Palmitoiletanolamide - Palmitoylethanolamide
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Nome IUPAC preferito
N- (2-idrossietil)esadecanammide |
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| Altri nomi | |
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Modello 3D ( JSmol )
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| Abbreviazioni | PISELLO |
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| ChemSpider | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.008.062 
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| Numero CE | |
| KEGG | |
| Maglia | palmidrol |
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PubChem CID
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| UNII | |
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Cruscotto CompTox ( EPA )
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| Proprietà | |
| C 18 H 37 N O 2 | |
| Massa molare | 299.499 g·mol −1 |
| Aspetto esteriore | Cristalli bianchi |
| Densità | 910 mg ml −1 |
| Punto di fusione | da 93 a 98 °C (da 199 a 208 °F; da 366 a 371 K) |
| log P | 5.796 |
| Pericoli | |
| punto d'infiammabilità | 323,9 °C (615,0 °F; 597,0 K) |
| Composti correlati | |
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Composti correlati
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 verificare ( che cos'è ?)
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| Riferimenti alla casella informativa | |
La palmitoiletanolamide ( PEA ) è un'ammide di acidi grassi endogeni , appartenente alla classe degli agonisti dei fattori nucleari. La PEA è stata studiata in sistemi in vitro e in vivo utilizzando composti aggiunti o dosati in modo esogeno; ci sono prove che si leghi a un recettore nucleare, attraverso il quale esercita una varietà di effetti biologici, alcuni legati all'infiammazione cronica e al dolore.
Si propone che un obiettivo principale della PEA sia il recettore alfa attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPAR-α). La PEA ha anche affinità con i recettori accoppiati a G di tipo cannabinoide GPR55 e GPR119 . La PEA non può essere considerata rigorosamente un endocannabinoide classico perché manca di affinità per i recettori cannabinoidi CB1 e CB2 . Tuttavia, la ricerca primaria supporta la conclusione che la presenza di PEA (o altre N-aciletanolamine strutturalmente correlate ) migliora l' attività dell'anandamide con un " effetto entourage ".
Alcuni rapporti di ricerca primari supportano la conclusione che i livelli di PEA sono alterati e che il sistema endocannabinoide (ECS) è "squilibrato" nell'infiammazione acuta e cronica. Un articolo di ricerca primario, ad esempio, ha riportato che la deregolamentazione dei recettori dei cannabinoidi e dei loro ligandi endogeni accompagna lo sviluppo e la progressione della neuroinfiammazione indotta dalla -amiloide.
In alcuni studi di ricerca primari, la PEA ha dimostrato di avere proprietà antinfiammatorie , antinocicettive , neuroprotettive e anticonvulsivanti .
Studi precoci e recenti
La palmitoiletanolamide fu scoperta nel 1957. Le indicazioni per il suo uso come antinfiammatorio e analgesico risalgono a prima del 1980. In quell'anno, i ricercatori descrissero ciò che chiamarono "N-(2-idrossietil)-palmitamide" come agente antinfiammatorio naturale, affermando: "Siamo riusciti a isolare un fattore antinfiammatorio cristallino dalla lecitina di soia e identificarlo come ( S )-(2-idrossietil)-palmitamide. Il composto è stato isolato anche da una frazione fosfolipidica del tuorlo d'uovo e da esano-estratto farina di arachidi".
Nel 1975, i medici cechi hanno descritto i risultati di uno studio clinico sul dolore articolare, in cui è stata testata l'azione analgesica dell'aspirina rispetto alla PEA; entrambi i farmaci sono stati segnalati per migliorare i movimenti articolari e ridurre il dolore. Nel 1970 il produttore di farmaci Spofa in Cecoslovacchia ha introdotto Impulsin , una compressa di PEA, per il trattamento e la profilassi dell'influenza e di altre infezioni respiratorie. In Spagna, la società Almirall ha introdotto Palmidrol in compresse e in sospensione nel 1976, per le stesse indicazioni.
A metà degli anni '90 è stata descritta la relazione tra anandamide e PEA; l'espressione dei recettori dei mastociti sensibili alle due molecole è stata dimostrata da Levi-Montalcini e collaboratori. Durante questo periodo, sono emerse maggiori informazioni sulle funzioni dei derivati di acidi grassi endogeni e composti come oleamide , palmitoiletanolamide, 2-lineoilglicerolo e 2-palmitoilglicerolo sono stati esplorati per la loro capacità di modulare la sensibilità al dolore e l'infiammazione attraverso ciò che a quel tempo si pensava potesse essere la via di segnalazione degli endocannabinoidi. Nell'aprile 2021, il produttore farmaceutico cinese Cofttek ha introdotto la produzione di massa di PEA.
