Esostosi multiple ereditarie - Hereditary multiple exostoses

Osteocondromi multipli ereditari
Altri nomi Esostosi multiple ereditarie
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Fotografia delle gambe di un maschio di 26 anni che mostra più noduli che portano alla deformità.
Specialità Genetica medica Modificalo su Wikidata

Gli osteocondromi multipli ereditari ( HMO ), noti anche come esostosi multiple ereditarie , sono una malattia caratterizzata dallo sviluppo di masse osteocartilaginee multiple benigne ( esostosi ) in relazione alle estremità delle ossa lunghe degli arti inferiori come i femori e le tibie e delle arti superiori come l'omero e le ossa dell'avambraccio. Sono anche conosciuti come osteocondromi . Ulteriori siti di occorrenza includono ossa piatte come l'osso pelvico e la scapola. La distribuzione e il numero di queste esostosi mostrano un'ampia diversità tra gli individui affetti. Esostosi di solito presenti durante l'infanzia. La stragrande maggioranza degli individui affetti si manifesta clinicamente nel momento in cui raggiunge l'adolescenza. Una piccola percentuale di individui affetti è a rischio di sviluppare una trasformazione maligna, vale a dire i sarcomi. L'incidenza di esostosi multiple ereditarie è di circa 1 su 50.000 individui. Osteocondromi multipli ereditari è il termine preferito utilizzato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità .

Presentazione

Un nodulo evidente in relazione a un'estremità può essere il primo sintomo di presentazione. Possono insorgere deformità multiple, vale a dire deformità sul piano coronale intorno a ginocchia, caviglie, spalle, gomiti e polsi. Ad esempio, si riscontrano ginocchio valgo (ginocchio toccato), caviglia valgo, incurvamento e accorciamento dell'ulna e sublussazione del capitello radiale. La maggior parte degli individui affetti ha osteocondromi clinicamente manifesti intorno al ginocchio. Il coinvolgimento dell'avambraccio nell'HMO è considerevole. Inoltre, può verificarsi bassa statura ed è generalmente sproporzionata. Tali manifestazioni di solito derivano dall'interruzione della crescita fisaria, in particolare per gli osteocondromi che in genere si verificano alle estremità metafisarie delle ossa lunghe in prossimità della fisi. Gli osteocondromi intra-articolari dell'anca possono indurre limitazione del range di movimento, dolore articolare e displasia acetabolare. Allo stesso modo possono verificarsi dolori articolari in altre sedi e compressione neurovascolare. Inoltre, la disabilità funzionale rispetto alle attività della vita quotidiana può essere una caratteristica di presentazione. Il dolore da deformità spinale o la compromissione neurologica dovrebbero destare il sospetto di un coinvolgimento delle vertebre.

Possibile collegamento con l'autismo

Alcuni genitori di bambini con HME hanno osservato problemi sociali simili all'autismo nei loro figli. Per esplorare più a fondo queste osservazioni, uno studio del 2012 del Sanford-Burnham Medical Research Institute ha utilizzato un modello murino di HME per osservare la funzione cognitiva. I risultati hanno indicato che i topi mutanti hanno approvato tre caratteristiche autistiche: menomazione sociale, menomazioni nella vocalizzazione ultrasonica e comportamento ripetitivo.

Genetica

L'HME è una malattia ereditaria autosomica dominante . Ciò significa che un paziente con HME ha una probabilità del 50% di trasmettere questo disturbo ai suoi figli. La maggior parte delle persone con HME ha un genitore che ha anche la condizione, tuttavia, circa il 10% -20% delle persone con HME ha la condizione come risultato di una mutazione spontanea e sono quindi la prima persona nella loro famiglia ad essere colpita.

L'HME è stato finora collegato a mutazioni in tre geni:

  • EXT1 che mappa sul cromosoma 8q24.1
  • EXT2 che mappa a 11p13
  • EXT3 che mappa al braccio corto del Cromosoma 19 (sebbene la sua posizione esatta debba ancora essere determinata con precisione)

Le mutazioni in questi geni in genere portano alla sintesi di una proteina EXT troncata che non funziona normalmente. È noto che le proteine ​​EXT sono enzimi importanti nella sintesi dell'eparan solfato ; tuttavia non è chiaro l'esatto meccanismo attraverso il quale alterata la sintesi di eparan solfato che potrebbe portare alla crescita ossea anormale associata all'HME. Si pensa che la normale proliferazione e differenziazione dei condrociti possa essere influenzata, portando a una crescita ossea anormale. Poiché i geni HME sono coinvolti nella sintesi di un glicano ( eparan solfato ), l'HME può essere considerato un disturbo congenito della glicosilazione secondo la nuova nomenclatura CDG suggerita nel 2009.

