PTEN (gene) - PTEN (gene)
L'omologo della fosfatasi e della tensina ( PTEN ) è una fosfatasi che, nell'uomo, è codificata dal gene PTEN . Le mutazioni di questo gene sono un passo nello sviluppo di molti tumori , in particolare il glioblastoma, il cancro ai polmoni, il cancro al seno e il cancro alla prostata. I geni corrispondenti a PTEN ( orthologs ) sono stati identificati nella maggior parte dei mammiferi per i quali sono disponibili dati genomici completi.
PTEN agisce come un gene oncosoppressore attraverso l'azione del suo prodotto proteico fosfatasi . Questa fosfatasi è coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare , impedendo alle cellule di crescere e dividersi troppo rapidamente. È un bersaglio di molti farmaci antitumorali.
La proteina codificata da questo gene è una fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato 3-fosfatasi . Contiene un dominio simile alla tensina e un dominio catalitico simile a quello delle proteine tirosin fosfatasi a doppia specificità . A differenza della maggior parte delle proteine tirosina fosfatasi, questa proteina defosforila preferenzialmente i substrati fosfoinositidici . Regola negativamente i livelli intracellulari di fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato nelle cellule e funziona come soppressore del tumore regolando negativamente la via di segnalazione Akt/PKB .
Funzione
La proteina PTEN agisce come una fosfatasi per defosforilare il fosfatidilinositolo (3,4,5)-trifosfato (PtdIns (3,4,5) P 3 o PIP 3 ). PTEN catalizza specificamente la defosforilazione del fosfato 3' dell'anello inositolo in PIP 3 , risultando nel prodotto bifosfato PIP 2 ( PtdIns(4,5) P2 ). Questa defosforilazione è importante perché provoca l'inibizione della via di segnalazione Akt , che svolge un ruolo importante nella regolazione dei comportamenti cellulari come la crescita cellulare, la sopravvivenza e la migrazione.
PTEN ha anche una debole attività di fosfatasi proteica , ma questa attività è anche cruciale per il suo ruolo di soppressore del tumore . L'attività della proteina fosfatasi di PTEN può essere coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare , impedendo alle cellule di crescere e dividersi troppo rapidamente. Sono stati segnalati numerosi substrati proteici per PTEN, inclusi IRS1 e Disheveled .
Il PTEN è uno dei bersagli di farmaci candidati come l' oncomiR , MIRN21 .
Struttura
La struttura del nucleo di PTEN (risolto mediante cristallografia a raggi X , vedi figura in alto a destra) rivela che esso è costituito principalmente da un dominio fosfatasi , e da un dominio C2 : il dominio fosfatasi contiene il sito attivo , che svolge l'attività enzimatica funzione della proteina, mentre il dominio C2 si lega alla membrana fosfolipidica . Quindi PTEN lega la membrana attraverso entrambi i suoi domini fosfatasi e C2, portando il sito attivo al PIP 3 legato alla membrana per defosforilarlo.
I due domini di PTEN, un dominio della proteina tirosina fosfatasi e un dominio C2, sono ereditati insieme come una singola unità e costituiscono quindi un superdominio, non solo in PTEN ma anche in varie altre proteine in funghi, piante e animali, ad esempio la tensina proteine e auxilina .
Il sito attivo di PTEN è costituito da tre loop, il TI Loop , il P Loop e il WPD Loop , tutti denominati seguendo la nomenclatura PTPB1 . Insieme formano una tasca insolitamente profonda e ampia che consente al PTEN di accogliere l'ingombrante substrato di fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato . Si pensa che il meccanismo di reazione di defosforilazione di PTEN proceda attraverso un intermedio fosfoenzima , con la formazione di un legame fosfodiestere sul sito attivo cisteina , C124.
Non è presente nella struttura cristallina di PTEN una breve regione non strutturata di 10 aminoacidi N-terminale del dominio della fosfatasi (dai residui 6 a 15), nota in vari modi come PIP2 Binding Domain (PBD) o PIP2 Binding Motif (PBM) Questa regione aumenta l'affinità di PTEN per la membrana plasmatica legandosi al fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato o eventualmente a qualsiasi lipide anionico.
Inoltre, non è presente nella struttura cristallina la regione C-terminale intrinsecamente disordinata (CTR) (residui che coprono 353-403). Il CTR è costitutivamente fosforilato in varie posizioni che influenzano vari aspetti del PTEN, inclusa la sua capacità di legarsi alle membrane lipidiche e agire anche come proteina o fosfatasi lipidica.
Inoltre, PTEN può anche essere espresso come PTEN-L (noto come PTEN-Long o PTEN-α), una variante del sito di inizio alternativo dell'iniziatore di leucina , che aggiunge altri 173 amminoacidi all'N-terminale di PTEN. Il ruolo esatto di questa estensione di 173 aminoacidi non è ancora noto, causando la secrezione di PTEN dalla cellula o l'interazione con i mitocondri. Si prevedeva che l'estensione N-terminale fosse ampiamente disordinata, sebbene vi siano prove che vi sia una certa struttura negli ultimi venti amminoacidi dell'estensione (più prossimale alla metionina iniziale di PTEN).
Significato clinico
Cancro
Il PTEN è uno dei soppressori tumorali più comunemente perduti nel cancro umano; infatti, si stima che fino al 70% degli uomini con cancro alla prostata abbia perso una copia del gene PTEN al momento della diagnosi. Numerosi studi hanno riscontrato un aumento della frequenza della perdita di PTEN nei tumori, che sono più visibili nelle scansioni diagnostiche come la mpMRI , che riflette potenzialmente l'aumento della proliferazione e della densità cellulare in questi tumori.
