Morbo di Parkinson - Parkinson's disease

morbo di Parkinson
Altri nomi Morbo di Parkinson, parkinsonismo idiopatico o primario, sindrome rigida ipocinetica, agitazione paralisi, paralisi da tremore
Due schizzi (uno di fronte e uno di destra) di un uomo, dal volto inespressivo.  È piegato in avanti e presumibilmente ha difficoltà a camminare.
Illustrazione della malattia di Parkinson di William Richard Gowers , pubblicata per la prima volta in A Manual of Diseases of the Nervous System (1886)
Specialità Neurologia
Sintomi Tremore , rigidità , lentezza nei movimenti , difficoltà a camminare
complicazioni Demenza , depressione , ansia
Esordio normale Età oltre i 60
cause Sconosciuto
Fattori di rischio Esposizione ai pesticidi , lesioni alla testa
Metodo diagnostico In base ai sintomi
Diagnosi differenziale Demenza a corpi di Lewy , paralisi sopranucleare progressiva , tremore essenziale , uso di antipsicotici
Trattamento Farmaci, chirurgia
Farmaco L-DOPA , agonisti della dopamina
Prognosi Aspettativa di vita di circa 7–15 anni
Frequenza 6,2 milioni (2015)
Deceduti 117.400 (2015)

Morbo di Parkinson ( PD ), o semplicemente Parkinson , è un lungo termine malattia degenerativa del sistema nervoso centrale che colpisce principalmente il sistema motorio . I sintomi di solito emergono lentamente e, man mano che la malattia peggiora, i sintomi non motori diventano più comuni. I primi sintomi più evidenti sono tremore , rigidità , lentezza nei movimenti e difficoltà a camminare . Possono verificarsi anche problemi cognitivi e comportamentali con depressione , ansia e apatia che si verificano in molte persone con PD. La demenza del morbo di Parkinson diventa comune nelle fasi avanzate della malattia. Chi soffre di Parkinson può anche avere problemi con il sonno e i sistemi sensoriali . I sintomi motori della malattia derivano dalla morte delle cellule nella substantia nigra , una regione del mesencefalo , che porta a un deficit di dopamina . La causa di questa morte cellulare è poco conosciuta, ma implica l'accumulo di proteine ​​mal ripiegate nei corpi di Lewy nei neuroni . Collettivamente, i principali sintomi motori sono noti anche come parkinsonismo o sindrome parkinsoniana.

La causa del morbo di Parkinson è sconosciuta , si ritiene che sia i fattori ereditari che quelli ambientali svolgano un ruolo. Quelli con un membro della famiglia affetto da PD sono a maggior rischio di contrarre la malattia, con alcuni geni noti per essere fattori di rischio ereditari. Altri fattori di rischio sono quelli che sono stati esposti a determinati pesticidi e che hanno subito lesioni alla testa . I bevitori di caffè , i bevitori di e i fumatori sono a rischio ridotto.

La diagnosi dei casi tipici si basa principalmente sui sintomi, con i sintomi motori come il disturbo principale. Test come il neuroimaging ( risonanza magnetica o imaging per esaminare la disfunzione neuronale della dopamina nota come scansione DaT ) possono essere utilizzati per escludere altre malattie. La malattia di Parkinson si manifesta tipicamente nelle persone di età superiore ai 60 anni, di cui circa l'1% ne è affetto. I maschi sono più spesso colpiti rispetto alle femmine con un rapporto di circa 3:2. Quando si osserva in persone prima dei 50 anni, si parla di PD ad esordio precoce. Nel 2015, il morbo di Parkinson ha colpito 6,2 milioni di persone e ha provocato circa 117.400 decessi a livello globale. L' aspettativa di vita media dopo la diagnosi è compresa tra 7 e 15 anni.

Non è nota alcuna cura per il morbo di Parkinson; il trattamento mira a ridurre gli effetti dei sintomi. Il trattamento iniziale è in genere con i farmaci levodopa ( L-DOPA ), inibitori MAO-B o agonisti della dopamina . Con il progredire della malattia, questi farmaci diventano meno efficaci, producendo allo stesso tempo un effetto collaterale caratterizzato da movimenti muscolari involontari . In quel momento, i farmaci possono essere usati in combinazione e le dosi possono essere aumentate. La dieta e alcune forme di riabilitazione hanno mostrato una certa efficacia nel migliorare i sintomi. La chirurgia per posizionare microelettrodi per la stimolazione cerebrale profonda è stata utilizzata per ridurre i sintomi motori nei casi gravi in ​​cui i farmaci sono inefficaci. L'evidenza per i trattamenti per i sintomi non legati al movimento del morbo di Parkinson, come i disturbi del sonno e i problemi emotivi, è meno forte.

La malattia prende il nome dal medico inglese James Parkinson , che ha pubblicato la prima descrizione dettagliata in un saggio sul Shaking paralisi , nel 1817. Le campagne di sensibilizzazione includere Giornata Mondiale del Parkinson (giorno della nascita di James Parkinson, l'11 aprile) e l'uso di un tulipano rosso come simbolo della malattia. Le persone con PD che hanno aumentato la consapevolezza del pubblico sulla condizione includono il pugile Muhammad Ali , l'attore Michael J. Fox , il ciclista olimpico Davis Phinney e l'attore Alan Alda .

Classificazione

La malattia di Parkinson è la forma più comune di parkinsonismo ed è talvolta chiamata " parkinsonismo idiopatico ", che significa parkinsonismo senza causa identificabile. Gli scienziati a volte si riferiscono al morbo di Parkinson come a un tipo di malattia neurodegenerativa chiamata sinucleinopatia dovuta a un accumulo anomalo della proteina alfa-sinucleina nel cervello. La classificazione della sinucleinopatia la distingue da altre malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer , in cui il cervello accumula una proteina diversa nota come proteina tau .

Esiste una notevole sovrapposizione clinica e patologica tra taupatie e sinucleinopatie, ma esistono differenze. A differenza del morbo di Parkinson, le persone con malattia di Alzheimer sperimentano più comunemente la perdita di memoria. I segni cardinali del morbo di Parkinson (lentezza, tremore, rigidità e instabilità posturale) non sono caratteristiche normali dell'Alzheimer.

Sono stati fatti tentativi di classificare il PD in diversi sottotipi, con particolare attenzione all'età di esordio, alla progressione dei sintomi e alla dominanza del tremore, ma nessuno è stato adottato.

segni e sintomi

Immagine in bianco e nero di un maschio con PD che si china in avanti mentre cammina.  È visto dal lato sinistro con una sedia dietro di lui.
Un uomo con PD che mostra una postura di deambulazione flessa nella foto nel 1892
La firma francese recita "Catherine Metzger 13 Octobre 1869"
Scrittura a mano di una persona affetta da PD

I sintomi più riconoscibili nella MP sono legati al movimento ("motorio"). Sono comuni anche i sintomi non motori, che includono disfunzione autonomica , problemi neuropsichiatrici (alterazione dell'umore, cognizione, comportamento o pensiero) e sensoriali (in particolare l'olfatto alterato) e difficoltà del sonno. Alcuni di questi sintomi non motori possono essere presenti al momento della diagnosi.

Il motore

Quattro sintomi motori sono considerati segni cardinali nel morbo di Parkinson: tremore, lentezza dei movimenti (bradicinesia), rigidità e instabilità posturale.

Il segno di presentazione più comune è un tremore lento e grossolano della mano a riposo, che scompare durante il movimento volontario del braccio colpito e nelle fasi più profonde del sonno. In genere appare in una sola mano, colpendo eventualmente entrambe le mani man mano che la malattia progredisce. La frequenza del tremore PD è compresa tra 4 e 6 hertz (cicli al secondo). Una caratteristica del tremore è il "pill-rolling", la tendenza dell'indice e del pollice a toccarsi ed eseguire insieme un movimento circolare. Il termine deriva dalla somiglianza tra il movimento delle persone con PD e la prima tecnica farmaceutica di fare le pillole manualmente.

La bradicinesia si riscontra in tutti i casi di PD ed è dovuta a disturbi nella pianificazione motoria dell'inizio del movimento e associata a difficoltà lungo l'intero corso del processo di movimento, dalla pianificazione all'inizio fino all'esecuzione di un movimento. Le prestazioni del movimento sequenziale e simultaneo sono compromesse. La bradicinesia è il sintomo più invalidante della malattia di Parkinson, che porta a difficoltà con le attività quotidiane come vestirsi, nutrirsi e fare il bagno. Essa comporta una particolare difficoltà nello svolgere contemporaneamente due attività motorie indipendenti e può essere aggravata da stress emotivi o malattie concomitanti. Paradossalmente, le persone con PD possono spesso andare in bicicletta o salire le scale più facilmente che camminare in piano. Sebbene la maggior parte dei medici possa notare prontamente la bradicinesia, la valutazione formale richiede che le persone eseguano movimenti ripetitivi con le dita e i piedi.

La rigidità è rigidità e resistenza al movimento degli arti causata da un aumento del tono muscolare , una contrazione muscolare eccessiva e continua. Nel parkinsonismo, la rigidità può essere uniforme, nota come "rigidità del tubo di piombo", o a cricchetto, nota come "rigidità della ruota dentata". La combinazione di tremore e aumento del tono è considerata all'origine della rigidità della ruota dentata. La rigidità può essere associata a dolore articolare; tale dolore essendo una frequente manifestazione iniziale della malattia. Nelle prime fasi del morbo di Parkinson, la rigidità è spesso asimmetrica e tende a colpire i muscoli del collo e delle spalle prima dei muscoli del viso e delle estremità. Con la progressione della malattia, la rigidità colpisce tipicamente tutto il corpo e riduce la capacità di movimento.

