Paracetamolo - Paracetamol
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| Dati clinici | |
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| Pronuncia | Paracetamolo: / ˌ p ær ə s Í t ə m ɒ l / acetaminofene: / ə ˌ s Í t ə m ɪ n ə f ɪ n / ( ascolta )  |
| Nomi commerciali | Tylenol , Panadol , altri |
| Altri nomi | N-acetil-para-amminofenolo (APAP), acetaminofene ( USAN US ) |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a681004 |
| Dati di licenza | |
Categoria di gravidanza |
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| Vie di somministrazione |
Per via orale , rettale , endovenosa (IV) |
| Classe di farmaci | Analgesici e antipiretici |
| Codice ATC | |
| Stato legale | |
| Stato legale | |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 63–89% |
| Legame proteico | trascurabile al 10-25% in caso di sovradosaggio |
| Metabolismo | Prevalentemente nel fegato |
| Metaboliti | APAP gluc , APAP solfato , APAP GSH , APAP cys , NAPQI |
| Inizio dell'azione | Insorgenza del dolore per via : Per via orale – 37 minuti Endovenosa – 8 minuti |
| Eliminazione emivita | 1,9–2,5 ore |
| Escrezione | urina |
| Identificatori | |
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| Numero CAS | |
| PubChem CID | |
| PubChem SID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CheBI | |
| ChEMBL | |
| ligando PDB | |
| Cruscotto CompTox ( EPA ) | |
| Scheda informativa dell'ECHA |
100.002.870 
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| Dati chimici e fisici | |
| Formula | C 8 H 9 N O 2 |
| Massa molare | 151.165 g·mol −1 |
| Modello 3D ( JSmol ) | |
| Densità | 1.263 g/cm 3 |
| Punto di fusione | 169 °C (336 °F) |
| solubilità in acqua | |
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| (verificare) | |
Paracetamolo , noto anche come il paracetamolo , è un farmaco usato per trattare la febbre e da lieve a moderata dolore . A una dose standard, il paracetamolo riduce solo leggermente la temperatura corporea; è inferiore all'ibuprofene sotto questo aspetto e i benefici del suo uso per la febbre non sono chiari. Il paracetamolo può alleviare il dolore nell'emicrania acuta lieve, ma solo leggermente nella cefalea tensiva episodica . Tuttavia, la combinazione aspirina/paracetamolo/caffeina aiuta con entrambe le condizioni in cui il dolore è lieve ed è raccomandata come trattamento di prima linea per loro. Il paracetamolo è efficace per il dolore post- chirurgico , ma è inferiore all'ibuprofene. La combinazione paracetamolo/ibuprofene fornisce un ulteriore aumento della potenza ed è superiore a entrambi i farmaci da soli. Il paracetamolo antidolorifico fornito nell'osteoartrosi è piccolo e clinicamente insignificante. Le prove a suo favore per l'uso nella lombalgia, nel dolore da cancro e nel dolore neuropatico sono insufficienti.
A breve termine, gli effetti collaterali comuni del paracetamolo sono nausea e dolore addominale e sembra avere una tollerabilità simile all'ibuprofene. Il consumo cronico di paracetamolo può provocare un calo del livello di emoglobina che indica un possibile sanguinamento gastrointestinale e test di funzionalità epatica anormali . C'è un'associazione costante di un aumento della mortalità e cardiovascolari ( ictus , infarto del miocardio ), gastrointestinali ( ulcere , sanguinamento ) e renali effetti negativi con l'assunzione di maggiore dose di paracetamolo. Il farmaco può anche aumentare il rischio di sviluppare ipertensione . È stata osservata un'elevata frequenza di asma e disturbi dello sviluppo e della riproduzione nella prole di donne con uso prolungato di paracetamolo durante la gravidanza , sebbene non sia chiaro se il paracetamolo sia la vera causa di questo aumento. L'evidenza per l'associazione tra paracetamolo durante la gravidanza e disturbo dello spettro autistico e disturbo da deficit di attenzione e iperattività è moderata, tutto ciò spingendo le chiamate a limitarne l'uso in gravidanza al dosaggio efficace più basso per il più breve tempo possibile.
La dose giornaliera massima raccomandata per un adulto è di tre o quattro grammi. Dosi più elevate possono portare a tossicità, inclusa insufficienza epatica . L'avvelenamento da paracetamolo è la principale causa di insufficienza epatica acuta nel mondo occidentale e rappresenta la maggior parte delle overdose negli Stati Uniti, nel Regno Unito, in Australia e in Nuova Zelanda.
Il paracetamolo fu prodotto per la prima volta nel 1877 o forse nel 1852. È il farmaco più comunemente usato per il dolore e la febbre sia negli Stati Uniti che in Europa. È nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità . Il paracetamolo è disponibile come farmaco generico , con marchi tra cui Tylenol e Panadol, tra gli altri . Nel 2018 è stato il ventesimo farmaco più comunemente prescritto negli Stati Uniti, con oltre 27 milioni di prescrizioni.
