Acido micolico - Mycolic acid

Gli acidi micolici sono acidi grassi lunghi che si trovano nelle pareti cellulari del taxon Mycolata , un gruppo di batteri che include il Mycobacterium tuberculosis , l'agente eziologico della malattia della tubercolosi . Costituiscono il principale componente della parete cellulare delle specie micolate. Nonostante il loro nome, gli acidi micolici non hanno alcun legame biologico con i funghi ; il nome deriva dall'aspetto filamentoso la loro presenza dà micolati ad alto ingrandimento. La presenza di acidi micolici nella parete cellulare conferisce inoltre ai micolati un tratto morfologico grossolano distinto noto come " cordatura ". Gli acidi micolici sono stati isolati per la prima volta da Stodola et al. nel 1938 da un estratto di M. tuberculosis .

Gli acidi micolici sono composti da una catena beta-idrossi più lunga con una catena laterale alfa- alchilica più corta . Ogni molecola contiene tra 60 e 90 atomi di carbonio . Il numero esatto di atomi di carbonio varia a seconda della specie e può essere utilizzato come ausilio per l'identificazione. La maggior parte degli acidi micolici contiene anche vari gruppi funzionali .

Acidi micolici di M. tuberculosis

Acidi micolici nel Mycobacterium tuberculosis.

M. tuberculosis produce tre tipi principali di acidi micolici: alfa, metossi e cheto. Gli acidi alfa-micolici costituiscono almeno il 70% degli acidi micolici dell'organismo e contengono diversi anelli ciclopropanici . Gli acidi metossi-micolici, che contengono diversi gruppi metossi , costituiscono tra il 10% e il 15% degli acidi micolici nell'organismo. Il restante 10% al 15% degli acidi micolici sono acidi cheto-micolici, che contengono diversi gruppi chetonici .

Gli acidi micolici conferiscono al M. tuberculosis proprietà uniche che sfidano il trattamento medico. Rendono l'organismo più resistente ai danni chimici e alla disidratazione e limitano l'efficacia degli antibiotici e dei biocidi idrofili . Gli acidi micolici consentono inoltre al batterio di crescere all'interno dei macrofagi , nascondendolo efficacemente dal sistema immunitario dell'ospite . La biosintesi del micolato è fondamentale per la sopravvivenza e la patogenesi del M. tuberculosis . Il percorso e gli enzimi sono stati chiariti e riportati in dettaglio. Sono coinvolte cinque fasi distinte. Questi sono stati riassunti come segue:

  • Sintesi degli acidi grassi a catena lineare saturi C26 dall'enzima acido grasso sintasi -I (FAS-I) per fornire il ramo α-alchilico degli acidi micolici;
  • Sintesi degli acidi grassi C56 mediante FAS-II che fornisce la spina dorsale del meromicolato;
  • Introduzione di gruppi funzionali alla catena meromicolata da parte di numerose sintasi di ciclopropano;
  • Reazione di condensazione catalizzata dalla polichetide sintasi Pks13 tra il ramo α e la catena del meromicolato prima di una riduzione finale da parte dell'enzima corynebacterineae mycolate reduttasi A (CmrA) per generare l'acido micolico; e
  • Trasferimento di acidi micolici ad arabinogalattano e altri accettori come il trealosio attraverso il complesso dell'antigene 85

Le vie dell'acido grasso sintasi-I e dell'acido grasso sintasi-II che producono acidi micolici sono collegate dall'enzima beta-chetoacil- (proteina acil-carrier) sintasi III , spesso designato come mtFabH. Nuovi inibitori di questo enzima potrebbero essere potenzialmente usati come agenti terapeutici.

Gli acidi micolici mostrano interessanti proprietà di controllo dell'infiammazione. Una chiara risposta tollerogenica è stata promossa dagli acidi micolici naturali nell'asma sperimentale . Gli estratti naturali sono comunque chimicamente eterogenei e infiammatori. Per sintesi organica , i diversi omologhi della miscela naturale potrebbero essere ottenuti in forma pura e testati per l'attività biologica. Una sottoclasse si è dimostrata un ottimo soppressore dell'asma, grazie a una modalità di azione totalmente nuova. Questi composti sono ora oggetto di ulteriori indagini. Una seconda sottoclasse ha attivato una risposta immunitaria cellulare ( Th1 e Th17 ), quindi sono in corso studi per utilizzare questa sottoclasse come adiuvante per la vaccinazione .

L'esatta struttura degli acidi micolici sembra essere strettamente legata alla virulenza dell'organismo, in quanto la modifica dei gruppi funzionali della molecola può portare ad un'attenuazione della crescita in vivo . Inoltre, gli individui con mutazioni nei geni responsabili della sintesi di acido micolico mostrano cording alterato.

Rilevanza clinica

Uno studio multicentrico internazionale ha dimostrato che delamanid (OPC-67683), un nuovo agente derivato dalla classe di composti nitro-diidro-imidazooxazolo che inibisce la sintesi di acido micolico, può aumentare il tasso di conversione della coltura dell'espettorato in multi-farmaco-resistente tubercolosi (MDRTB) a 2 mesi.

Acidi micolici di Rhodococcus sp.

Gli acidi micolici dei membri del genere Rhodococcus , un altro membro del taxon micolata, differiscono in molti modi da quelli del M. tuberculosis . Non contengono gruppi funzionali, ma possono invece avere diversi legami insaturi . Esistono due diversi profili di acidi micolici Rhodococcus . Il primo ha tra 28 e 46 atomi di carbonio con 0 o 1 legami insaturi. Il secondo ha tra 34 e 54 atomi di carbonio con tra 0 e 4 legami insaturi. Sutcliffe (1998) ha proposto che siano collegati al resto della parete cellulare da molecole di arabinogalattano .

Riferimenti

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