L'instabilità posturale è tipica nelle fasi successive della malattia, portando a problemi di equilibrio e frequenti cadute, e secondariamente a fratture ossee , perdita di fiducia e mobilità ridotta. L'instabilità è spesso assente nelle fasi iniziali, soprattutto nei giovani, soprattutto prima dello sviluppo dei sintomi bilaterali. Fino al 40% delle persone a cui è stato diagnosticato il morbo di Parkinson può subire cadute e circa il 10% può avere cadute settimanali, con il numero di cadute correlato alla gravità del morbo di Parkinson.

Altri segni e sintomi motori riconosciuti includono disturbi dell'andatura e della postura come la festinazione (passi strascicati rapidi e una postura flessa in avanti quando si cammina senza oscillare il braccio flesso). Congelamento dell'andatura (brevi arresti quando i piedi sembrano rimanere attaccati al pavimento, specialmente quando si gira o si cambia direzione), una voce confusa, monotona, tranquilla, un'espressione facciale simile a una maschera e una grafia che diventa sempre più piccola sono altri segni comuni .

Neuropsichiatrico

Il morbo di Parkinson può causare disturbi neuropsichiatrici , che possono variare da lievi a gravi. Ciò include disturbi della cognizione, dell'umore, del comportamento e del pensiero.

I disturbi cognitivi possono manifestarsi nelle prime fasi della malattia, e talvolta prima della diagnosi, e aumentare in prevalenza con la durata della malattia. Il deficit cognitivo più comune nel PD è la disfunzione esecutiva , che può includere problemi di pianificazione, flessibilità cognitiva , pensiero astratto, acquisizione di regole, inibizione di azioni inappropriate , avvio di azioni appropriate, memoria di lavoro e controllo dell'attenzione . Altre difficoltà cognitive includono la velocità di elaborazione cognitiva rallentata , il ricordo alterato e la percezione e la stima del tempo alterate. Tuttavia, il miglioramento appare quando il ricordo è aiutato da segnali. Fanno parte della malattia anche le difficoltà visuospaziali, osservate ad esempio quando all'individuo viene chiesto di eseguire test di riconoscimento facciale e percezione dell'orientamento delle linee tracciate.

Una persona con PD ha da due a sei volte il rischio di demenza rispetto alla popolazione generale. Fino al 78% delle persone con PD ha la demenza del morbo di Parkinson. La prevalenza della demenza aumenta con l'età e, in misura minore, con la durata della malattia. La demenza è associata a una ridotta qualità della vita nelle persone con MP e nei loro caregiver , aumento della mortalità e una maggiore probabilità di aver bisogno di cure domiciliari .

I disturbi del controllo degli impulsi, compreso il gioco d'azzardo patologico, il comportamento sessuale compulsivo, il binge eating, lo shopping compulsivo e la generosità spericolata, possono essere causati dai farmaci, in particolare dagli agonisti della dopamina attivi per via orale. La sindrome da disregolazione della dopamina - con la mancanza di farmaci che porta a un uso eccessivo - è una rara complicanza dell'uso di levodopa.

Il punding , in cui si verificano per molte ore comportamenti complicati, ripetitivi, senza scopo e stereotipati , è un altro disturbo causato dai farmaci anti-Parkinson.

Psicosi

La psicosi può essere considerata un sintomo con una prevalenza nel suo range più ampio dal 26 all'83%. Allucinazioni o deliri si verificano in circa il 50% delle persone con PD nel corso della malattia e possono preannunciare l'emergere della demenza. Questi vanno da allucinazioni minori - "senso di passaggio" (qualcosa che passa rapidamente accanto alla persona) o "senso di presenza" (la percezione di qualcosa/qualcuno in piedi solo di lato o dietro la persona) - a effetti visivi vividi e formati in piena regola allucinazioni e ideazione paranoica . Le allucinazioni uditive sono rare nel morbo di Parkinson e sono raramente descritte come voci. Oggi si ritiene che la psicosi sia parte integrante della malattia. Una psicosi con deliri e delirio associato è una complicanza riconosciuta del trattamento farmacologico anti-Parkinson e può anche essere causata da infezioni del tratto urinario (come spesso accade negli anziani fragili), ma farmaci e infezioni non sono gli unici fattori e il cervello sottostante si ritiene che anche la patologia o le alterazioni dei neurotrasmettitori o dei loro recettori (p. es., acetilcolina, serotonina) svolgano un ruolo nella psicosi nel morbo di Parkinson.

Comportamento e umore

Le alterazioni del comportamento e dell'umore sono più comuni nel morbo di Parkinson senza deterioramento cognitivo rispetto alla popolazione generale, e di solito sono presenti nel morbo di Parkinson con demenza. Le difficoltà di umore più frequenti sono la depressione , l' apatia e l' ansia .

Si stima che la depressione compaia nel 20-35% delle persone con PD e può manifestarsi in qualsiasi fase della malattia. Può manifestarsi con sintomi comuni al processo patologico (affaticamento, insonnia e difficoltà di concentrazione), il che rende difficile la diagnosi. Lo squilibrio e i cambiamenti nella dopamina , nella serotonina e negli ormoni noradrenergici sono noti per essere una causa primaria di depressione nelle persone affette da PD. Un'altra causa è la compromissione funzionale causata dalla malattia. I sintomi della depressione possono includere perdita di interesse, tristezza, senso di colpa, sentimenti di impotenza/disperazione/colpa e ideazione suicidaria. L'ideazione suicidaria nelle persone affette da MP è più alta che nella popolazione generale, ma gli stessi tentativi di suicidio sono inferiori rispetto alle persone con depressione senza MP. I fattori di rischio per la depressione nel morbo di Parkinson possono includere l'insorgenza della malattia al di sotto dei 50 anni, l'essere una donna, una precedente storia di depressione, gravi sintomi motori e altri.

Si stima che l' ansia abbia una prevalenza nelle persone affette da MP di solito intorno al 30-40% (è stato riscontrato il 60%). L'ansia può essere spesso riscontrata durante i periodi "off" (momenti in cui i farmaci non funzionano come prima) con le persone affette da MP che soffrono di attacchi di panico più frequentemente rispetto alla popolazione generale. È stato scoperto che sia l'ansia che la depressione sono associate a una diminuzione della qualità della vita. I sintomi possono variare da lievi ed episodici a cronici con potenziali cause che sono livelli anormali di acido gamma-aminobutirrico e imbarazzo o paura per sintomi o malattie. I fattori di rischio per l'ansia nel morbo di Parkinson sono l'insorgenza della malattia sotto i 50 anni, le donne e i periodi "off".

L'apatia e l' anedonia possono essere definite rispettivamente come una perdita di motivazione e una ridotta capacità di provare piacere. Sono sintomi classicamente associati alla depressione, ma differiscono nelle persone affette da MP nel trattamento e nel meccanismo e non sempre si verificano con la depressione. L'apatia si presenta in circa il 16,5-40%. I sintomi dell'apatia includono riduzione dell'iniziativa/interesse per nuove attività o per il mondo che li circonda, indifferenza emotiva e perdita di affetto o preoccupazione per gli altri. L'apatia è associata a deficit nelle funzioni cognitive compresa la memoria esecutiva e verbale.

Altro

I disturbi del sonno sono una caratteristica della malattia e possono essere aggravati dai farmaci. I sintomi possono manifestarsi come sonnolenza diurna (compresi attacchi di sonno improvvisi simili alla narcolessia ), disturbi del sonno con movimenti oculari rapidi o insonnia . Il disturbo del comportamento REM , in cui le persone mettono in atto sogni, a volte ferendo se stessi o il loro compagno di letto, può iniziare molti anni prima dello sviluppo delle caratteristiche motorie o cognitive del morbo di Parkinson o della demenza a corpi di Lewy .

Le alterazioni del sistema nervoso autonomo possono portare a ipotensione ortostatica (bassa pressione sanguigna in posizione eretta), pelle grassa , sudorazione eccessiva, incontinenza urinaria e funzione sessuale alterata. La stitichezza e lo svuotamento alterato dello stomaco (dismotilità gastrica) possono essere abbastanza gravi da causare disagio e persino mettere in pericolo la salute. I cambiamenti nella percezione possono includere un senso dell'olfatto alterato, disturbi della vista, dolore e parestesia (formicolio e intorpidimento). Tutti questi sintomi possono manifestarsi anni prima della diagnosi della malattia.

cause

Molti fattori di rischio sono stati proposti, talvolta in relazione a teorie sui possibili meccanismi della malattia; tuttavia, nessuno è stato dimostrato in modo conclusivo. Le relazioni più frequentemente replicate sono un aumento del rischio in coloro che sono esposti ai pesticidi e un rischio ridotto nei fumatori. Esiste un possibile legame tra PD e infezione da Helicobacter pylori che può impedire l'assorbimento di alcuni farmaci, inclusa la levodopa.

Fattori ambientali ed esposizioni

L'esposizione ai pesticidi e una storia di trauma cranico sono stati entrambi collegati al morbo di Parkinson, ma i rischi sono modesti. Non bere mai bevande contenenti caffeina è anche associato a piccoli aumenti del rischio di sviluppare il morbo di Parkinson. Sebbene i fumatori abbiano un rischio ridotto di sviluppare il morbo di Parkinson, il fumo di tabacco ha effetti estremamente negativi sulla salute e circa la metà delle persone che fanno uso di tabacco muore per complicazioni dovute al consumo di tabacco.

Basse concentrazioni di urato nel sangue sono associate ad un aumentato rischio di PD.

Parkinsonismo indotto da farmaci

Diversi farmaci sono stati implicati nei casi di parkinsonismo. Il parkinsonismo indotto da farmaci è normalmente reversibile interrompendo l'agente responsabile. I farmaci includono:

1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) è un farmaco noto per causare parkinsonismo irreversibile comunemente usato nella ricerca sui modelli animali.