Usi medici
Febbre
Il paracetamolo è un farmaco di scelta per ridurre la febbre . Tuttavia, c'è stata una carenza di ricerche sulle sue proprietà antipiretiche , in particolare negli adulti. La revisione più recente sul paracetamolo e la gestione della febbre nella medicina generale (2008) ha sostenuto che i suoi benefici non sono chiari. Inoltre, se assunto per il paracetamolo comune raffreddore può alleviare farcito o che cola il naso, ma non gli altri sintomi del raffreddore, come mal di gola, malessere, starnuti e tosse; questi dati, tuttavia, sono di bassa qualità.
Per i pazienti in terapia intensiva, il paracetamolo ha ridotto la temperatura corporea di soli 0,2-0,3 °C in più rispetto agli interventi di controllo; non c'era differenza nella mortalità. Non ha modificato l'esito nei pazienti febbrili con ictus. I risultati sono contraddittori per l'uso del paracetamolo nella sepsi: sono state riportate mortalità più elevate, mortalità più basse e nessun cambiamento nella mortalità. Il paracetamolo non offriva alcun beneficio nel trattamento della febbre dengue ed era accompagnato da un più alto tasso di aumento degli enzimi epatici: un segno di un potenziale danno epatico. Nel complesso, non c'è supporto per una somministrazione di routine di farmaci antipiretici , incluso il paracetamolo, a pazienti ospedalizzati con febbre e infezione.
L'efficacia del paracetamolo nei bambini con febbre non è chiara. Il paracetamolo non deve essere utilizzato esclusivamente allo scopo di ridurre la temperatura corporea; tuttavia, può essere preso in considerazione per i bambini con febbre che sembrano angosciati. Non previene le convulsioni febbrili e non deve essere usato a tale scopo. Sembra che una diminuzione di 0,2 °C della temperatura corporea nei bambini dopo una dose standard di paracetamolo sia di valore discutibile, in particolare in situazioni di emergenza. Sulla base di ciò, alcuni medici raccomandano l'uso di dosi più elevate che possono ridurre la temperatura fino a 0,7 °C. Le meta-analisi hanno mostrato che il paracetamolo è meno efficace dell'ibuprofene nei bambini (marginalmente meno efficace, secondo un'altra analisi), compresi i bambini di età inferiore ai 2 anni, con sicurezza equivalente. L'esacerbazione dell'asma si verifica con frequenza simile per entrambi i farmaci. La somministrazione contemporanea di paracetamolo e ibuprofene a bambini di età inferiore a 5 anni non è raccomandata, tuttavia le dosi possono essere alternate se necessario.
Dolore
Il paracetamolo è usato per alleviare il dolore da lieve a moderato come mal di testa, dolori muscolari, dolore da artrite minore, mal di denti e dolore causato da raffreddore, influenza, distorsioni e dismenorrea. È raccomandato, in particolare, per il dolore acuto da lieve a moderato, poiché le prove per il trattamento del dolore cronico sono insufficienti.
Dolore muscoloscheletrico
I benefici del paracetamolo nelle condizioni muscoloscheletriche, come l'artrosi e il mal di schiena, sono incerti.
Sembra fornire solo benefici piccoli e non clinicamente importanti nell'osteoartrosi . Le linee guida dell'American College of Rheumatology and Arthritis Foundation per la gestione dell'osteoartrosi rilevano che la dimensione dell'effetto negli studi clinici del paracetamolo è stata molto piccola, il che suggerisce che per la maggior parte degli individui è inefficace. La linea guida raccomanda condizionatamente il paracetamolo per l'uso a breve termine ed episodico a coloro che non tollerano i farmaci antinfiammatori non steroidei . Per le persone che lo assumono regolarmente, è necessario il monitoraggio della tossicità epatica. Sostanzialmente la stessa raccomandazione è stata emessa dall'EULAR per l'artrosi della mano. Allo stesso modo, l'algoritmo europeo ESCEO per il trattamento dell'osteoartrite del ginocchio raccomanda di limitare l'uso del paracetamolo alla sola analgesia di salvataggio a breve termine.
Il paracetamolo è inefficace per la lombalgia acuta. Nessuno studio clinico randomizzato ha valutato il suo uso per il mal di schiena cronico o radicolare e mancano prove a favore del paracetamolo.
mal di testa
Il paracetamolo è efficace per l' emicrania acuta : il 39% delle persone avverte sollievo dal dolore in un'ora rispetto al 20% nel gruppo di controllo. Anche la combinazione aspirina/paracetamolo/caffeina "ha una forte evidenza di efficacia e può essere usata come trattamento di prima linea per l'emicrania". È superiore all'ibuprofene e al sumatriptan . Le società tedesche, austriache e svizzere del mal di testa e la Società tedesca di neurologia raccomandano la combinazione come "evidenziata" per l'automedicazione dell'emicrania e il solo paracetamolo come prima scelta.
