Nibrina - Nibrin
La nibrina , nota anche come NBN o NBS1 , è una proteina che nell'uomo è codificata dal gene NBN .
Funzione
La nibrina è una proteina associata alla riparazione delle rotture del doppio filamento (DSB) che provocano gravi danni al genoma. È una proteina di 754 amminoacidi identificata come membro del complesso di riparazione della rottura del DNA a doppio filamento NBS1/hMre11/RAD50(N/M/R, più comunemente indicato come MRN ) . Questo complesso riconosce il danno al DNA e si trasferisce rapidamente nei siti DSB e forma focolai nucleari. Ha anche un ruolo nella regolazione dell'attività del complesso proteico N/M/R (MRN) che include l'elaborazione finale delle rotture del doppio filamento del DNA sia fisiologiche che mutagene (DSB).
Risposta cellulare ai DSB
La risposta cellulare viene eseguita da sensori di danno, effettori di riparazione della lesione e trasduzione del segnale. Il ruolo centrale è svolto dall'atassia telangiectasia mutata (ATM) attivando la cascata di segnalazione DSB, fosforilando substrati a valle come l'istone H2AX e NBS1. NBS1 si trasferisce nei siti DSB per interazione dei domini FHA /BRCT con l'istone fosforilato H2AX. Una volta che interagisce con il dominio di legame h Mre11 del terminale c della nibrina, hMre11 e h Rad50 si trasferiscono dal citoplasma al nucleo, quindi ai siti dei DSB. Alla fine si trasferiscono a N/M/R dove formano i focolai nel luogo del danno.
Rotture a doppio filamento (DSB)
DSB verificano durante V (D) J ricombinazione durante B precoce e cellule T sviluppo. Questo è il punto in cui le cellule del sistema immunitario si stanno sviluppando e i DSB influenzano lo sviluppo delle cellule linfoidi. I DSB si verificano anche nel cambio di classe delle immunoglobuline nelle cellule B mature . Più frequentemente, tuttavia, i DSB sono causati da agenti mutageni come sostanze chimiche radiomimetiche e radiazioni ionizzanti (IR).
mutazioni DSB
Come accennato, i DSB causano danni estremi al DNA. Le mutazioni che causano la riparazione difettosa dei DSB tendono ad accumulare DSB non riparati. Una di queste mutazioni è associata alla sindrome da rottura di Nimega (NBS), una malattia ipersensibile alle radiazioni. È una rara condizione autosomica recessiva ereditaria di instabilità crosomiale. È stato collegato a mutazioni all'interno degli esoni 6-10 nel gene NBS1 che si traduce in una proteina troncata. Le caratteristiche della NBS includono microcefalia , caratteristiche craniche, ritardo della crescita , ridotta maturazione sessuale, immunodeficienza /infezioni ricorrenti e predisposizione al cancro. Questa predisposizione al cancro può essere collegata ai DSB che si verificano durante lo sviluppo delle cellule linfoidi.
Fertilità
Due fratelli adulti , entrambi eterozigoti per due particolari mutazioni nonsenso di NBS1 hanno mostrato sensibilità cellulare alle radiazioni , instabilità cromosomica e difetti di fertilità , ma non i difetti di sviluppo che si trovano tipicamente in altri pazienti con NBS. Questi individui sembrano essere principalmente difettosi nella ricombinazione omologa , un processo che ripara accuratamente le rotture del doppio filamento, sia nelle cellule somatiche che durante la meiosi .
Gli ortologhi di NBS1 sono stati studiati nei topi e nella pianta arabidopsis . I topi mutanti NBS1 mostrano sensibilità alle radiazioni cellulari e i topi femmina sono sterili a causa del fallimento dell'oogenesi. Gli studi sui mutanti NBS1 in Arabidopsis hanno rivelato che NBS1 ha un ruolo nella ricombinazione durante le prime fasi della meiosi.
Sovraespressione di NBS1 nel cancro
NBS1 ha un ruolo nella riparazione dell'unione delle estremità mediata dalla microomologia (MMEJ) delle rotture del doppio filamento. È uno dei 6 enzimi necessari per questo percorso di riparazione del DNA soggetto a errori. NBS1 è spesso sovraespresso nel cancro della prostata, nel cancro del fegato, nel carcinoma esofageo a cellule squamose, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, nell'epatoma e nel cancro esofageo, nel cancro della testa e del collo e nel carcinoma a cellule squamose del cavo orale.
I tumori sono molto spesso carenti nell'espressione di uno o più geni di riparazione del DNA, ma la sovraespressione di un gene di riparazione del DNA è meno comune nel cancro. Ad esempio, almeno 36 enzimi di riparazione del DNA, quando mutatamente difettosi nelle cellule della linea germinale, causano un aumento del rischio di cancro ( sindromi ereditarie del cancro ). (Vedi anche Disturbo da carenza di riparazione del DNA .) Allo stesso modo, è stato spesso scoperto che almeno 12 geni di riparazione del DNA sono epigeneticamente repressi in uno o più tumori. (Vedi anche Riparazione del DNA epigeneticamente ridotta e cancro .) Normalmente, l'espressione carente di un enzima di riparazione del DNA provoca un aumento dei danni al DNA non riparati che, attraverso errori di replicazione ( sintesi di traslezione ), portano a mutazioni e cancro. Tuttavia, la riparazione MMEJ mediata da NBS1 è altamente imprecisa, quindi in questo caso, la sovraespressione, piuttosto che la sottoespressione , apparentemente porta al cancro.