Parkinsonismo indotto da tossine

Alcune tossine possono causare parkinsonismo, tra cui manganese e disolfuro di carbonio .

Genetica

Struttura cristallina di parkin

La ricerca indica che il PD è il prodotto di una complessa interazione di fattori genetici e ambientali . Circa il 15% delle persone con PD ha un parente di primo grado che ha la malattia e il 5-10% delle persone con PD è noto per avere forme della malattia che si verificano a causa di una mutazione in uno dei numerosi geni specifici. Ospitare una di queste mutazioni genetiche potrebbe non portare alla malattia; fattori di suscettibilità mettono l'individuo a un rischio maggiore, spesso in combinazione con altri fattori di rischio, che influenzano anche l'età di esordio, la gravità e la progressione. Almeno 11 mutazioni genetiche autosomiche dominanti e 9 autosomiche recessive sono state implicate nello sviluppo del morbo di Parkinson. I geni autosomica dominante includono SNCA , Park3 , UCHL1 , LRRK2 , GIGYF2 , HTRA2 , EIF4G1 , TMEM230, CHCHD2 , RIC3 , e VPS35 . I geni autosomici recessivi includono PRKN , PINK1 , PARK7 , ATP13A2 , PLA2G6 , FBXO7 , DNAJC6 , SYNJ1 e VPS13C . Alcuni geni sono legati all'X o hanno un modello di ereditarietà sconosciuto; quelli includono PARK10, PARK12 e PARK16 . È noto anche che una delezione 22q11 è associata a PD. Una forma autosomica dominante è stata associata a mutazioni nel gene LRP10 .

Circa il 5% delle persone con PD ha mutazioni nel gene GBA1 . Queste mutazioni sono presenti in meno dell'1% della popolazione non affetta. Il rischio di sviluppare PD aumenta di 20-30 volte se sono presenti queste mutazioni. Il morbo di Parkinson associato a queste mutazioni ha le stesse caratteristiche cliniche, ma un'età di esordio più precoce e un declino cognitivo e motorio più rapido. Questo gene codifica per la glucocerebrosidasi . Bassi livelli di questo enzima causano la malattia di Gaucher .

Le mutazioni del gene SNCA sono importanti nel PD perché la proteina codificata da questo gene, l' alfa-sinucleina , è il componente principale dei corpi di Lewy che si accumulano nel cervello delle persone con PD. L'alfa-sinucleina attiva l' atassia telangiectasia mutata , una delle principali chinasi di segnalazione per la riparazione del danno al DNA . Inoltre, l'alfa-sinucleina attiva la via di riparazione del DNA non omologa che unisce l'estremità . L'aggregazione dell'alfa-sinucleina nei corpi di Lewy sembra essere un legame tra la ridotta riparazione del DNA e la morte delle cellule cerebrali nel PD.

Le mutazioni in alcuni geni, tra cui SNCA , LRRK2 e GBA , sono state trovate come fattori di rischio per il PD "sporadico" (non familiare). Le mutazioni nel gene LRRK2 sono la causa nota più comune di PD familiare e sporadico, rappresentando circa il 5% degli individui con una storia familiare della malattia e il 3% dei casi sporadici. Una mutazione in GBA presenta il maggior rischio genetico di sviluppare la malattia di Parkinson.

Diversi geni correlati al Parkinson sono coinvolti nella funzione dei lisosomi , organelli che digeriscono i prodotti di scarto cellulare. Alcuni casi di PD possono essere causati da disturbi lisosomiali che riducono la capacità delle cellule di scomporre l'alfa-sinucleina.

Parkinsonismo vascolare

Il parkinsonismo vascolare è il fenomeno della presenza dei sintomi della malattia di Parkinson combinati con i risultati di eventi vascolari (come un ictus cerebrale ). Il danno delle vie dopaminergiche è simile nella causa sia per il parkinsonismo vascolare che per il morbo di Parkinson idiopatico, quindi possono presentarsi con molti degli stessi sintomi. La differenziazione può essere effettuata con un attento esame al capezzale, la valutazione dell'anamnesi e l'imaging.

Altre cause identificabili di parkinsonismo includono infezioni e squilibri metabolici. Diversi disturbi neurodegenerativi possono anche presentarsi con il parkinsonismo e sono talvolta indicati come "parkinsonismo atipico" o sindromi "Parkinson plus" (malattie con parkinsonismo più alcune altre caratteristiche che li distinguono dal PD). Essi comprendono atrofia multisistemica , paralisi sopranucleare progressiva , degenerazione cortico-basale , e demenza con corpi di Lewy. La demenza con corpi di Lewy è un'altra sinucleinopatia e presenta strette somiglianze patologiche con il morbo di Parkinson, in particolare con il sottogruppo di casi di morbo di Parkinson con demenza noto come demenza del morbo di Parkinson . La relazione tra PD e DLB è complessa e non completamente compresa. Possono rappresentare parti di un continuum, con caratteristiche cliniche e patologiche distintive variabili, o possono rivelarsi malattie separate.

Fisiopatologia

Diverse cellule cerebrali colorate in blu.  Il più grande, un neurone, di forma approssimativamente circolare, ha al suo interno un corpo circolare marrone.  Il corpo marrone è circa il 40% del diametro della cellula in cui appare.
Un corpo di Lewy (colorato in marrone) in una cellula cerebrale della substantia nigra nella malattia di Parkinson: il colore marrone è una colorazione immunoistochimica positiva per l' alfa-sinucleina .

Le principali caratteristiche patologiche del morbo di Parkinson sono la morte cellulare nei gangli della base del cervello (che colpisce fino al 70% dei neuroni secernenti dopamina nella substantia nigra pars compacta entro la fine della vita). Nella malattia di Parkinson, l'alfa-sinucleina si piega in modo errato e si raggruppa insieme ad altre alfa-sinucleine. Le cellule non sono in grado di rimuovere questi grumi e l'alfa sinucleina diventa citotossica , danneggiando le cellule. Questi gruppi possono essere visti nei neuroni al microscopio e sono chiamati corpi di Lewy. La perdita di neuroni è accompagnata dalla morte degli astrociti ( cellule gliali a forma di stella ) e da un aumento significativo del numero di microglia (un altro tipo di cellula gliale) nella substantia nigra. La stadiazione di Braak è un modo per spiegare la progressione delle parti del cervello colpite dal morbo di Parkinson. Secondo questa stadiazione, la PD inizia nel midollo e nel bulbo olfattivo prima di passare alla substantia nigra pars compacta e al resto del mesencefalo/proencefalo basale. L'insorgenza dei sintomi motori è associata quando la malattia inizia a colpire la substantia nigra pars compacta.

Composto di tre immagini, una nella riga superiore (indicata nella didascalia come A), due nella seconda riga (indicata come B).  La parte superiore mostra un piano sagittale sulla linea mediana del tronco cerebrale e del cervelletto.  Ci sono tre cerchi sovrapposti lungo il tronco cerebrale e una freccia che li collega dal basso verso l'alto e continua verso l'alto e in avanti verso i lobi frontali del cervello.  Una riga di testo accompagna ogni cerchio: in basso è "1. Dorsal Motor X Nucleus", al centro è "2. Gain Setting Nuclei" e in alto è "3. Substantia Nigra/Amygdala".  La quarta riga di testo sopra le altre dice "4. ...".  Le due immagini nella parte inferiore del composito sono scansioni di risonanza magnetica (MRI), una sagittale e l'altra trasversale, centrate alle stesse coordinate cerebrali (x=-1, y=-36, z=-49).  Una riduzione del volume che marca la macchia colorata copre la maggior parte del tronco cerebrale.
  1. Schema della progressione iniziale dei depositi di corpi di Lewy nelle prime fasi del PD, come proposto da Braak e colleghi
  2. Localizzazione dell'area di significativa riduzione del volume cerebrale nel PD iniziale rispetto a un gruppo di partecipanti senza la malattia in uno studio di neuroimaging, che ha concluso che il danno al tronco cerebrale può essere il primo stadio identificabile della neuropatologia del PD

Cinque vie principali nel cervello collegano altre aree del cervello con i gangli della base. Questi sono noti come circuiti motorio , oculomotore , associativo , limbico e orbitofrontale , con nomi che indicano l'area di proiezione principale di ciascun circuito. Tutti loro sono affetti dal morbo di Parkinson e la loro interruzione spiega molti dei sintomi della malattia, poiché questi circuiti sono coinvolti in un'ampia varietà di funzioni, tra cui il movimento, l'attenzione e l'apprendimento. Scientificamente, il circuito del motore è stato esaminato più intensamente.

Un'illustrazione dei percorsi della dopamina in tutto il cervello.

Un particolare modello concettuale del circuito motorio e la sua alterazione con PD ha avuto una grande influenza dal 1980, anche se sono stati evidenziati alcuni limiti che hanno portato a modifiche. In questo modello, i gangli della base normalmente esercitano un'influenza inibitoria costante su un'ampia gamma di sistemi motori, impedendo loro di diventare attivi in ​​momenti inappropriati. Quando si decide di eseguire una particolare azione, l' inibizione viene ridotta per il sistema motorio richiesto, rilasciandolo così per l'attivazione. La dopamina agisce per facilitare questo rilascio di inibizione, quindi alti livelli di funzione dopaminergica tendono a promuovere l'attività motoria, mentre bassi livelli di funzione dopaminergica, come si verificano nel morbo di Parkinson, richiedono maggiori sforzi di sforzo per ogni dato movimento. Pertanto, l'effetto netto della deplezione della dopamina è di produrre ipocinesia , una riduzione complessiva della produzione motoria. I farmaci usati per trattare il morbo di Parkinson, al contrario, possono produrre un'eccessiva attività dopaminergica, consentendo l'attivazione dei sistemi motori in momenti inappropriati e producendo così discinesie .