Il paracetamolo da solo allevia solo leggermente la cefalea tensiva episodica in chi ne soffre frequentemente. Tuttavia, la combinazione aspirina/paracetamolo/caffeina è superiore sia al solo paracetamolo che al placebo e offre un significativo sollievo dalla cefalea tensiva: 2 ore dopo la somministrazione del farmaco, il 29% di coloro che hanno assunto la combinazione era indolore rispetto al 21% del paracetamolo e il 18% sul placebo. Le società tedesche, austriache e svizzere per il mal di testa e la Società tedesca di neurologia raccomandano questa combinazione come "evidenziata" per l'automedicazione della cefalea tensiva, con la combinazione paracetamolo/caffeina come "rimedio di prima scelta" e il paracetamolo come " rimedio di seconda scelta”.
Dolore dentale e altri dolori post-chirurgici
Il dolore dopo un intervento odontoiatrico fornisce un modello affidabile per l'azione degli analgesici su altri tipi di dolore acuto. Per alleviare tale dolore, il paracetamolo è inferiore all'ibuprofene. Le dosi terapeutiche complete di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) ibuprofene, naprossene o diclofenac sono chiaramente più efficaci della combinazione paracetamolo/codeina che viene spesso prescritta per il dolore dentale. Le combinazioni di paracetamolo e FANS ibuprofene o diclofenac sono promettenti, offrendo forse un migliore controllo del dolore rispetto al paracetamolo o al solo FANS. Inoltre, la combinazione paracetamolo/ibuprofene può essere superiore alle combinazioni paracetamolo/codeina e ibuprofene/codeina.
Una meta-analisi del dolore post-chirurgico generale, che includeva interventi chirurgici e di altro tipo, ha mostrato che la combinazione paracetamolo/codeina è più efficace del solo paracetamolo: ha fornito un significativo sollievo dal dolore fino al 53% dei partecipanti, mentre il placebo aiutato solo il 7%.
Altro dolore
Il paracetamolo non riesce ad alleviare il dolore procedurale nei neonati . Per il dolore perineale postpartum il paracetamolo sembra essere meno efficace dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
Mancano gli studi per supportare o confutare l'uso del paracetamolo per il dolore oncologico e per il dolore neuropatico. Ci sono prove limitate a favore dell'uso della forma endovenosa di paracetamolo per il controllo del dolore acuto nel pronto soccorso. La combinazione del paracetamolo con la caffeina è superiore al solo paracetamolo per il trattamento del dolore acuto.
Pervietà del dotto arterioso
Il paracetamolo aiuta la chiusura duttale nel dotto arterioso pervio . È efficace per questo scopo quanto l'ibuprofene o l' indometacina , ma provoca un sanguinamento gastrointestinale meno frequente rispetto all'ibuprofene.
Effetti collaterali
Gli effetti avversi gastrointestinali come nausea e dolore addominale sono comuni e la loro frequenza è simile a quella dell'ibuprofene. È possibile un aumento del comportamento a rischio. Secondo la Food and Drug Administration statunitense , il farmaco può causare reazioni cutanee rare e forse fatali come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica , sebbene un'analisi del database di farmacovigilanza francese non abbia indicato alcun rischio evidente di queste reazioni.
Negli studi clinici sull'osteoartrite , il numero di partecipanti che hanno riportato effetti avversi è stato simile per quelli trattati con paracetamolo e con placebo . Tuttavia, i test di funzionalità epatica anormali (il che significa che c'era qualche infiammazione o danno al fegato) erano quasi quattro volte più probabili in quelli trattati con paracetamolo, sebbene l'importanza clinica di questo effetto sia incerta. Dopo 13 settimane di terapia con paracetamolo per il dolore al ginocchio, è stato osservato un calo del livello di emoglobina che indicava sanguinamento gastrointestinale nel 20% dei partecipanti, con un tasso simile al gruppo ibuprofene.
A causa dell'assenza di studi controllati , la maggior parte delle informazioni sulla sicurezza a lungo termine del paracetamolo proviene da studi osservazionali . Questi indicano un modello coerente di un aumento della mortalità e cardiovascolari ( ictus , infarto del miocardio ), gastrointestinali ( ulcere , sanguinamento ) e renali effetti avversi con una maggiore dose di paracetamolo. L'uso del paracetamolo è associato a un rischio 1,9 volte maggiore di ulcera peptica. Coloro che lo assumono regolarmente a una dose più elevata (più di 2-3 g al giorno) sono a rischio molto più elevato (3,6-3,7 volte) di sanguinamento gastrointestinale e altri eventi emorragici. Le meta-analisi suggeriscono che il paracetamolo può aumentare il rischio di insufficienza renale del 23% e il cancro del rene del 28%. Il paracetamolo è particolarmente pericoloso per il fegato in caso di sovradosaggio, ma anche senza sovradosaggio coloro che assumono questo farmaco possono sviluppare insufficienza epatica acuta che richiede un trapianto di fegato più frequentemente rispetto agli utenti di farmaci antinfiammatori non steroidei . Il paracetamolo aumenta leggermente ma significativamente la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. La maggior parte degli studi osservazionali suggerisce che, usato cronicamente, può aumentare il rischio di sviluppare ipertensione . Il rischio è maggiore con la dose più alta.
