via orale indicato in combinazione con lenalidomide e desametasone in persone che hanno ricevuto almeno una precedente terapia
  • panobinostat - un inibitore dell'istone deacetilasi disponibile per via orale utilizzato in combinazione con bortezomib e desametasone in persone che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi chemioterapici, tra cui bortezomib e un agente immunomodulatore
  • selinexor — un inibitore selettivo dell'esportazione nucleare disponibile per via orale indicato in combinazione con desametasone in persone che hanno ricevuto almeno quattro terapie precedenti e la cui malattia non risponde ad almeno due inibitori del proteasoma, due agenti immunomodulatori e un anticorpo monoclonale anti-CD38
  • idecabtagene vicleucel — la prima terapia genica basata su cellule è stata approvata dalla FDA nel 2021 per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno ricevuto almeno quattro terapie precedenti

Trapianto di cellule staminali

Il trapianto di cellule staminali può essere utilizzato per trattare il mieloma multiplo. I trapianti di cellule staminali comportano il rischio di una malattia del trapianto contro l'ospite . Le cellule stromali mesenchimali possono ridurre la mortalità per tutte le cause se utilizzate per un motivo terapeutico e l'uso terapeutico delle MSC può aumentare la risposta completa della GvHD acuta e cronica, ma l'evidenza è molto incerta. L'evidenza suggerisce che le MSC per motivi profilattici determinano poca o nessuna differenza nella mortalità per tutte le cause, nella recidiva di malattie maligne e nell'incidenza della GvHD acuta. L'evidenza suggerisce che le MSC per motivi profilattici riducono l'incidenza della GvHD cronica.

Altre misure

Oltre al trattamento diretto della proliferazione plasmacellulare, vengono somministrati di routine bifosfonati (p. es., pamidronato o acido zoledronico ) per prevenire le fratture; è stato anche osservato che hanno un effetto antitumorale diretto anche in persone senza malattie scheletriche note. Se necessario, per la gestione dell'anemia possono essere utilizzate trasfusioni di globuli rossi o eritropoietina .

Effetti collaterali

Chemioterapie e trapianti di cellule staminali possono causare sanguinamenti indesiderati e possono richiedere trasfusioni di piastrine. Si è visto che le trasfusioni di piastrine per le persone sottoposte a chemioterapia o trapianto di cellule staminali per la prevenzione di eventi emorragici hanno avuto effetti diversi sul numero di partecipanti con un evento emorragico, il numero di giorni in cui si è verificato un sanguinamento, la mortalità secondaria a sanguinamento e il numero di trasfusioni di piastrine a seconda del modo in cui sono state utilizzate (terapeutiche, a seconda di una soglia, schemi di dosaggio diversi o profilattiche).

Trattamento di supporto

L'aggiunta di esercizi fisici al trattamento standard per pazienti adulti con neoplasie ematologiche come il mieloma multiplo può comportare differenze minime o nulle nella mortalità, nella qualità della vita e nel funzionamento fisico. Questi esercizi possono portare a una leggera riduzione della depressione. Inoltre, gli esercizi fisici aerobici probabilmente riducono l'affaticamento. Le prove sono molto incerte circa l'effetto e gli eventi avversi gravi

Cure palliative

Molteplici linee guida nazionali per il trattamento del cancro raccomandano cure palliative precoci per le persone con mieloma multiplo avanzato al momento della diagnosi e per chiunque abbia sintomi significativi.

Le cure palliative sono appropriate in qualsiasi stadio del mieloma multiplo e possono essere fornite insieme al trattamento curativo. Oltre ad affrontare i sintomi del cancro, le cure palliative aiutano a gestire gli effetti collaterali indesiderati, come dolore e nausea legati ai trattamenti.

I denti

La profilassi orale, l'istruzione igienica e l'eliminazione delle fonti di infezione all'interno della bocca prima di iniziare il trattamento del cancro possono ridurre il rischio di complicanze infettive. Prima di iniziare la terapia con bifosfonati, la salute dentale della persona deve essere valutata per valutare i fattori di rischio per prevenire lo sviluppo dell'osteonecrosi della mandibola correlata ai farmaci (MRONJ). Se ci sono sintomi o aspetto radiografico di MRONJ come dolore alla mandibola, dente allentato, gonfiore delle mucose, si consiglia di rivolgersi tempestivamente a un chirurgo orale. Le estrazioni dentarie dovrebbero essere evitate durante il periodo attivo del trattamento e trattare invece il dente con un trattamento canalare non chirurgico.