Morte delle cellule cerebrali

La speculazione indica diversi meccanismi attraverso i quali le cellule cerebrali potrebbero essere perse. Un meccanismo consiste in un accumulo anomalo della proteina alfa-sinucleina legata all'ubiquitina nelle cellule danneggiate. Questa proteina insolubile si accumula all'interno dei neuroni formando inclusioni chiamate corpi di Lewy. Secondo la stadiazione di Braak, una classificazione della malattia basata su reperti patologici proposta da Heiko Braak , i corpi di Lewy compaiono per la prima volta nel bulbo olfattivo , nel midollo allungato e nel tegmento pontino ; gli individui in questa fase possono essere asintomatici o possono avere sintomi non motori precoci (come perdita dell'olfatto, sonno o disfunzione automatica). Con il progredire della malattia, i corpi di Lewy si sviluppano nella substantia nigra, nelle aree del mesencefalo e nel proencefalo basale e, infine, nella neocorteccia . Questi siti cerebrali sono i principali luoghi di degenerazione neuronale nel PD, ma i corpi di Lewy potrebbero non causare la morte cellulare e possono essere protettivi (con la proteina anormale sequestrata o recintata). Altre forme di alfa-sinucleina (p. es., oligomeri ) che non sono aggregate nei corpi di Lewy e nei neuriti di Lewy possono effettivamente essere le forme tossiche della proteina. Nelle persone con demenza, una presenza generalizzata di corpi di Lewy è comune nelle aree corticali. I grovigli neurofibrillari e le placche senili , caratteristici della malattia di Alzheimer, non sono comuni a meno che la persona non sia demente.

Altri meccanismi di morte cellulare includono la disfunzione dei sistemi proteasomiali e lisosomiali e una ridotta attività mitocondriale . L'accumulo di ferro nella substantia nigra è tipicamente osservato in combinazione con le inclusioni proteiche. Può essere correlato allo stress ossidativo , all'aggregazione proteica e alla morte neuronale, ma i meccanismi non sono completamente compresi.

Diagnosi

Un medico inizialmente valuta la malattia di Parkinson con un'attenta anamnesi e un esame neurologico . L'accento è posto sulla conferma dei sintomi motori (bradicinesia, tremore a riposo, ecc.) e sul supporto dei test con i criteri diagnostici clinici discussi di seguito. Il ritrovamento di corpi di Lewy nel mesencefalo durante l' autopsia è solitamente considerato la prova finale che la persona aveva il morbo di Parkinson. Il decorso clinico della malattia nel tempo può rivelare che non si tratta di PD, richiedendo che la presentazione clinica sia rivista periodicamente per confermare l'accuratezza della diagnosi.

Molteplici cause possono verificarsi per il parkinsonismo o malattie che sembrano simili. L'ictus , alcuni farmaci e le tossine possono causare "parkinsonismo secondario" e devono essere valutati durante la visita. Anche le sindromi Parkinson-plus , come la paralisi sopranucleare progressiva e l'atrofia multisistemica , devono essere considerate ed escluse in modo appropriato a causa del diverso trattamento e della progressione della malattia (i farmaci anti-Parkinson sono in genere meno efficaci nel controllare i sintomi nelle sindromi Parkinson-plus). Tassi di progressione più rapidi, disfunzioni cognitive precoci o instabilità posturale, tremore minimo o simmetria all'esordio possono indicare una malattia Parkinson-plus piuttosto che il morbo di Parkinson stesso.

Le organizzazioni mediche hanno creato criteri diagnostici per facilitare e standardizzare il processo diagnostico, soprattutto nelle prime fasi della malattia. I criteri più conosciuti provengono dalla Queen Square Brain Bank per i disturbi neurologici del Regno Unito e dall'Istituto nazionale statunitense per i disturbi neurologici e l'ictus . I criteri della Queen Square Brain Bank richiedono lentezza del movimento (bradicinesia) più rigidità, tremore a riposo o instabilità posturale. Altre possibili cause di questi sintomi devono essere escluse. Infine, durante l'esordio o l'evoluzione sono necessarie tre o più delle seguenti caratteristiche di supporto: insorgenza unilaterale, tremore a riposo, progressione nel tempo, asimmetria dei sintomi motori, risposta alla levodopa per almeno cinque anni, decorso clinico di almeno dieci anni e comparsa di discinesie indotte dall'assunzione di eccessiva levodopa.

Quando le diagnosi di PD vengono controllate dall'autopsia, gli esperti di disturbi del movimento si trovano in media con un'accuratezza del 79,6% alla valutazione iniziale e dell'83,9% dopo che hanno perfezionato le loro diagnosi durante gli esami di follow-up. Quando le diagnosi cliniche eseguite principalmente da non esperti sono verificate mediante autopsia, l'accuratezza media è del 73,8%. Complessivamente, l'80,6% delle diagnosi di PD è accurato e l'82,7% delle diagnosi che utilizzano i criteri della Brain Bank è accurato.

Una task force della International Parkinson and Movement Disorder Society ha proposto criteri diagnostici per la malattia di Parkinson, nonché criteri di ricerca per la diagnosi della malattia prodromica , ma questi richiedono la convalida rispetto ai criteri più stabiliti.

Imaging

Le scansioni di tomografia computerizzata (TC) di persone con PD di solito appaiono normali. La risonanza magnetica è diventata più accurata nella diagnosi della malattia nel tempo, in particolare attraverso sequenze di imaging T2* sensibili al ferro e suscettibilità pesate a un'intensità di campo magnetico di almeno 3T, entrambe le quali possono dimostrare l'assenza della caratteristica "coda di rondine" pattern di imaging nella substantia nigra dorsolaterale . In una meta-analisi, l'assenza di questo modello era altamente sensibile e specifica per la malattia. Una meta-analisi del 2020 ha rilevato che la neuromelanina-MRI ha avuto una prestazione diagnostica favorevole nel discriminare gli individui con Parkinson da soggetti sani. La risonanza magnetica a diffusione ha mostrato un potenziale nel distinguere tra PD e sindromi Parkinson-plus, sebbene il suo valore diagnostico sia ancora in fase di studio. La TC e la risonanza magnetica vengono utilizzate anche per escludere altre malattie che possono essere cause secondarie di parkinsonismo, più comunemente encefalite e insulti ischemici cronici , nonché entità meno frequenti come i tumori dei gangli della base e l' idrocefalo .

L' attività metabolica dei trasportatori della dopamina nei gangli della base può essere misurata direttamente con la tomografia a emissione di positroni e la tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo , con DaTSCAN che è una versione proprietaria comune di questo studio. Ha mostrato un alto accordo con le diagnosi cliniche di PD. La ridotta attività correlata alla dopamina nei gangli della base può aiutare a escludere il parkinsonismo indotto da farmaci. Questo risultato non è del tutto specifico, tuttavia, e può essere visto sia con il morbo di Parkinson che con il Parkinson plus. Negli Stati Uniti, i DaTSCAN sono approvati solo dalla FDA per distinguere il morbo di Parkinson o le sindromi parkinsoniane dal tremore essenziale .

La scintigrafia miocardica con iodio-123-meta-iodobenzilguanidina può aiutare a trovare la denervazione dei muscoli intorno al cuore, che può supportare una diagnosi di PD.

Diagnosi differenziale

Parkinsonismo secondario - Le molteplici cause del parkinsonismo possono essere differenziate con un'attenta anamnesi, esame fisico e imaging appropriato. Questo argomento è ulteriormente discusso nella sezione delle cause qui .

Un reperto di risonanza magnetica che si osserva comunemente nell'atrofia multisistemica.  Ciò si verifica sul Pons.
Segno "Hot Cross Bun" che si trova comunemente nella risonanza magnetica dell'atrofia multisistemica.

Parkinson-plus sindrome - malattie multipli possono essere considerati parte più gruppo di Parkinson, comprese la sindrome corticobasale , atrofia sistemica multipla , paralisi sopranucleare progressiva , e demenza con corpi di Lewy . La diagnosi differenziale può essere ristretta con un'attenta anamnesi e fisica (concentrata in particolare sull'insorgenza di sintomi specifici), la progressione della malattia e la risposta al trattamento. Alcune caratteristiche chiave tra di loro:

  • Sindrome corticobasale - resistenza alla levodopa, mioclono , distonia , perdita corticosensoriale, aprassia e afasia non fluente
  • Atrofia multisistemica : resistenza alla levodopa, insufficienza autonomica rapidamente progressiva, stridore, segno di Babinski presente , atassia cerebellare e reperti RM specifici
  • Paralisi sopranucleare progressiva - resistenza alla levodopa, sguardo verticale restrittivo, risultati specifici della risonanza magnetica e difficoltà posturali precoci e diverse
  • Demenza con corpi di Lewy - resistenza alla levodopa, predominanza cognitiva prima dei sintomi motori e sintomi cognitivi fluttuanti (le allucinazioni visive sono molto comuni in questa malattia, ma anche i pazienti con PD le hanno)
  • Tremore essenziale - A prima vista può sembrare un parkinsonismo, ma ha fattori di differenziazione chiave. Nel tremore essenziale, il tremore peggiora con l'azione (mentre nel PD, migliora), la mancanza di altri sintomi è comune nel PD e si osserva DatSCAN normale.

Altre condizioni che possono avere presentazioni simili al PD includono:

Prevenzione

L'esercizio nella mezza età può ridurre il rischio di PD più avanti nella vita. La caffeina appare anche protettiva con una maggiore diminuzione del rischio che si verifica con una maggiore assunzione di bevande contenenti caffeina come il caffè.