L'associazione tra l'uso di paracetamolo e l' asma nei bambini è stata oggetto di controversie. Tuttavia, la ricerca più recente suggerisce che non vi è alcuna associazione e che la frequenza delle esacerbazioni dell'asma nei bambini dopo il paracetamolo è la stessa di un altro ibuprofene antidolorifico usato frequentemente.
Uso in gravidanza
La sicurezza del paracetamolo in gravidanza è stata oggetto di maggiori controlli. Non sembra esserci alcun legame tra l'uso di paracetamolo nel primo trimestre e gli esiti avversi della gravidanza o difetti alla nascita . Tuttavia, esistono indicazioni di un possibile aumento dell'asma e dei disturbi dello sviluppo e della riproduzione nella prole di donne con uso prolungato di paracetamolo durante la gravidanza.
L'uso di paracetamolo da parte della madre durante la gravidanza è associato ad un aumentato rischio di asma infantile , ma lo sono anche le infezioni materne per le quali può essere utilizzato il paracetamolo, e separare queste influenze è difficile. Il paracetamolo, in una meta analisi su piccola scala, è stato anche associato ad un aumento del 20-30% del disturbo dello spettro autistico , disturbo da deficit di attenzione e iperattività, sintomi di iperattività e disturbo della condotta , con l'associazione inferiore in una meta analisi in cui è stata utilizzata una popolazione demografica più ampia, ma non è chiaro se si tratti di una relazione causale e c'erano potenziali distorsioni nei risultati. C'è anche un argomento che il gran numero, la coerenza e i robusti disegni degli studi forniscono una forte evidenza a favore del paracetamolo che causa l'aumento del rischio di questi disturbi dello sviluppo neurologico. Negli esperimenti sugli animali, il paracetamolo interrompe la produzione fetale di testosterone e diversi studi epidemiologici hanno collegato il criptorchidismo all'uso di paracetamolo da parte della madre per più di due settimane nel secondo trimestre. D'altra parte, diversi studi non hanno trovato alcuna associazione.
La raccomandazione di consenso sembra essere quella di evitare l'uso prolungato del paracetamolo in gravidanza e di usarlo solo quando necessario, al dosaggio efficace più basso e per il tempo più breve.
Overdose
Il sovradosaggio di paracetamolo, ovvero l'assunzione di una dose giornaliera di paracetamolo superiore a quella raccomandata per adulti sani di tre o quattro grammi, può causare danni al fegato potenzialmente fatali .
La tossicità del paracetamolo è la principale causa di insufficienza epatica acuta nel mondo occidentale e rappresenta la maggior parte delle overdose negli Stati Uniti, nel Regno Unito, in Australia e in Nuova Zelanda. Il sovradosaggio di paracetamolo provoca più chiamate ai centri antiveleni negli Stati Uniti rispetto al sovradosaggio di qualsiasi altra sostanza farmacologica. Secondo la FDA, negli Stati Uniti, "56.000 visite al pronto soccorso, 26.000 ricoveri e 458 decessi all'anno [erano] correlati a overdose associate a paracetamolo durante gli anni '90. All'interno di queste stime, l'overdose non intenzionale di paracetamolo ha rappresentato quasi il 25% delle le visite al pronto soccorso, il 10% dei ricoveri e il 25% dei decessi”.
Il sovradosaggio è spesso correlato all'uso ricreativo ad alte dosi di oppioidi da prescrizione , poiché questi oppioidi sono più spesso combinati con il paracetamolo. Il rischio di sovradosaggio può essere aumentato dal consumo frequente di alcol.
Il sovradosaggio di paracetamolo non trattato provoca una malattia lunga e dolorosa. Segni e sintomi di tossicità da paracetamolo possono inizialmente essere assenti o sintomi non specifici . I primi sintomi di sovradosaggio di solito iniziano diverse ore dopo l'ingestione, con nausea , vomito , sudorazione e dolore quando inizia l' insufficienza epatica acuta . Le persone che assumono overdose di paracetamolo non si addormentano né perdono conoscenza, sebbene la maggior parte delle persone che tentano il suicidio con il paracetamolo credano erroneamente che saranno rese incoscienti dal farmaco.