Durante lo sviluppo del tumore, si verificano mutazioni e delezioni di PTEN che inattivano la sua attività enzimatica portando ad un aumento della proliferazione cellulare e alla riduzione della morte cellulare. La frequente inattivazione genetica del PTEN si verifica nel glioblastoma , nel cancro dell'endometrio e nel cancro alla prostata ; e l'espressione ridotta si trova in molti altri tipi di tumore come il cancro al polmone e al seno. Inoltre, la mutazione PTEN causa anche una varietà di predisposizioni ereditarie al cancro.
Neoplasie non cancerose
I ricercatori hanno identificato più di 70 mutazioni nel gene PTEN nelle persone con sindrome di Cowden . Queste mutazioni possono essere cambiamenti in un piccolo numero di paia di basi o, in alcuni casi, delezioni di un gran numero di paia di basi. La maggior parte di queste mutazioni fa sì che il gene PTEN produca una proteina che non funziona correttamente o non funziona affatto. La proteina difettosa non è in grado di fermare la divisione cellulare o segnalare alle cellule anormali di morire, il che può portare alla crescita del tumore, in particolare nel seno , nella tiroide o nell'utero .
Le mutazioni nel gene PTEN causano diversi altri disturbi che, come la sindrome di Cowden, sono caratterizzati dallo sviluppo di tumori non cancerosi chiamati amartomi . Questi disturbi includono la sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba e la sindrome simile a Proteus . Insieme, i disturbi causati dalle mutazioni di PTEN sono chiamati sindromi tumorali dell'amartoma PTEN o PHTS. Le mutazioni responsabili di queste sindromi fanno sì che la proteina risultante sia non funzionale o assente. La proteina difettosa consente alla cellula di dividersi in modo incontrollato e impedisce alle cellule danneggiate di morire, il che può portare alla crescita di tumori.
Funzione cerebrale e autismo
Difetti del gene PTEN sono stati citati come una potenziale causa di disturbi dello spettro autistico.
Quando è difettosa, la proteina PTEN interagisce con la proteina di un secondo gene noto come Tp53 per smorzare la produzione di energia nei neuroni. Questo grave stress porta a un picco di dannosi cambiamenti del DNA mitocondriale e livelli anormali di produzione di energia nel cervelletto e nell'ippocampo, regioni del cervello critiche per il comportamento sociale e la cognizione. Quando la proteina PTEN è insufficiente, la sua interazione con p53 innesca carenze e difetti in altre proteine che sono state riscontrate anche in pazienti con difficoltà di apprendimento, compreso l' autismo . Le persone con autismo e mutazioni PTEN possono avere macrocefalia (teste insolitamente grandi).
I pazienti con PTEN difettoso possono sviluppare lesioni di massa cerebellare chiamate gangliocitomi displastici o malattia di Lhermitte-Duclos .
Rigenerazione cellulare
Si sta studiando il forte legame del PTEN con l'inibizione della crescita cellulare come possibile bersaglio terapeutico nei tessuti che tradizionalmente non si rigenerano negli animali maturi, come i neuroni centrali. Recentemente è stato dimostrato che i mutanti per la delezione di PTEN consentono la rigenerazione dei nervi nei topi.
Come bersaglio della droga
Inibitori PTEN
I composti di bisperossovanadio possono avere un effetto neuroprotettivo dopo una lesione del SNC. Il PTEN è inibito dal sarcopoterio .
linee cellulari
Le linee cellulari con mutazioni note di PTEN includono:
- prostata: LNCaP , PC-3
- rene: 786-O
- glioblastoma: U87MG
- seno: MB-MDA-468 , BT549
- vescica: J82 , UMUC-3
Interazioni
È stato dimostrato che PTEN (gene) interagisce con:
Guarda anche
Riferimenti
Ulteriori letture
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link esterno
- Voce GeneReviews/NCBI/NIH/UW sulla sindrome del tumore amartoma PTEN (PHTS)
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- "PTEN Gene - fosfatasi e tensina omologo" . GeneCard . L'Istituto di Scienze Weizmann. Archiviato dall'originale il 2007-10-08 . Estratto il 12.03.2009 .
- "Panoramica genetica di tutti gli studi di associazione AD pubblicati per PTEN" . Alzforum: AlzGene . Forum di ricerca sull'Alzheimer. Archiviato dall'originale il 10/02/2009 . Estratto il 12.03.2009 .
- La ricerca mostra il ruolo del difetto genetico nel comportamento simile all'autismo
- Dance Your PhD 2017: Una storia di soppressione del tumore Deepti Mathur. PTEN e cancro spiegati nella danza. Una via metabolica utilizza la glutammina per creare un componente del DNA. Questo percorso è regolato in parte da PTEN. La perdita di PTEN consente al percorso di andare in overdrive, portando al cancro. Un farmaco che interrompe il percorso del PTEN distrugge preferenzialmente le cellule tumorali.
- PDBe-KB fornisce una panoramica di tutte le informazioni sulla struttura disponibili nel PDB per la fosfatidilinositolo umano 3,4,5-trifosfato 3-fosfatasi e la proteina fosfatasi a doppia specificità PTEN
Questo articolo incorpora il testo della Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti , che è di pubblico dominio .