Gli antiossidanti , come le vitamine C ed E , sono stati proposti per proteggere dalla malattia, ma i risultati degli studi sono stati contraddittori e nessun effetto positivo è stato dimostrato. I risultati relativi ai grassi e agli acidi grassi sono stati contraddittori, con vari studi che hanno riportato effetti protettivi, di aumento del rischio o nessun effetto. Ci sono state indicazioni preliminari che l'uso di farmaci antinfiammatori e calcio-antagonisti possa essere protettivo. Una meta-analisi del 2010 ha rilevato che i farmaci antinfiammatori non steroidei (a parte l' aspirina ) sono stati associati a una riduzione di almeno il 15% (più alta negli utilizzatori a lungo termine e regolari) dell'incidenza dello sviluppo del morbo di Parkinson.

Gestione

Trattamento farmacologico della malattia di Parkinson

Non si conosce una cura per il morbo di Parkinson. Farmaci, interventi chirurgici e trattamenti fisici possono fornire sollievo, migliorare la qualità della vita di una persona e sono molto più efficaci dei trattamenti disponibili per altri disturbi neurologici come il morbo di Alzheimer, la malattia del motoneurone e le sindromi Parkinson-plus . Le principali famiglie di farmaci utili per il trattamento dei sintomi motori sono la levodopa sempre in associazione con un inibitore della dopa decarbossilasi e talvolta anche con un inibitore delle COMT , agonisti della dopamina e inibitori delle MAO-B . Lo stadio della malattia e l'età all'esordio della malattia determinano quale gruppo è più utile.

La stadiazione Braak del PD utilizza sei fasi che possono identificare le fasi iniziali, intermedie e tardive. La fase iniziale in cui una certa disabilità si è già sviluppata e richiede un trattamento farmacologico è seguita da fasi successive associate allo sviluppo di complicanze legate all'uso di levodopa e una terza fase in cui possono predominare sintomi non correlati alla carenza di dopamina o al trattamento con levodopa.

Il trattamento nella prima fase mira a un compromesso ottimale tra il controllo dei sintomi e gli effetti collaterali del trattamento. L'inizio del trattamento con levodopa può essere posticipato utilizzando inizialmente altri farmaci, come inibitori delle MAO-B e agonisti della dopamina, nella speranza di ritardare l'insorgenza di complicanze dovute all'uso di levodopa. Tuttavia, la levodopa è ancora il trattamento più efficace per i sintomi motori del morbo di Parkinson e non dovrebbe essere ritardata nelle persone quando la loro qualità di vita è compromessa. Le discinesie correlate alla levodopa sono più strettamente correlate alla durata e alla gravità della malattia rispetto alla durata del trattamento con levodopa, quindi ritardare questa terapia potrebbe non fornire un tempo libero da discinesia molto più lungo rispetto all'uso precoce.

Nelle fasi successive, l'obiettivo è ridurre i sintomi del morbo di Parkinson, controllando le fluttuazioni dell'effetto del farmaco. Devono essere gestiti i prelievi improvvisi dal farmaco o il suo uso eccessivo. Quando i farmaci orali non sono sufficienti per controllare i sintomi, possono essere utili interventi chirurgici, stimolazione cerebrale profonda , infusione sottocutanea di apomorfina al giorno di veglia e pompe dopa enterali . Il morbo di Parkinson in fase avanzata presenta molte sfide che richiedono una varietà di trattamenti, compresi quelli per i sintomi psichiatrici, in particolare la depressione, l'ipotensione ortostatica, la disfunzione della vescica e la disfunzione erettile . Nelle fasi finali della malattia, vengono fornite cure palliative per migliorare la qualità della vita di una persona.

Formazione cognitiva

Una revisione Cochrane del 2020 non ha trovato prove certe che l'allenamento cognitivo sia benefico per le persone con malattia di Parkinson, demenza o deterioramento cognitivo lieve. I risultati si basano su prove di bassa certezza di sette studi.

farmaci

Levodopa

I sintomi motori del morbo di Parkinson sono il risultato di una ridotta produzione di dopamina nei gangli della base del cervello. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica , quindi non può essere assunta come medicinale per aumentare i livelli di dopamina impoveriti nel cervello, ma un precursore della dopamina, la levodopa, può passare attraverso il cervello, dove viene prontamente convertito in dopamina, e la somministrazione di levodopa riduce temporaneamente i sintomi motori del morbo di Parkinson. La levodopa è da oltre 40 anni il trattamento per la MP più utilizzato.

Solo il 5-10% della levodopa attraversa la barriera emato-encefalica. Gran parte del resto viene metabolizzato in dopamina in altre parti del corpo, causando una serie di effetti collaterali, tra cui nausea , vomito e ipotensione ortostatica. Carbidopa e benserazide sono inibitori della dopa decarbossilasi che non attraversano la barriera ematoencefalica e inibiscono la conversione della levodopa in dopamina al di fuori del cervello, riducendo gli effetti collaterali e migliorando la disponibilità di levodopa per il passaggio nel cervello. Uno di questi farmaci viene solitamente assunto insieme alla levodopa, spesso combinato con la levodopa nella stessa pillola.

L'uso di levodopa porta a lungo termine allo sviluppo di complicanze, come movimenti involontari (discinesia) e fluttuazioni nell'efficacia del farmaco. Quando si verificano fluttuazioni, una persona può attraversare fasi con una buona risposta ai farmaci e sintomi di PD ridotti (stato "on") e fasi con scarsa risposta ai farmaci e sintomi di PD significativi (stato "off"). L'uso di dosi più basse di levodopa può ridurre il rischio e la gravità di queste complicanze indotte dalla levodopa. Una precedente strategia per ridurre la discinesia e le fluttuazioni correlate alla levodopa consisteva nel sospendere il farmaco a base di levodopa per un po' di tempo. Questo è ora scoraggiato, poiché può portare a pericolosi effetti collaterali come la sindrome neurolettica maligna . La maggior parte delle persone con PD alla fine ha bisogno di levodopa e successivamente sviluppa fluttuazioni e discinesie indotte dalla levodopa.

Sono disponibili versioni a rilascio controllato (CR) di levodopa. Le preparazioni di levodopa CR più vecchie hanno un assorbimento e una biodisponibilità scarsi e inaffidabili e non hanno dimostrato un migliore controllo dei sintomi motori della MP o una riduzione delle complicanze correlate alla levodopa rispetto alle preparazioni a rilascio immediato. Una nuova preparazione di levodopa a rilascio prolungato sembra essere più efficace nel ridurre le fluttuazioni, ma in molte persone i problemi persistono. Le infusioni intestinali di levodopa (Duodopa) possono determinare notevoli miglioramenti nelle fluttuazioni rispetto alla levodopa orale quando le fluttuazioni sono dovute a un'insufficiente captazione causata dalla gastroparesi . Sono in fase di studio altre formulazioni orali ad azione prolungata e sono in fase di sviluppo altre modalità di somministrazione (inalatoria, transdermica).

Inibitori COMT

COMT metabolizza la levodopa in 3-O-metildopa. Gli inibitori COMT aiutano a fermare questa reazione, consentendo a più levodopa di attraversare la barriera emato-encefalica e diventare dopamina dove è necessaria.

Durante il corso del PD, le persone affette possono sperimentare quello che è noto come un "fenomeno di esaurimento", in cui hanno una ricorrenza dei sintomi dopo una dose di levodopa, ma subito prima della dose successiva. La catecol-O-metiltransferasi (COMT) è una proteina che degrada la levodopa prima che possa attraversare la barriera emato-encefalica e questi inibitori consentono a più levodopa di attraversare. Normalmente non vengono utilizzati nella gestione dei sintomi precoci, ma possono essere utilizzati in combinazione con levodopa/carbidopa quando una persona sta vivendo il "fenomeno di esaurimento" con i suoi sintomi motori.

Sono disponibili tre inibitori delle COMT per il trattamento di adulti con PD e fluttuazioni motorie di fine dose: opicapone , entacapone e tolcapone . Il tolcapone è disponibile da diversi anni, ma la sua utilità è limitata da possibili complicanze del danno epatico, quindi richiede il monitoraggio della funzionalità epatica. Entacapone e opicapone non hanno mostrato di causare alterazioni significative della funzionalità epatica. Le preparazioni autorizzate di entacapone contengono entacapone da solo o in combinazione con carbidopa e levodopa. Opicapone è un inibitore COMT una volta al giorno.

Agonisti della dopamina

Diversi agonisti della dopamina che si legano ai recettori della dopamina nel cervello hanno effetti simili alla levodopa. Questi sono stati inizialmente utilizzati come terapia complementare alla levodopa per gli individui che presentavano complicanze da levodopa (fluttuazioni on-off e discinesie); ora sono principalmente utilizzati da soli come prima terapia per i sintomi motori della MP con l'obiettivo di ritardare l'inizio della terapia con levodopa, ritardando così l'insorgenza delle complicanze della levodopa. Gli agonisti della dopamina includono bromocriptina , pergolide , pramipexolo , ropinirolo , piribedil , cabergolina , apomorfina e lisuride .

Sebbene gli agonisti della dopamina siano meno efficaci della levodopa nel controllare i sintomi motori del Parkinson, di solito sono abbastanza efficaci da gestire questi sintomi nei primi anni di trattamento. Le discinesie dovute agli agonisti della dopamina sono rare nelle persone più giovani con PD, ma insieme ad altre complicanze, diventano più comuni con l'età avanzata all'esordio. Pertanto, gli agonisti della dopamina sono il trattamento iniziale preferito per il PD di esordio più giovane e la levodopa è preferita per il PD di esordio più anziano.

Gli agonisti della dopamina producono effetti collaterali significativi, sebbene generalmente lievi, tra cui sonnolenza, allucinazioni, insonnia, nausea e costipazione. A volte, gli effetti collaterali compaiono anche a una dose clinicamente efficace minima, portando il medico a cercare un farmaco diverso. Gli agonisti sono stati collegati ai disturbi del controllo degli impulsi (come l'attività sessuale compulsiva, il mangiare, il gioco d'azzardo e lo shopping) ancora più fortemente della levodopa. Tendono ad essere più costosi della levodopa.