Il trattamento ha lo scopo di rimuovere il paracetamolo dal corpo e reintegrare il glutatione . Il carbone attivo può essere utilizzato per ridurre l'assorbimento del paracetamolo se la persona arriva in ospedale subito dopo l'overdose. Mentre l'antidoto, l' acetilcisteina (detta anche N-acetilcisteina o NAC), agisce come precursore del glutatione, aiutando l'organismo a rigenerarsi quanto basta per prevenire o quantomeno diminuire i possibili danni al fegato; un trapianto di fegato è spesso necessario se il danno al fegato diventa grave. Il NAC è stato solitamente somministrato a seguito di un nomogramma di trattamento (uno per le persone con fattori di rischio e uno per quelli senza), ma l'uso del nomogramma non è più raccomandato poiché le prove a sostegno dell'uso dei fattori di rischio erano scarse e incoerenti e molti dei i fattori di rischio sono imprecisi e difficili da determinare con sufficiente certezza nella pratica clinica. La tossicità del paracetamolo è dovuta al suo metabolita chinone NAPQI e anche il NAC aiuta a neutralizzarlo. Anche l'insufficienza renale è un possibile effetto collaterale.
Interazioni
Agenti procinetici come metoclopramide accelera lo svuotamento gastrico, tempo ridurre (t max ) di paracetamolo picco di concentrazione plasmatica del sangue (C max ), e aumentare C max . Farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico come propantheline e morfina allungano t max e diminuire C max . L'interazione con la morfina può far sì che i pazienti non raggiungano la concentrazione terapeutica di paracetamolo; il significato clinico delle interazioni con metoclopramide e propantelina non è chiaro.
Ci sono stati sospetti che gli induttori del citocromo possano aumentare la via tossica del metabolismo del paracetamolo a NAPQI (vedi Paracetamol#Pharmacokinetics ). Nel complesso, questi sospetti non sono stati confermati. Tra gli induttori studiati, esiste l'evidenza di un potenziale aumento della tossicità epatica nel sovradosaggio di paracetamolo per fenobarbital , primidone , isoniazide e possibilmente erba di San Giovanni . D'altra parte, il farmaco antitubercolare isoniazide riduce la formazione di NAPQI del 70%.
La ranitidina ha aumentato l' area sotto la curva (AUC) del paracetamolo di 1,6 volte. Aumenti dell'AUC sono stati osservati anche con nizatidina e cisapride . L'effetto è spiegato da questi farmaci che inibiscono la glucuronidazione del paracetamolo.
Il paracetamolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo del 22% inibendo la sua solfatazione. Il paracetamolo aumenta l' INR durante la terapia con warfarin e deve essere limitato a non più di 2 g a settimana.
Farmacologia
Farmacodinamica
Il paracetamolo sembra esercitare i suoi effetti attraverso due meccanismi: l'inibizione della cicloossigenasi e l'azione del suo metabolita AM404 .
Supportando il primo meccanismo, farmacologicamente e nei suoi effetti collaterali, il paracetamolo è vicino ai classici farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) che agiscono inibendo gli enzimi COX-1 e COX-2 e soprattutto simili agli inibitori selettivi della COX-2 . Il paracetamolo inibisce la sintesi delle prostaglandine riducendo la forma attiva degli enzimi COX-1 e COX-2. Ciò si verifica solo quando la concentrazione di acido arachidonico e perossidi è bassa. In queste condizioni, la COX-2 è la forma predominante di cicloossigenasi, il che spiega l'apparente selettività COX-2 del paracetamolo. In condizioni di infiammazione, la concentrazione di perossidi è elevata, il che contrasta l'effetto riducente del paracetamolo. Di conseguenza, l'azione antinfiammatoria del paracetamolo è lieve.
Il secondo meccanismo è incentrato sul metabolita del paracetamolo AM404. Questo metabolita è stato rilevato nel cervello degli animali e nel liquido cerebrospinale degli esseri umani che assumono paracetamolo. Apparentemente, si forma nel cervello da un altro metabolita del paracetamolo, il 4-amminofenolo, per azione dell'idrolasi dell'ammide dell'acido grasso . AM404 è un debole agonista dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2 , un inibitore del trasportatore endocannabinoide e un potente attivatore del recettore TRPV1 . Questa e altre ricerche indicano che il sistema cannabinoide e il TRPV1 possono svolgere un ruolo importante nell'effetto analgesico del paracetamolo.
farmacocinetica
Dopo essere stato assunto per via orale, il paracetamolo viene rapidamente assorbito dall'intestino tenue , mentre l'assorbimento dallo stomaco è trascurabile. Pertanto, la velocità di assorbimento dipende dallo svuotamento dello stomaco. Il cibo rallenta lo svuotamento e l'assorbimento dello stomaco, ma la quantità totale assorbita rimane la stessa. Negli stessi soggetti, il picco di concentrazione plasmatica di paracetamolo è stato raggiunto dopo 20 minuti a digiuno rispetto a 90 minuti a stomaco pieno. Il cibo ad alto contenuto di carboidrati, ma non ad alto contenuto di proteine o grassi, riduce di quattro volte la concentrazione plasmatica di picco di paracetamolo. Anche a digiuno, la velocità di assorbimento del paracetamolo è variabile e dipende dalla formulazione, con la concentrazione plasmatica massima raggiunta dopo 20 minuti a 1,5 ore.