Prognosi

Complessivamente il tasso di sopravvivenza a 5 anni è di circa il 54% negli Stati Uniti. Con la terapia ad alte dosi seguita da ASCT, la sopravvivenza mediana è stata stimata nel 2003 in circa 4,5 anni, rispetto a una mediana di circa 3,5 anni con la terapia "standard".

Il sistema di stadiazione internazionale può aiutare a prevedere la sopravvivenza, con una sopravvivenza mediana (nel 2005) di 62 mesi per la malattia allo stadio 1, 45 mesi per la malattia allo stadio 2 e 29 mesi per la malattia allo stadio 3. L'età media alla diagnosi è di 69 anni.

Test genetici

Il cariotipo dell'array SNP può rilevare alterazioni del numero di copie di significato prognostico che potrebbero non essere rilevate da un pannello FISH mirato.

Epidemiologia

Morti per linfomi e mieloma multiplo per milione di persone nel 2012
  0-13
  14-18
  19-22
  23-28
  29-34
  35-42
  43-57
  58-88
  89-121
  122-184
Morte standardizzata per età da linfomi e mieloma multiplo per 100.000 abitanti nel 2004.
  nessun dato
  meno di 1.8
  1.8–3.6
  3.6–5.4
  5.4–7.2
  7.2–9
  9–10.8
  10.8–12.6
  12,6-14,4
  14,4–16,2
  16.2–18
  18–19,8
  più di 19,8

A livello globale, il mieloma multiplo ha colpito 488.000 persone e ha provocato 101.100 decessi nel 2015. Questo è un aumento rispetto ai 49.000 del 1990.

stati Uniti

Negli Stati Uniti nel 2016 sono stati segnalati 30.330 nuovi casi e 12.650 decessi. Questi numeri si basano su ipotesi fatte utilizzando i dati del 2011, che stimavano il numero di persone colpite a 83.367 persone, il numero di nuovi casi a 6,1 per 100.000 persone all'anno e la mortalità a 3,4 per 100.000 persone all'anno.

Il mieloma multiplo è il secondo tumore del sangue più diffuso (10%) dopo il linfoma non-Hodgkin . Rappresenta circa l'1,8% di tutti i nuovi tumori e il 2,1% di tutti i decessi per cancro.

Il mieloma multiplo colpisce leggermente più uomini che donne. Gli afroamericani e i nativi delle isole del Pacifico hanno il numero più alto riportato di nuovi casi di questa malattia negli Stati Uniti e gli asiatici il più basso. I risultati di uno studio hanno rilevato che il numero di nuovi casi di mieloma è di 9,5 casi per 100.000 afroamericani e 4,1 casi per 100.000 caucasici americani. Tra gli afroamericani, il mieloma è una delle prime 10 cause di morte per cancro.

UK

Il mieloma è il 17° tumore più comune nel Regno Unito: nel 2011 è stata diagnosticata la malattia a circa 4.800 persone. È la 16° causa più comune di morte per cancro: nel 2012 sono morte circa 2.700 persone.

Altri animali

Il mieloma multiplo è stato diagnosticato in cani, gatti e cavalli.

Nei cani, il mieloma multiplo rappresenta circa l'8% di tutti i tumori emopoietici. Il mieloma multiplo si verifica nei cani anziani e non è particolarmente associato né a maschi né a femmine. Nessuna razza appare sovrarappresentata nelle revisioni dei casi che sono state condotte. La diagnosi nei cani è solitamente ritardata a causa della non specificità iniziale e della gamma di segni clinici possibili. La diagnosi di solito comporta studi sul midollo osseo, raggi X e studi sulle proteine ​​plasmatiche. Nei cani, gli studi sulle proteine ​​di solito rivelano che l'aumento delle gammaglobuline monoclonali è IgA o IgG in un numero uguale di casi. In rari casi l'aumento della globulina è IgM, che è indicato come macroglobulinemia di Waldenström . La prognosi per il controllo iniziale e il ritorno a una buona qualità di vita nei cani è buona; Il 43% dei cani che hanno iniziato un protocollo chemioterapico combinato ha ottenuto una remissione completa. La sopravvivenza a lungo termine è normale, con una mediana di 540 giorni segnalati. La malattia alla fine si ripresenta, diventando resistente alle terapie disponibili. Le complicanze dell'insufficienza renale, della sepsi o del dolore possono portare alla morte di un animale, spesso per eutanasia .

Guarda anche

Riferimenti

link esterno

Classificazione
Risorse esterne