L'apomorfina , un agonista della dopamina, può essere utilizzata per ridurre i periodi off e la discinesia nella fase avanzata del morbo di Parkinson. Viene somministrato solo mediante iniezioni intermittenti o infusioni sottocutanee continue . Poiché gli effetti secondari come confusione e allucinazioni sono comuni, i soggetti che ricevono il trattamento con apomorfina devono essere attentamente monitorati. Due agonisti dopaminergici somministrati attraverso cerotti cutanei ( lisuride e rotigotina ) sono utili per le persone nelle fasi iniziali ed eventualmente per controllare gli stati off in quelli in stati avanzati.

Inibitori MAO-B

Gli inibitori MAO-B ( safinamide , selegilina e rasagilina ) aumentano la quantità di dopamina nei gangli della base inibendo l'attività della monoamino ossidasi B , un enzima che degrada la dopamina. È stato scoperto che aiutano ad alleviare i sintomi motori se usati come monoterapia (da soli); se usati insieme alla levodopa, riducono il tempo trascorso nella fase "off". È stato dimostrato che la selegilina ritarda la necessità di iniziare la levodopa, suggerendo che potrebbe essere neuroprotettiva e rallentare la progressione della malattia (ma ciò non è stato dimostrato). Uno studio iniziale ha indicato che la selegilina in combinazione con levodopa aumenta il rischio di morte, ma questo è stato confutato.

Gli effetti indesiderati comuni sono nausea, vertigini, insonnia, sonnolenza e (in selegilina e rasagilina) ipotensione ortostatica. Insieme alla dopamina, è noto che i MAO-B aumentano la serotonina, quindi è necessario prestare attenzione quando vengono utilizzati con determinati antidepressivi a causa di una condizione potenzialmente pericolosa nota come sindrome serotoninergica .

Altri farmaci

Altri farmaci come l' amantadina e gli anticolinergici possono essere utili come trattamento dei sintomi motori, ma le prove che li supportano mancano di qualità, quindi non sono trattamenti di prima scelta. Oltre ai sintomi motori, il morbo di Parkinson è accompagnato da una vasta gamma di sintomi. Diversi farmaci sono stati usati per trattare alcuni di questi problemi. Esempi sono l'uso della quetiapina per la psicosi, degli inibitori della colinesterasi per la demenza e del modafinil per l' eccessiva sonnolenza diurna . Nel 2016, la pimavanserin è stata approvata per la gestione della psicosi PD. Doxepin e rasagline possono ridurre l'affaticamento fisico nel morbo di Parkinson.

Chirurgia

Posizionamento di un elettrodo nel cervello: la testa è stabilizzata in un telaio per la chirurgia stereotassica .

Il trattamento dei sintomi motori con la chirurgia era una volta una pratica comune, ma dalla scoperta della levodopa il numero di operazioni è diminuito. Gli studi negli ultimi decenni hanno portato a grandi miglioramenti nelle tecniche chirurgiche, quindi la chirurgia viene nuovamente utilizzata nelle persone con PD avanzato per le quali la terapia farmacologica non è più sufficiente. La chirurgia per il morbo di Parkinson può essere suddivisa in due gruppi principali: lesione e stimolazione cerebrale profonda (DBS). Le aree bersaglio per DBS o lesioni includono il talamo , il globo pallido o il nucleo subtalamico . La DBS comporta l'impianto di un dispositivo medico chiamato neurostimolatore , che invia impulsi elettrici a parti specifiche del cervello. La DBS è raccomandata per le persone che hanno PD con fluttuazioni motorie e tremore non adeguatamente controllato dai farmaci, o per coloro che sono intolleranti ai farmaci, purché non abbiano gravi problemi neuropsichiatrici. Altre terapie chirurgiche meno comuni comportano la formazione intenzionale di lesioni per sopprimere l'iperattività di specifiche aree sottocorticali . Ad esempio, la pallidotomia comporta la distruzione chirurgica del globo pallido per controllare la discinesia.

Quattro aree del cervello sono state trattate con stimolatori neurali nel PD. Questi sono il globo pallido interno, il talamo, il nucleo subtalamico e il nucleo pedunculopontino . La DBS del globo pallido interno migliora la funzione motoria, mentre la DBS del talamo DBS migliora il tremore, ma ha scarso effetto sulla bradicinesia o sulla rigidità. La DBS del nucleo subtalamico viene solitamente evitata se è presente una storia di depressione o compromissione neurocognitiva. La DBS del nucleo subtalamico è associata a una riduzione dei farmaci. Il nucleo pedunculopontino DBS rimane attualmente sperimentale. Generalmente, la DBS è associata a un miglioramento del 30-60% nelle valutazioni del punteggio motorio.

riabilitazione

I programmi di esercizio sono raccomandati nelle persone con PD. Alcune prove mostrano che i problemi di linguaggio o mobilità possono migliorare con la riabilitazione, sebbene gli studi siano scarsi e di bassa qualità. L' esercizio fisico regolare con o senza terapia fisica può essere utile per mantenere e migliorare la mobilità, la flessibilità, la forza, la velocità dell'andatura e la qualità della vita. Quando un programma di esercizi viene eseguito sotto la supervisione di un fisioterapista, si verificano maggiori miglioramenti nei sintomi motori, nelle funzioni mentali ed emotive, nelle attività quotidiane e nella qualità della vita rispetto a un programma di esercizi auto-controllato a casa. Gli esercizi clinici possono essere un intervento efficace mirato al benessere generale delle persone con Parkinson. Può verificarsi un miglioramento della funzione motoria e depressione.

Nel migliorare la flessibilità e la gamma di movimento per le persone che soffrono di rigidità, è stato scoperto che tecniche di rilassamento generalizzate come l'oscillazione delicata riducono la tensione muscolare eccessiva. Altre tecniche efficaci per favorire il rilassamento includono movimenti rotatori lenti delle estremità e del tronco, iniziazione ritmica, respirazione diaframmatica e tecniche di meditazione . Per quanto riguarda l'andatura e l'affrontare le sfide associate alla malattia come l'ipocinesia, il trascinamento e la diminuzione dell'oscillazione del braccio, i fisioterapisti hanno una varietà di strategie per migliorare la mobilità funzionale e la sicurezza. Le aree di interesse relative all'andatura durante i programmi di riabilitazione si concentrano sul miglioramento della velocità dell'andatura, della base di appoggio, della lunghezza del passo e dell'oscillazione del tronco e delle braccia. Le strategie includono l'uso di attrezzature di assistenza (camminata con l'asta e su tapis roulant), segnali verbali (manuale, visivo e uditivo), esercizi (marcia e schemi PNF) e ambienti alterati (superfici, ingressi, aperti o chiusi). Gli esercizi di rafforzamento hanno mostrato miglioramenti nella forza e nella funzione motoria per le persone con debolezza muscolare primaria e debolezza correlata all'inattività con PD da lieve a moderato, ma i rapporti mostrano un'interazione significativa tra la forza e il tempo in cui sono stati assunti i farmaci. Pertanto, le persone con PD dovrebbero eseguire esercizi da 45 minuti a un'ora dopo i farmaci quando sono al loro meglio. Inoltre, a causa della postura flessa in avanti e delle disfunzioni respiratorie nella malattia di Parkinson avanzata, gli esercizi di respirazione diaframmatica profonda sono utili per migliorare la mobilità della parete toracica e la capacità vitale. L'esercizio fisico può migliorare la stitichezza. Se l'esercizio riduce l'affaticamento fisico nel PD rimane poco chiaro.

È stato dimostrato che l'esercizio di allenamento della forza aumenta la destrezza manuale nei pazienti con Parkinson dopo l'esercizio con lo stucco manuale. Ciò influisce positivamente sulla vita di tutti i giorni durante la presa per i pazienti con PD.

Uno dei trattamenti più praticati per i disturbi del linguaggio associati al morbo di Parkinson è il trattamento vocale Lee Silverman (LSVT). La logopedia e in particolare la LSVT possono migliorare il linguaggio. La terapia occupazionale (OT) mira a promuovere la salute e la qualità della vita aiutando le persone con la malattia a partecipare al maggior numero possibile di attività quotidiane . Sono stati condotti pochi studi sull'efficacia dell'OT e la loro qualità è scarsa, sebbene con qualche indicazione che possa migliorare le capacità motorie e la qualità della vita per tutta la durata della terapia.

Cure palliative

Le cure palliative sono cure mediche specializzate per le persone con malattie gravi, incluso il Parkinson. L'obiettivo di questa specialità è migliorare la qualità della vita sia della persona con PD che della famiglia fornendo sollievo dai sintomi, dal dolore e dallo stress delle malattie. Poiché il Parkinson non è una malattia curabile, tutti i trattamenti sono focalizzati sul rallentamento del declino e sul miglioramento della qualità della vita, e sono quindi di natura palliativa.

Le cure palliative dovrebbero essere coinvolte prima, piuttosto che dopo, nel decorso della malattia. Gli specialisti delle cure palliative possono aiutare con sintomi fisici, fattori emotivi come perdita di funzioni e lavoro, depressione, paura e preoccupazioni esistenziali.

Oltre a offrire supporto emotivo sia alla persona colpita che alla famiglia, le cure palliative svolgono un ruolo importante nell'affrontare gli obiettivi di cura. Le persone con PD possono avere molte decisioni difficili da prendere con il progredire della malattia, come desideri per l' alimentazione con sondino , ventilatore non invasivo o tracheostomia , desideri o contro la rianimazione cardiopolmonare e quando utilizzare le cure ospedaliere . I membri del team di cure palliative possono aiutare a rispondere alle domande e guidare le persone con PD su questi argomenti complessi ed emotivi per aiutarli a prendere la decisione migliore in base ai propri valori.