La biodisponibilità del paracetamolo è dose-dipendente: aumenta dal 63% per la dose da 500 mg all'89% per la dose da 1000 mg. La sua emivita di eliminazione terminale plasmatica è di 1,9–2,5 ore e il volume di distribuzione è di circa 50 L. Il legame con le proteine è trascurabile, tranne che in condizioni di sovradosaggio, quando può raggiungere il 15–21%. La concentrazione nel siero dopo una dose tipica di paracetamolo solitamente raggiunge un picco inferiore a 30 μg/mL (200 μmol/L). Dopo 4 ore, la concentrazione è generalmente inferiore a 10 μg/mL (66 μmol/L).
Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato, principalmente per glucuronidazione e solfatazione , e i prodotti vengono quindi eliminati nelle urine (vedere lo schema a destra). Solo il 2-5% del farmaco viene escreto immodificato nelle urine. La glucuronidazione da parte di UGT1A1 e UGT1A6 rappresenta il 50-70% del metabolismo del farmaco. Un ulteriore 25-35% di paracetamolo viene convertito in solfato dagli enzimi di solfatazione SULT1A1 , SULT1A3 e SULT1E1 .
Una via metabolica minore (5-15%) di ossidazione da parte degli enzimi del citocromo P450 , principalmente da parte del CYP2E1 , forma un metabolita tossico noto come NAPQI ( N- acetil- p- benzochinone immina). Il NAPQI è responsabile della tossicità epatica del paracetamolo. Alle dosi abituali di paracetamolo, il NAPQI viene rapidamente disintossicato dalla coniugazione con il glutatione . Il coniugato non tossico APAP-GSH viene captato nella bile e ulteriormente degradato a coniugati mercapturico e cisteina che vengono escreti nelle urine. In caso di sovradosaggio, il glutatione è impoverito dalla grande quantità di NAPQI formato e il NAPQI si lega alle proteine dei mitocondri delle cellule epatiche causando stress ossidativo e tossicità.
Ancora un'altra direzione minore ma importante del metabolismo è la deacetilazione dell'1-2% del paracetamolo per formare p-amminofenolo . Il p-amminofenolo viene poi convertito nel cervello dall'idrolasi dell'ammide dell'acido grasso in AM404 , un composto che può essere parzialmente responsabile dell'azione analgesica del paracetamolo.
Chimica
Sintesi
Metodi classici
I metodi classici per la produzione di paracetamolo prevedono l' acetilazione del 4-amminofenolo con anidride acetica come ultimo passaggio. Differiscono nel modo in cui viene preparato il 4-amminofenolo. In un metodo, la nitrazione del fenolo con l'acido nitrico fornisce il 4-nitrofenolo , che viene ridotto a 4-amminofenolo per idrogenazione su nichel Raney . In un altro metodo, il nitrobenzene viene ridotto elettroliticamente dando direttamente 4-amminofenolo.
sintesi celanese
Una sintesi industriale alternativa sviluppata a Celanese prevede l'acilazione diretta del fenolo con anidride acetica in presenza di acido fluoridrico , la conversione del chetone risultante in una chetossima con idrossilammina , seguita dal riarrangiamento di Beckmann catalizzato dall'acido .
reazioni
4 -L'amminofenolo può essere ottenuto per idrolisi ammidica del paracetamolo. Questa reazione viene utilizzata anche per determinare il paracetamolo nei campioni di urina: dopo idrolisi con acido cloridrico, il 4- amminofenolo reagisce in soluzione di ammoniaca con un derivato fenolico, ad esempio l'acido salicilico, per formare uncolorante indofenolico sotto ossidazione con aria.
Storia
L'acetanilide è stato il primo derivato dell'anilina scoperto per caso a possedere proprietà analgesiche e antipiretiche , ed è stato rapidamente introdotto nella pratica medica sotto il nome di Antifebrin da Cahn & Hepp nel 1886. Ma i suoi effetti tossici inaccettabili, il più allarmante è la cianosi dovuta alla metaemoglobinemia , un aumento dell'emoglobina nel suo stato ferrico [Fe 3+ ], chiamato metaemoglobina , che non può legare l'ossigeno, e quindi riduce il trasporto complessivo di ossigeno ai tessuti, ha spinto la ricerca di derivati dell'anilina meno tossici. Alcuni rapporti affermano che Cahn & Hepp o un chimico francese chiamato Charles Gerhardt hanno sintetizzato per la prima volta il paracetamolo nel 1852.