I rapporti primari hanno anche fornito prove che la PEA sottoregola i mastociti iperattivi in modo dose-dipendente e che potrebbe allo stesso modo alleviare i comportamenti dolorosi suscitati nei modelli di dolore dei topi. Anche la PEA e i composti correlati come l'anandamide sembrano avere effetti sinergici nei modelli di dolore e analgesia.
Modelli animali
In una varietà di modelli animali, la PEA sembra avere qualche promessa; i ricercatori sono stati in grado di dimostrare un'efficacia clinica rilevante in una varietà di disturbi, dalla sclerosi multipla al dolore neuropatico.
Nel test del nuoto forzato sui topi , la palmitoiletanolamide era paragonabile alla fluoxetina per la depressione . Uno studio italiano pubblicato nel 2011 ha rilevato che la PEA riduce l'aumento della pressione intraoculare del glaucoma . In un modello di trauma spinale, la PEA ha ridotto il deficit neurologico risultante attraverso la riduzione dell'infiltrazione e dell'attivazione dei mastociti. La PEA in questo modello ha anche ridotto l'attivazione della microglia e degli astrociti . La sua attività come inibitore dell'infiammazione contrasta l' astrogliosi reattiva indotta dal peptide beta-amiloide , in un modello rilevante per la neurodegenerazione, probabilmente attraverso il meccanismo d'azione del PPAR-α . In modelli di ictus e altri traumi del SNC , la PEA ha esercitato proprietà neuroprotettive.
Modelli animali di dolore cronico e infiammazione
Il dolore cronico e il dolore neuropatico sono indicazioni per le quali esiste un elevato fabbisogno insoddisfatto nella clinica. La PEA è stata testata in una varietà di modelli animali per il dolore cronico e neuropatico. Poiché i cannabinoidi, come il THC , si sono dimostrati efficaci negli stati di dolore neuropatico. Gli effetti analgesici e antiiperalgesici della PEA in due modelli di dolore acuto e persistente sembravano essere spiegati almeno in parte attraverso la sintesi de novo di neurosteroidi. Nel modello di dolore e infiammazione granulomatoso cronico , la PEA potrebbe prevenire la formazione e la germinazione dei nervi, l'allodinia meccanica e l' attivazione dei gangli della radice dorsale inibita dalla PEA , che è un segno distintivo per la conclusione nel dolore neuropatico. Il meccanismo d'azione della PEA come molecola analgesica e antinfiammatoria si basa probabilmente su diversi aspetti. La PEA inibisce il rilascio di mediatori dei mastociti sia preformati che di nuova sintesi, come l' istamina e il TNF-alfa . La PEA, così come il suo analogo adelmidrol (derivato di-ammidico dell'acido azelaico), possono entrambi sottoregolare i mastociti. La PEA riduce l'espressione della cicloossigenasi-2 (COX-2) e dell'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) e previene la degradazione di IkB-alfa e la traslocazione nucleare di p65 NF-kappaB , quest'ultima correlata alla PEA come agonista PPAR-alfa endogeno. Nel 2012 è diventato chiaro che la PEA può anche ridurre il danno da riperfusione e l'impatto negativo dello shock su vari parametri di esito, come la disfunzione renale, il danno ischemico e l'infiammazione, molto probabilmente attraverso la via PPAR-alfa. Tra i marker di riperfusione e infiammazione misurati la PEA potrebbe ridurre l'aumento di creatinina, γGT, AST, traslocazione nucleare di NF-κBp65; attività MPO renale e livelli di MDA, espressione di nitrotirosina, PAR e molecole di adesione, infiltrazione e attivazione dei mastociti e apoptosi.
Le risposte biologiche al dosaggio di PEA in modelli animali e nell'uomo vengono studiate rispetto al suo coinvolgimento in un meccanismo di riparazione rilevante per le condizioni dei pazienti di infiammazione cronica e dolore cronico. In un modello di dolore viscerale (infiammazione della vescica urinaria ) la PEA è stata in grado di attenuare l'iperreflessia viscerale-viscerale indotta dall'infiammazione della vescica urinaria, uno dei motivi per cui la PEA è attualmente esplorata nella sindrome della vescica dolorosa. In un modello diverso per il dolore alla vescica, l'infiammazione della vescica urinaria indotta dalla trementina nel ratto, la PEA ha anche attenuato un'iperalgesia riferita in modo dose-dipendente. Il dolore pelvico cronico nei pazienti sembra rispondere favorevolmente a un trattamento con PEA.