I muscoli e i nervi che controllano il processo digestivo possono essere colpiti dal morbo di Parkinson, con conseguente stitichezza e gastroparesi (cibo che rimane nello stomaco per un periodo più lungo del normale). Si raccomanda una dieta equilibrata, basata su valutazioni nutrizionali periodiche, e dovrebbe essere progettata per evitare la perdita o l'aumento di peso e ridurre al minimo le conseguenze della disfunzione gastrointestinale. Con l'avanzare della malattia, possono comparire difficoltà di deglutizione ( disfagia ). In tali casi può essere utile l' utilizzo di addensanti per l'assunzione di liquidi e una postura eretta quando si mangia; entrambe le misure riducono il rischio di soffocamento. La gastrostomia per consegnare il cibo direttamente nello stomaco è possibile nei casi più gravi.

La levodopa e le proteine ​​utilizzano lo stesso sistema di trasporto nell'intestino e nella barriera ematoencefalica, in competizione per l'accesso. Prenderli insieme si traduce in una ridotta efficacia del farmaco. Pertanto, quando si introduce la levodopa, si sconsiglia un consumo eccessivo di proteine ​​e si consiglia una dieta mediterranea equilibrata . Nelle fasi avanzate, per ragioni analoghe, si consiglia l'assunzione aggiuntiva di prodotti a basso contenuto proteico come pane o pasta. Per ridurre al minimo l'interazione con le proteine, la levodopa deve essere assunta 30 minuti prima dei pasti. Allo stesso tempo, i regimi per il PD limitano le proteine ​​durante la colazione e il pranzo, consentendo l'assunzione di proteine ​​la sera.

Prognosi

Carico globale della malattia di Parkinson, misurato in anni di vita adeguati alla disabilità per 100.000 abitanti nel 2004

PD invariabilmente progredisce con il tempo. Un metodo di valutazione della gravità noto come scala di valutazione della malattia di Parkinson unificata (UPDRS) è la metrica più comunemente utilizzata per uno studio clinico. A volte viene utilizzata anche una versione modificata nota come MDS-UPDRS. Sono stati comunemente usati anche un metodo di scala più vecchio noto come scala Hoehn e Yahr (pubblicato originariamente nel 1967) e una scala simile nota come scala modificata Hoehn e Yahr. La scala di Hoehn e Yahr definisce cinque fasi fondamentali della progressione.

I sintomi motori, se non trattati, progrediscono in modo aggressivo nelle prime fasi della malattia e più lentamente in seguito. Non trattati, si prevede che gli individui perdano la deambulazione indipendente dopo una media di otto anni e siano costretti a letto dopo 10 anni. Tuttavia, è raro trovare persone non trattate al giorno d'oggi. I farmaci hanno migliorato la prognosi dei sintomi motori, mentre allo stesso tempo sono una nuova fonte di disabilità, a causa degli effetti indesiderati della levodopa dopo anni di utilizzo. Nelle persone che assumono levodopa, il tempo di progressione dei sintomi fino a uno stadio di elevata dipendenza dai caregiver può essere superiore a 15 anni. Prevedere quale corso avrà la malattia per un dato individuo è difficile. L'età è il miglior predittore della progressione della malattia. Il tasso di declino motorio è maggiore in quelli con meno disabilità al momento della diagnosi, mentre il deterioramento cognitivo è più frequente in coloro che hanno più di 70 anni all'esordio dei sintomi.

Poiché le attuali terapie migliorano i sintomi motori, la disabilità attualmente è principalmente correlata alle caratteristiche non motorie della malattia. Tuttavia, la relazione tra progressione della malattia e disabilità non è lineare. La disabilità è inizialmente correlata a sintomi motori. Con l'avanzare della malattia, la disabilità è più correlata a sintomi motori che non rispondono adeguatamente ai farmaci, come difficoltà di deglutizione/eloquio e problemi di deambulazione/equilibrio; e anche alle complicanze indotte dalla levodopa, che compaiono fino al 50% degli individui dopo 5 anni di utilizzo della levodopa. Infine, dopo dieci anni la maggior parte delle persone con la malattia presenta disturbi del sistema nervoso autonomo, problemi del sonno, alterazioni dell'umore e declino cognitivo. Tutti questi sintomi, in particolare il declino cognitivo, aumentano notevolmente la disabilità.

L' aspettativa di vita delle persone con PD è ridotta. I rapporti di mortalità sono circa il doppio di quelli delle persone non affette. Il declino cognitivo e la demenza, l'età avanzata all'esordio, uno stato di malattia più avanzato e la presenza di problemi di deglutizione sono tutti fattori di rischio di mortalità . Un modello di malattia caratterizzato principalmente da tremore anziché rigidità, tuttavia, prevede un miglioramento della sopravvivenza. La morte per polmonite ab ingestis è due volte più comune negli individui con PD rispetto alla popolazione sana.

Nel 2016, il morbo di Parkinson ha provocato circa 211.000 decessi a livello globale, con un aumento del 161% dal 1990. Il tasso di mortalità complessivo è aumentato del 19% a 1,81 per 100.000 persone durante quel periodo.

Epidemiologia

Morti per PD per milione di persone nel 2012
  0–1
  2–4
  5–6
  7–8
  9-10
  11-12
  13-17
  18–36
  37–62
  63–109

Il morbo di Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo il morbo di Alzheimer e colpisce circa sette milioni di persone in tutto il mondo e un milione di persone negli Stati Uniti. La proporzione in una popolazione in un dato momento è di circa lo 0,3% nei paesi industrializzati. Il morbo di Parkinson è più comune negli anziani e i tassi salgono dall'1% in quelli con più di 60 anni al 4% della popolazione con più di 80 anni. L'età media di insorgenza è intorno ai 60 anni, anche se il 5-10% dei casi, classificati come giovani insorgenza di PD, inizia tra i 20 ei 50 anni. I maschi sono più spesso colpiti rispetto alle femmine con un rapporto di circa 3:2. Il morbo di Parkinson può essere meno prevalente in quelli di origine africana e asiatica, sebbene questo risultato sia controverso. Il numero di nuovi casi all'anno di PD è compreso tra 8 e 18 per 100.000 anni-persona.

Il tasso corretto per l'età della malattia di Parkinson in Estonia è di 28,0/100.000 anni-persona. Il tasso estone è rimasto stabile tra il 2000 e il 2019.

Storia

Jean-Martin Charcot , che ha dato importanti contributi alla comprensione della malattia e ha proposto il suo nome attuale in onore di James Parkinson

Diverse fonti antiche, tra cui un papiro egiziano , un trattato di medicina ayurvedica , la Bibbia e gli scritti di Galeno , descrivono sintomi simili a quelli del morbo di Parkinson. Dopo Galeno non ci sono riferimenti inequivocabilmente legati al PD fino al XVII secolo. Nei secoli XVII e XVIII, diversi autori hanno scritto sugli elementi della malattia, tra cui Sylvius , Gaubius , Hunter e Chomel .

Nel 1817 un medico inglese, James Parkinson , pubblicò il suo saggio riportando sei casi di paralisi agitante. An Essay on the Shaking Parasy ha descritto il caratteristico tremore a riposo, la postura e l'andatura anormali, la paralisi e la diminuzione della forza muscolare e il modo in cui la malattia progredisce nel tempo. I primi neurologi che hanno fatto ulteriori aggiunte alla conoscenza della malattia includono Trousseau , Gowers , Kinnier Wilson e Erb , e in particolare Jean-Martin Charcot , i cui studi tra il 1868 e il 1881 furono una pietra miliare nella comprensione della malattia. Tra gli altri progressi, fece la distinzione tra rigidità, debolezza e bradicinesia. Ha anche sostenuto la ridenominazione della malattia in onore di James Parkinson.

Nel 1912, Frederic Lewy descrisse particelle microscopiche nei cervelli colpiti, in seguito chiamati corpi di Lewy. Nel 1919, Konstantin Tretiakoff riferì che la substantia nigra era la principale struttura cerebrale colpita, ma questa scoperta non fu ampiamente accettata fino a quando non fu confermata da ulteriori studi pubblicati da Rolf Hassler nel 1938. I cambiamenti biochimici sottostanti nel cervello furono identificati negli anni '50 , dovuto in gran parte al lavoro di Arvid Carlsson sul neurotrasmettitore dopamina e di Oleh Hornykiewicz sul suo ruolo nel PD. Nel 1997, l'alfa-sinucleina è risultata essere il componente principale dei corpi di Lewy da Spillantini , Trojanowski , Goedert e altri.

Gli anticolinergici e la chirurgia (lesione della via corticospinale o di alcune strutture dei gangli della base) furono gli unici trattamenti fino all'arrivo della levodopa, che ne ridusse drasticamente l'uso. La levodopa è stata sintetizzata per la prima volta nel 1911 da Casimir Funk , ma ha ricevuto poca attenzione fino alla metà del XX secolo. Entrò nella pratica clinica nel 1967 e determinò una rivoluzione nella gestione del PD. Alla fine degli anni '80, la stimolazione cerebrale profonda introdotta da Alim Louis Benabid e colleghi a Grenoble , in Francia, è emersa come possibile trattamento.