Harmon Northrop Morse sintetizzò il paracetamolo alla Johns Hopkins University attraverso la riduzione del p- nitrofenolo con lo stagno nell'acido acetico glaciale nel 1877, ma fu solo nel 1887 che il farmacologo clinico Joseph von Mering provò il paracetamolo sugli esseri umani. Nel 1893, von Mering pubblicò un articolo che riportava i risultati clinici del paracetamolo con la fenacetina , un altro derivato dell'anilina. Von Mering ha affermato che, a differenza della fenacetina, il paracetamolo ha una leggera tendenza a produrre metaemoglobinemia . Il paracetamolo è stato quindi rapidamente scartato a favore della fenacetina. Le vendite di fenacetina hanno reso Bayer un'azienda farmaceutica leader.
Le affermazioni di von Mering sono rimaste sostanzialmente incontrastate per mezzo secolo, fino a quando due gruppi di ricercatori statunitensi hanno analizzato il metabolismo dell'acetanilide e della fenacetina. Nel 1947, David Lester e Leon Greenberg trovarono una forte evidenza che il paracetamolo fosse un importante metabolita dell'acetanilide nel sangue umano e in uno studio successivo riportarono che grandi dosi di paracetamolo somministrate a ratti albini non causavano metaemoglobinemia. Nel 1948, Bernard Brodie , Julius Axelrod e Frederick Flinn confermarono che il paracetamolo era il principale metabolita dell'acetanilide nell'uomo e stabilirono che era un analgesico altrettanto efficace quanto il suo precursore. Hanno anche suggerito che la metaemoglobinemia è prodotta nell'uomo principalmente da un altro metabolita, la fenilidrossilammina . Un articolo di follow-up di Brodie e Axelrod nel 1949 stabilì che anche la fenacetina veniva metabolizzata a paracetamolo. Ciò ha portato a una "riscoperta" del paracetamolo.
Il paracetamolo è stato commercializzato per la prima volta negli Stati Uniti nel 1950 con il nome di Triagesic, una combinazione di paracetamolo, aspirina e caffeina. I rapporti nel 1951 di tre utenti colpiti con la malattia del sangue agranulocitosi portato alla sua rimozione dal mercato, e ci sono voluti diversi anni fino a quando è diventato chiaro che la malattia era scollegato. L'anno successivo, 1952, il paracetamolo tornò sul mercato statunitense come farmaco da prescrizione. Nel Regno Unito, la commercializzazione del paracetamolo iniziò nel 1956 dalla Sterling-Winthrop Co. come Panadol, disponibile solo su prescrizione medica e promosso come preferibile all'aspirina poiché era sicuro per i bambini e le persone con ulcere. Nel 1963, il paracetamolo è stato aggiunto alla Farmacopea britannica e da allora ha guadagnato popolarità come agente analgesico con pochi effetti collaterali e poca interazione con altri agenti farmaceutici.
Le preoccupazioni sulla sicurezza del paracetamolo hanno ritardato la sua diffusa accettazione fino agli anni '70, ma negli anni '80 le vendite di paracetamolo hanno superato quelle dell'aspirina in molti paesi, incluso il Regno Unito. Ciò è stato accompagnato dalla scomparsa commerciale della fenacetina, accusata di essere la causa della nefropatia analgesica e della tossicità ematologica. Disponibile negli Stati Uniti senza prescrizione medica dal 1955 (1960, secondo un'altra fonte) il paracetamolo è diventato un comune farmaco domestico. Nel 1988, Sterling Winthrop è stata acquisita da Eastman Kodak che ha venduto i diritti sui farmaci da banco a SmithKline Beecham nel 1994.
Nel giugno 2009, un comitato consultivo della FDA ha raccomandato di porre nuove restrizioni sull'uso del paracetamolo negli Stati Uniti per aiutare a proteggere le persone dai potenziali effetti tossici. Il dosaggio massimo per un singolo adulto verrebbe ridotto da 1000 mg a 650 mg, mentre sarebbero vietate le combinazioni di paracetamolo e altri prodotti. I membri del comitato erano particolarmente preoccupati dal fatto che i dosaggi massimi allora presenti di paracetamolo avevano dimostrato di produrre alterazioni nella funzionalità epatica.
Nel gennaio 2011, la FDA ha chiesto ai produttori di prodotti di combinazione di prescrizione contenenti paracetamolo di limitarne la quantità a non più di 325 mg per compressa o capsula e ha iniziato a richiedere ai produttori di aggiornare le etichette di tutti i prodotti di combinazione di paracetamolo di prescrizione per avvertire del potenziale rischio di gravi danno al fegato. I produttori avevano tre anni per limitare la quantità di paracetamolo nei loro prodotti farmaceutici soggetti a prescrizione medica a 325 mg per unità di dosaggio.