Attività in cellule non neuronali
La PEA, in quanto N- aciletanolammina , ha proprietà fisico-chimiche paragonabili all'anandamide e, sebbene non sia strettamente un endocannabinoide, è spesso studiata in combinazione con l'anandamide a causa delle loro vie sintetiche e metaboliche sovrapposte. Le N- aciletanolamine come la PEA spesso agiscono come molecole di segnalazione, attivando i recettori e regolando una varietà di funzioni fisiologiche. È noto che la PEA attiva i recettori intracellulari, nucleari e associati alla membrana e regola molte funzioni fisiologiche legate alla cascata infiammatoria e agli stati di dolore cronico. I lipidi endocannabinoidi come la PEA sono ampiamente distribuiti in natura, in una varietà di tessuti di piante, invertebrati e mammiferi.
Il meccanismo d'azione della PEA a volte è descritto come Autacoid Local Injury Antagonism (acronimo ALIA) e la PEA sotto questa nomenclatura è ALIAmide . Levi-Montalcini e collaboratori hanno presentato prove nel 1993 che le ammidi lipidiche del tipo N-aciletanolammina, come la PEA, sono potenziali prototipi di molecole naturali in grado di modulare l'attivazione dei mastociti e il suo gruppo ha utilizzato l'acronimo ALIA in quel rapporto. Un autocoide è una molecola regolatrice, prodotta localmente. Un ALIAmide è un autocoide sintetizzato su richiesta in risposta a lesioni e agisce localmente per contrastare tale patologia. subito dopo il documento rivoluzionario di Levi-Montalcini, i mastociti sembravano essere un obiettivo importante per l'attività antinfiammatoria della PEA. Dal 1993 sono stati pubblicati almeno 25 articoli sui vari effetti della PEA sui mastociti. Queste cellule si trovano spesso in prossimità delle terminazioni nervose sensoriali e la loro degranulazione può aumentare il segnale nocicettivo, motivo per cui i mastociti periferici sono considerati pro-infiammatori e pro-nocicettivi. L'attività della PEA è attualmente vista come una nuova incursione nel trattamento del dolore neuropatico e dei disturbi correlati basati sull'iperattivazione delle cellule gliali e correlate, come nel diabete e nel glaucoma. La microglia svolge un ruolo chiave nei fenomeni di avvolgimento e sensibilizzazione centrale.
Rilevanza clinica
Gli effetti della somministrazione orale di PEA sono stati esplorati nell'uomo e includono studi clinici per una varietà di stati dolorosi, per sindromi infiammatorie e dolorose. Le dosi giornaliere vanno da 300-1200 mg al giorno. In una meta-analisi sistematica del 2017 che ha coinvolto 10 studi, inclusi i dati di 786 pazienti che ricevevano PEA per indicazioni relative al dolore e 512 controlli, è stato riscontrato che la PEA è associata a una riduzione del dolore significativamente maggiore di quella osservata nei controlli ( P <0,001). Influenze positive sono state osservate anche nelle applicazioni dermiche, in particolare nell'eczema atopico, che può essere collegato all'attivazione del PPAR alfa.
In un'analisi del 2015 di uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla PEA nel dolore sciatico, i numeri necessari per il trattamento erano 1,5. La sua influenza positiva nel dolore cronico e negli stati infiammatori come l'eczema atopico sembra derivare principalmente dall'attivazione del PPAR alfa. Dal 2012 sono stati pubblicati numerosi nuovi studi, tra cui studi sul glaucoma. La PEA sembra anche essere uno dei fattori responsabili della diminuzione della sensibilità al dolore durante e dopo lo sport, paragonabile agli oppiacei endogeni (endorfine).