Società e cultura

Costo

Logo "Parkinson's awareness" con il simbolo del tulipano rosso

I costi del PD per la società sono alti, ma calcoli precisi sono difficili a causa di problemi metodologici nella ricerca e differenze tra i paesi. Si stima che il costo annuo nel Regno Unito sia compreso tra 49 milioni di sterline e 3,3 miliardi di sterline, mentre il costo annuo per persona colpita negli Stati Uniti è probabilmente di circa 10.000 dollari e l'onere totale di circa 23 miliardi di dollari. La quota maggiore dei costi diretti proviene dalle cure ospedaliere e dalle case di cura, mentre la quota proveniente dai farmaci è sostanzialmente inferiore. I costi indiretti sono elevati, a causa della ridotta produttività e dell'onere per i caregiver. Oltre ai costi economici, il PD riduce la qualità della vita dei malati e dei loro caregiver.

advocacy

Il compleanno di James Parkinson, l'11 aprile, è stato designato come Giornata mondiale del Parkinson. Un tulipano rosso è stato scelto dalle organizzazioni internazionali come simbolo della malattia nel 2005; rappresenta la cultivar di tulipano 'James Parkinson' , registrata nel 1981 da un orticoltore olandese. Le organizzazioni di advocacy includono la National Parkinson Foundation , che ha fornito più di 180 milioni di dollari in assistenza, ricerca e servizi di supporto dal 1982, Parkinson's Disease Foundation , che ha distribuito più di 115 milioni di dollari per la ricerca e quasi 50 milioni di dollari per programmi di educazione e advocacy sin dalla sua fondazione. fondata nel 1957 da William Black; l' American Parkinson Disease Association , fondata nel 1961; e la European Parkinson's Disease Association , fondata nel 1992.

Casi notevoli

Muhammad Ali al World Economic Forum di Davos , all'età di 64 anni. Aveva mostrato segni di parkinsonismo dall'età di 38 anni fino alla sua morte.

L'attore Michael J. Fox ha il morbo di Parkinson e ha notevolmente aumentato la consapevolezza pubblica della malattia. Dopo la diagnosi, Fox ha abbracciato il suo Parkinson in ruoli televisivi, a volte recitando senza farmaci, per illustrare ulteriormente gli effetti della condizione. Ha scritto due autobiografie in cui la sua lotta contro la malattia gioca un ruolo importante, ed è apparso davanti al Congresso degli Stati Uniti senza farmaci per illustrare gli effetti della malattia. La Fondazione Michael J. Fox mira a sviluppare una cura per il morbo di Parkinson. Fox ha ricevuto una laurea honoris causa in medicina dal Karolinska Institutet per i suoi contributi alla ricerca sulla malattia di Parkinson.

Il ciclista professionista e medaglia olimpica Davis Phinney , a cui è stato diagnosticato il Parkinson giovanile all'età di 40 anni, ha avviato la Fondazione Davis Phinney nel 2004 per sostenere la ricerca sul morbo di Parkinson , concentrandosi sulla qualità della vita delle persone con la malattia.

Il pugile Muhammad Ali ha mostrato segni di Parkinson quando aveva 38 anni, ma non gli è stato diagnosticato fino all'età di 42 ed è stato chiamato "il paziente di Parkinson più famoso del mondo". Se avesse la malattia di Parkinson o il parkinsonismo legato alla boxe è irrisolto.

Al momento del suo suicidio nel 2014, Robin Williams , l'attore e comico americano, era stato diagnosticato con il morbo di Parkinson. Secondo la sua vedova, la sua autopsia ha trovato una malattia da corpi di Lewy diffusa, mentre l'autopsia ha usato il termine demenza da corpi di Lewy diffusa . Dennis Dickson, un portavoce della Lewy Body Dementia Association, ha chiarito la distinzione affermando che la demenza da corpi di Lewy diffusa è più comunemente chiamata malattia da corpi di Lewy diffusa e si riferisce al processo patologico sottostante. Ian G. McKeith , professore e ricercatore di demenze da corpi di Lewy, ha commentato che i sintomi di Williams e i risultati dell'autopsia sono stati spiegati dalla demenza da corpi di Lewy .

Ricerca

Nessun farmaco modificante la malattia (farmaci che mirano alle cause o ai danni) è approvato per il Parkinson, quindi questo è uno dei principali obiettivi della ricerca sul Parkinson. Le direzioni attive della ricerca includono la ricerca di nuovi modelli animali della malattia e studi sulla potenziale utilità della terapia genica , dei trapianti di cellule staminali e degli agenti neuroprotettivi .

Modelli animali

Non è noto che il morbo di Parkinson si presenti naturalmente in nessuna specie diversa dall'uomo, sebbene nella ricerca vengano utilizzati modelli animali che mostrano alcune caratteristiche della malattia. La comparsa di parkinsonismo nei primi anni 1980 in un gruppo di tossicodipendenti che hanno consumato una partita contaminata del sintetico oppiacei MPPP ha portato alla scoperta della sostanza chimica MPTP come un agente che provoca parkinsonismo nei primati non umani e gli esseri umani. Altri modelli predominanti a base di tossine impiegano l'insetticida rotenone , l'erbicida paraquat e il fungicida maneb . I modelli basati sulle tossine sono più comunemente usati nei primati . Sono stati sviluppati modelli di roditori transgenici che replicano vari aspetti del morbo di Parkinson. L'uso della neurotossina 6-idrossidopamina crea un modello di PD nei ratti mirando e distruggendo i neuroni dopaminergici nella via nigrostriatale quando iniettati nella substantia nigra.

Terapia genetica

La terapia genica prevede tipicamente l'uso di un virus non infettivo (cioè un vettore virale come il virus adeno-associato ) per trasportare materiale genetico in una parte del cervello. Sono stati provati diversi approcci. Questi approcci hanno coinvolto l'espressione di fattori di crescita per cercare di prevenire i danni ( Neurturin - un fattore di crescita della famiglia GDNF ), ed enzimi come la decarbossilasi dell'acido glutammico ( GAD - l'enzima che produce GABA ), la tirosina idrossilasi (l'enzima che produce L -DOPA) e catecol-O-metil transferasi (COMT – l'enzima che converte la L-DOPA in dopamina). Non sono stati segnalati problemi di sicurezza, ma gli approcci hanno ampiamente fallito negli studi clinici di fase 2. La somministrazione di GAD ha mostrato risultati promettenti negli studi di fase 2 nel 2011, ma sebbene efficace nel migliorare la funzione motoria, era inferiore alla DBS. Studi di follow-up nella stessa coorte hanno suggerito un miglioramento persistente.

Trattamenti neuroprotettivi

Diversi composti chimici, come GDNF (struttura chimica nella foto) sono stati proposti come neuroprotettori nel PD, ma la loro efficacia non è stata dimostrata.

Le indagini sulla neuroprotezione sono in prima linea nella ricerca sulla malattia di Parkinson. Diverse molecole sono state proposte come potenziali trattamenti. Tuttavia, nessuno di questi ha dimostrato in modo definitivo di ridurre la degenerazione. Gli agenti attualmente in esame includono antiglutamatergici , inibitori delle monoaminossidasi ( selegilina , rasagilina ), promitocondriali ( coenzima Q10 , creatina ), calcio-antagonisti ( isradipina ) e fattori di crescita ( GDNF ). La riduzione della patologia alfa-sinucleina è uno dei principali obiettivi della ricerca preclinica. Un vaccino che prepara il sistema immunitario umano a distruggere l' alfa-sinucleina , PD01A (sviluppato dalla società austriaca Affiris), è entrato negli studi clinici e un rapporto di fase 1 nel 2020 ha suggerito sicurezza e tollerabilità. Nel 2018, un anticorpo, PRX002/RG7935, ha mostrato prove preliminari di sicurezza negli studi di fase I a sostegno del proseguimento degli studi di fase II.

Terapie cellulari

Dall'inizio degli anni '80, i tessuti fetali , suini , carotidei o retinici sono stati utilizzati nei trapianti cellulari , in cui le cellule dissociate vengono iniettate nella substantia nigra nella speranza che si incorporino nel cervello in modo da sostituire la dopamina- producono cellule che sono andate perdute. Queste fonti di tessuti sono state in gran parte sostituite da neuroni dopaminergici derivati da cellule staminali pluripotenti indotte , poiché si ritiene che questo rappresenti una fonte di tessuto più fattibile. Le prove iniziali hanno mostrato che i trapianti di cellule che producono dopamina mesencefalica sono utili, ma gli studi in doppio cieco fino ad oggi non hanno determinato un beneficio a lungo termine. Un ulteriore problema significativo era l'eccesso di rilascio di dopamina da parte del tessuto trapiantato, che portava alla discinesia . Nel 2020, un primo studio clinico sull'uomo ha riportato il trapianto di cellule staminali pluripotenti indotte nel cervello di una persona affetta da PD.

Altro

La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva migliora temporaneamente le discinesie indotte dalla levodopa. La sua utilità nel PD è un argomento di ricerca aperto. Diversi nutrienti sono stati proposti come possibili trattamenti; tuttavia non ci sono prove che le vitamine o gli additivi alimentari migliorino i sintomi. Nessuna prova dimostra che l' agopuntura e la pratica del Qigong , o T'ai chi , abbiano alcun effetto sul decorso della malattia o sui sintomi.

Il ruolo dell'asse intestino-cervello e della flora intestinale nel PD è diventato un argomento di studio negli anni 2010, a partire dal lavoro su topi transgenici privi di germi, in cui i trapianti fecali da persone con PD hanno avuto esiti peggiori. Alcuni studi sull'uomo hanno mostrato una correlazione tra i modelli di disbiosi nella flora intestinale nelle persone con PD e questi modelli, insieme a una misura della gravità della stitichezza, potrebbero diagnosticare il PD con una specificità del 90% ma solo una sensibilità del 67%. A partire dal 2017, alcuni scienziati hanno ipotizzato che i cambiamenti nella flora intestinale potrebbero essere un sito precoce della patologia del PD o potrebbero essere parte della patologia. Le prove indicano che il microbiota intestinale può produrre lipopolisaccaride che interferisce con la normale funzione dell'α-sinucleina.

Venture sono stati intrapresi per esplorare antagonisti dei recettori adenosinici (specificamente Un 2A ) come una via per nuovi farmaci per il Parkinson. Di questi, istradefillina è emerso come il farmaco di maggior successo ed è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel 2019. È approvato come trattamento aggiuntivo al regime di levodopa/carbidopa.

Riferimenti

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