Nel novembre 2011, l' Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari ha rivisto il dosaggio nel Regno Unito del paracetamolo liquido per i bambini.
Nel settembre 2013, "Use Only as Directed", un episodio del programma radiofonico This American Life ha evidenziato i decessi per overdose di paracetamolo. Questo rapporto è stato seguito da due rapporti di ProPublica secondo cui "la FDA è da tempo a conoscenza di studi che mostrano i rischi del paracetamolo. Così il produttore di Tylenol, McNeil Consumer Healthcare, una divisione di Johnson & Johnson" e "McNeil, il produttore di Tylenol, ... si è ripetutamente opposto agli avvertimenti sulla sicurezza, alle restrizioni sul dosaggio e ad altre misure volte a salvaguardare gli utenti del farmaco".
Durante la pandemia di COVID-19 è stato ampiamente considerato dalla comunità scientifica come il principale e più efficace farmaco analgesico per trattare i sintomi del COVID-19 .
Società e cultura
denominazione
Paracetamolo è il nome approvato australiano e il nome approvato britannico , nonché il nome non proprietario internazionale utilizzato dall'OMS e in molti altri paesi; paracetamolo è il nome adottato dagli Stati Uniti e il nome accettato giapponese e anche il nome generalmente utilizzato in Canada, Venezuela, Colombia e Iran. Sia il paracetamolo che il paracetamolo sono contrazioni del para-acetilaminofenolo , un nome chimico per il composto. La sigla APAP utilizzata dai farmacisti negli Stati Uniti deriva dal nome chimico alternativo [N-]acetil-para-amminofenolo .
Moduli disponibili
Il paracetamolo è disponibile in forma orale, supposta ed endovenosa . Il paracetamolo per via endovenosa è venduto con il marchio Ofirmev negli Stati Uniti.
In alcune formulazioni, il paracetamolo è combinato con la codeina oppiaceo , a volte indicata come co-codamolo ( BAN ) e Panadeine in Australia. Negli Stati Uniti, questa combinazione è disponibile solo su prescrizione medica. Il paracetamolo è anche combinato con altri oppioidi come la diidrocodeina , denominata co-didramolo ( British Approved Name (BAN)), ossicodone o idrocodone . Un'altra combinazione analgesica molto comunemente usata include il paracetamolo in combinazione con propossifene napsilato . È disponibile anche una combinazione di paracetamolo, codeina e doxilamina succinato .
Il paracetamolo è talvolta combinato con fenilefrina cloridrato . A volte a questa combinazione viene aggiunto un terzo ingrediente attivo, come l'acido ascorbico , la caffeina , la clorfeniramina maleato o la guaifenesina .
Uso veterinario
Gatti
Il paracetamolo è estremamente tossico per i gatti, che mancano dell'enzima UGT1A6 necessario per disintossicarlo. I sintomi iniziali includono vomito, salivazione e scolorimento della lingua e delle gengive. A differenza di un sovradosaggio nell'uomo, il danno epatico è raramente la causa della morte; invece, la formazione di metaemoglobina e la produzione di corpi di Heinz nei globuli rossi inibiscono il trasporto di ossigeno da parte del sangue, provocando asfissia ( meteemoglobinemia e anemia emolitica ). Si raccomanda il trattamento con N-acetilcisteina .
Cani
È stato riportato che il paracetamolo è efficace quanto l'aspirina nel trattamento del dolore muscoloscheletrico nei cani. Un prodotto paracetamolo-codeina (nome commerciale Pardale-V) autorizzato per l'uso nei cani è disponibile per l'acquisto sotto la supervisione di un veterinario, un farmacista o altra persona qualificata. Dovrebbe essere somministrato ai cani solo su consiglio del veterinario e con estrema cautela.
L'effetto principale della tossicità nei cani è il danno epatico e sono state riportate ulcere gastrointestinali. Il trattamento con N-acetilcisteina è efficace nei cani se somministrato entro due ore dall'ingestione del paracetamolo.
Serpenti
Il paracetamolo è letale per i serpenti ed è stato suggerito come programma di controllo chimico per il serpente arboreo marrone invasivo ( Boiga irregolari ) a Guam . Dosi di 80 mg vengono inserite in topi morti che vengono dispersi in elicottero.
Riferimenti
Note a piè di pagina
link esterno
- "Acetaminofene" . Portale informativo sui farmaci . Biblioteca nazionale di medicina degli Stati Uniti.
- "Acetaminofene: evitare lesioni al fegato" . Food and Drug Administration (FDA). 24 giugno 2009.
- "Prove per l'efficacia dei farmaci antidolorifici" (PDF) . Consiglio nazionale per la sicurezza (NSC). 26 agosto 2020.