Per le persone con HME che stanno valutando la creazione di una famiglia, sono disponibili test genetici preimpianto e diagnosi prenatale per determinare se il loro bambino non ancora nato ha ereditato la malattia. L'HME ha una penetranza del 96%, il che significa che se il gene affetto viene effettivamente trasmesso a un bambino, il bambino avrà il 96% di manifestare effettivamente la malattia e il 4% di possibilità di avere la malattia ma di non manifestarla mai. La cifra di penetranza del 96% proviene da un solo studio. Altri studi hanno osservato penetranza sia incompleta che variabile ma senza calcolare la penetranza %, ad es. In entrambi gli studi summenzionati gli individui asintomatici portatori del gene difettoso erano prevalentemente femmine, portando a speculazioni che la penetranza incompleta è più probabile che si manifesti nelle femmine. In effetti, altri lavori hanno dimostrato che i ragazzi/uomini tendono ad avere malattie peggiori delle donne, così come che il numero di esostosi nei membri affetti della stessa famiglia può variare notevolmente. È anche possibile che le donne siano gravemente colpite. La gravità dei sintomi varia da individuo a individuo, anche nella stessa famiglia.

È più probabile che i sintomi siano gravi se la mutazione è sul gene ext1 piuttosto che su ext2 o ext3 ; ext1 è anche il gene più comunemente colpito nei pazienti con questo disturbo.

Fisiopatologia

È caratterizzato dalla crescita di tumori ossei benigni ricoperti di cartilagine intorno alle aree di crescita ossea attiva, in particolare la metafisi delle ossa lunghe. Tipicamente cinque o sei esostosi si trovano negli arti superiori e inferiori. Le posizioni più comuni sono:

L'HME può portare all'accorciamento e all'incurvamento delle ossa; le persone colpite hanno spesso una bassa statura. A seconda della loro posizione, le esostosi possono causare i seguenti problemi: dolore o intorpidimento da compressione nervosa, compromissione vascolare, disuguaglianza di lunghezza degli arti, irritazione di tendini e muscoli, deformità di Madelung e una gamma limitata di movimento alle articolazioni su cui invadono . Una persona con HME ha un rischio maggiore di sviluppare una rara forma di cancro alle ossa chiamata condrosarcoma da adulta. Potrebbero verificarsi problemi in età avanzata e questi potrebbero includere ossa deboli e danni ai nervi. Il tasso di trasformazione riportato varia da un minimo dello 0,57% a un massimo dell'8,3% delle persone con HME.

Diagnosi

La diagnosi di HMO si basa sullo stabilire un'accurata correlazione tra le suddette caratteristiche cliniche e le caratteristiche radiografiche. La storia familiare può fornire un indizio importante per la diagnosi. Ciò è integrato dal test per i due geni in cui è noto che le varianti patogene causano HMO, ovvero EXT1 ed EXT2. Una combinazione di analisi di sequenza e analisi di delezione delle intere regioni codificanti sia di EXT1 che di EXT2 rileva varianti patogene nel 70-95% degli individui affetti. Il segno distintivo della diagnosi radiografica è la presenza di osteocondromi alle estremità metafisarie delle ossa lunghe in cui la corteccia e il midollo dell'osteocondroma rappresentano un'estensione continua dell'osso ospite. Questo è facilmente dimostrabile nelle radiografie delle ginocchia.

Trattamento

Le indicazioni per l'intervento chirurgico negli individui con HMO rimangono poco chiare e variano notevolmente nella letteratura medica. In generale il trattamento chirurgico dell'HMO comprende una o più delle seguenti procedure: escissione dell'ostecondroma, allungamento osseo graduale o acuto come l'allungamento dell'ulna, osteotomie correttive, emiepifisiodesi temporanea per correggere deformità articolari angolari come l'emiepifisiodesi del radio distale e l'emiepifisiodesi della tibia distale mediale. Tuttavia, ci sono poche prove a sostegno della pratica ortopedica pediatrica in corso negli osteocondromi multipli ereditari. Recenti revisioni sistematiche hanno trovato prove insufficienti per dimostrare che il trattamento chirurgico in corso di HMO migliora considerevolmente la funzione o per dimostrare che ha un impatto sulla qualità della vita dei bambini affetti. Per aumentare la quantità di prove nella letteratura medica sono state avanzate alcune raccomandazioni. La costruzione di studi prospettici ben progettati che possano fornire una relazione più chiara tra procedure chirurgiche, caratteristiche del paziente e risultati è molto richiesta. Altrimenti, seguire gli attuali disegni di studio continuerà a sollevare più domande che risposte. L'artroplastica totale dell'anca è stata utilizzata per porre rimedio all'HMO grave e doloroso dell'articolazione dell'anca. L'artroplastica totale dell'anca negli individui con HMO è impegnativa a causa della distorsione dell'anatomia e dei ripetuti interventi chirurgici eseguiti per affrontare i reclami relativi all'esostosi.

Epidemiologia

Si stima che l'HME si verifichi in 1 persona su 50.000.

Immagini aggiuntive

  • Osteocondromi multipli che causano deformità dell'avambraccio (accorciamento del radio con incurvamento secondario dell'ulna ).

  • osteocondromi multipli al bacino

  • osteocondromi multipli intorno al ginocchio

  • TC di osteocondroma in MO

Riferimenti

link esterno

Classificazione
Risorse esterne