Da un punto di vista clinico le indicazioni più importanti e promettenti per la PEA sono legate a stati di dolore neuropatico e cronico, come dolore neuropatico diabetico, dolore sciatico, CRPS, dolore pelvico e stati di dolore neuropatico da intrappolamento. In uno studio cieco riportato in un procedimento di conferenza, i pazienti affetti da dolore da sinovite o osteoartrite dell'ATM (N = 25, in totale) sono stati assegnati in modo casuale a gruppi di PEA o ibuprofene per due settimane; la diminuzione del dolore riportata dopo due settimane era significativamente più alta per il gruppo trattato con PEA, allo stesso modo per una migliore funzione masticatoria. Nel 2012, è stato riportato che 20 pazienti affetti da neuropatia indotta da talidomide e bortezomib hanno migliorato le funzioni nervose e meno dolore dopo un trattamento di due mesi con PEA. Gli autori hanno sottolineato che sebbene un effetto placebo possa svolgere un ruolo nel sollievo dal dolore riportato, i cambiamenti nelle misure neurofisiologiche hanno chiaramente indicato che la PEA ha esercitato un'azione positiva sui gruppi di fibre mielinizzate. Sedici uomini e quattordici donne che soffrono di due tipi principali di dolore neuropatico refrattario al trattamento analgesico: neuropatia diabetica periferica (4 uomini, 7 donne) o nevralgia post-erpetica (12 uomini, 7 donne), i cui sintomi abbracciano otto categorie di dolore ("bruciore ", "osteoarticolare", "piercing", ecc.) che erano in precedente trattamento con pregabalin sono stati trasferiti alla PEA, dopodiché il trattamento con pregabalin è stato gradualmente reintrodotto; tutti rispondevano bene dopo 45 giorni e presentavano diminuzioni significative nei punteggi del dolore (senza interazioni farmacologiche).
Nel 2013, è stata pubblicata una metarevisione sull'efficacia clinica e la sicurezza della PEA nel trattamento del raffreddore comune e dell'influenza , sulla base dei rapporti di sei studi randomizzati controllati in doppio cieco, placebo , che affrontano gli effetti antinfiammatori e retinoprotettivi proposti dalla PEA.
Nel 2019, sono stati osservati aumenti significativi delle ammidi degli acidi grassi tra cui PEA, arachidonoiletanolamide e oleoiletanolamide in una donna scozzese con una variante precedentemente non documentata di insensibilità congenita al dolore . Questo è risultato essere il risultato di una combinazione di un hypomorphic singolo nucleotide polimorfismo di grassi ammide idrolasi (FAAH), insieme a una mutazione del pseudogene , FAAH-OUT . Lo pseudogene era precedentemente considerato un DNA non codificante , FAAH-OUT è risultato essere in grado di modulare l'espressione di FAAH, rendendolo un possibile obiettivo futuro per lo sviluppo di nuovi farmaci analgesici/ansiolitici.
Nel 2020, la PEA è stata suggerita come farmaco che potrebbe rivelarsi utile per il trattamento dell'infiammazione polmonare causata dall'infezione da SARS-CoV-2. Una società farmaceutica chiamata FSD Pharma ha inserito la PEA in uno studio clinico di Fase 1 con il nome FSD-201 e ha ottenuto l'approvazione dalla FDA per il passaggio alla Fase 2a per questa indicazione.
Metabolismo
La PEA è metabolizzata dagli enzimi cellulari idrolasi dell'ammide dell'acido grasso (FAAH) e dell'idrolasi dell'ammide dell'acido N-aciletanolammina (NAAA), l'ultima delle quali ha una maggiore specificità nei confronti della PEA rispetto ad altre ammidi di acidi grassi.
Sicurezza
La PEA è generalmente considerata sicura e senza reazioni avverse ai farmaci (ADR) o interazioni farmacologiche. Uno studio del 2016 che ha valutato le indicazioni sulla sicurezza in sedici studi clinici, sei case report/studi pilota e una meta-analisi della PEA come analgesico, ha concluso che per periodi di trattamento fino a 49 giorni, i dati clinici hanno sostenuto gravi ADR con un'incidenza di 1/ 200 o più. Una meta-analisi aggregata del 2016 che ha coinvolto dodici studi ha rilevato che non sono state registrate e/o segnalate ADR gravi. Non sono stati riportati dati sulle interazioni con PEA. Sulla base del suo meccanismo, si può ritenere che la PEA possa interagire con altri agonisti PPAR-α usati per trattare i trigliceridi alti; questo rimane non confermato.
Riferimenti
Ulteriori letture
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- Walker JM, Krey JF, Chu CJ, Huang SM (dicembre 2002). "Endocannabinoidi e derivati degli acidi grassi correlati nella modulazione del dolore". Chimica e fisica dei lipidi . 121 (1–2): 159–72. doi : 10.1016/S0009-3084(02)00152-4 . PMID 12505698 .
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