Virus dell'herpes
L'HSV-1 infetta più del 90% degli adulti di età superiore ai 50 anni. Gli alphaherpesvirus da soli possono causare sintomi lievi nell'ospite, ma questi virus possono essere associati a malattie gravi quando vengono trasferiti a una nuova specie. Gli esseri umani possono persino passare e anche contrarre un'infezione da HSV-1 da altre specie di primati. Tuttavia, a causa delle differenze evolutive tra le specie di primati, solo alcune specie possono trasmettere l'HSV-1 in un'interazione interspecie. Inoltre, sebbene possa verificarsi la trasmissione di HSV-1 dall'uomo ad altre specie di primati, non sono note catene di trasmissione sostenute che siano il risultato di una trasmissione costante. Uno studio ha scoperto che Nbs1 è la sequenza del DNA più divergente nel complesso MRN tra diverse specie di primati e che esiste un alto grado di specificità di specie, causando variabilità nella promozione del ciclo di vita dell'HSV-1. Lo stesso studio ha scoperto che Nbs1 interagisce con le proteine ICP0 di HSV-1 in un'area di disordine strutturale della nibrina. Ciò suggerisce che in generale, i virus interagiscono comunemente in domini intrinsecamente disordinati nelle proteine ospiti. È possibile che ci siano differenze nei genomi dei mammiferi che creano ambienti unici per i virus. Le proteine ospiti specifiche della specie potrebbero determinare come i virus devono adattarsi per essere in grado di innescare un'infezione in una nuova specie. L'evoluzione dell'aumento del disturbo nella nibrina avvantaggia l'ospite nel diminuire l'interazione ICP0 e il dirottamento del virus. Nbs1 potrebbe non essere l'unica proteina ospite che si evolve in questo modo.
È stato dimostrato che l'infezione da HSV-1 deriva dalla fosforilazione di Nbs1. Negli studi è stato dimostrato che l'attivazione del complesso MRN e della cascata biochimica ATM è coerente per una conseguente infezione da HSV-1. Quando c'è un'infezione da HSV-1, il nucleo si riorganizza causando la formazione di RC (compartimenti di replicazione) dove avviene l'espressione genica e la replicazione del DNA. Le proteine nell'ospite utilizzate per la riparazione del DNA e la risposta al danno sono necessarie per la produzione del virus. ICP8 , che è un filamento singolo proteina legante virale, è noto per interagire con diverse proteine di riparazione del DNA, come Rad50 , Mre11 , BRG1 , e DNA PKcs . Le proteine virali Ul12 e ICP8 funzionano insieme come ricombinasi , dimostrando forse che mentre lavorano con i fattori di ricombinazione dell'ospite, lavorano per formare un concatemero stimolando la ricombinazione omologa . Queste proteine possono spostare il complesso MRN verso il genoma virale in modo che sia in grado di promuovere la ricombinazione omologa e di prevenire la ricombinazione non omologa poiché la ricombinazione non omologa può avere effetti antivirali. Questo forse dimostra che la reazione tra UL12 e MRN regola il complesso in modo da avvantaggiare il virus dell'herpes.
Interazioni
È stato dimostrato che la nibrina interagisce con:
Riferimenti
Ulteriori letture
- Kobayashi J, Antoccia A, Tauchi H, Matsuura S, Komatsu K (2005). "NBS1 e il suo ruolo funzionale nella risposta al danno del DNA". Riparazione del DNA (Amst.) . 3 (8–9): 855–61. doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.023 . PMID 15279770 .
- Digweed M, Sperling K (2005). "Sindrome di rottura di Nimega: manifestazione clinica della risposta difettosa alle rotture del doppio filamento del DNA". Riparazione del DNA (Amst.) . 3 (8–9): 1207–17. doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.004 . PMID 15279809 .
- Matsuura S, Kobayashi J, Tauchi H, Komatsu K (2004). "Sindrome di rottura di Nimega e riparazione della rottura del doppio filamento del DNA mediante il complesso NBS1". avv. Biofisica . 38 : 65–80. doi : 10.1016/S0065-227X(04)80076-5 . PMID 15493328 .
- Zhang Y, Zhou J, Lim CU (2006). "Il ruolo di NBS1 nella riparazione della rottura del doppio filamento del DNA, nella stabilità dei telomeri e nel controllo del punto di controllo del ciclo cellulare" . Cella Ris . 16 (1): 45–54. doi : 10.1038/sj.cr.7310007 . PMID 16467875 .
link esterno
- Voce GeneReviews/NCBI/NIH/UW sulla sindrome da rottura di Nimega
- nibrina+proteina,+umano presso la National Library of Medicine degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)