Ependimoma pediatrico - Pediatric ependymoma

Gli ependimomi pediatrici sono di natura simile alla forma adulta di ependimoma in quanto si pensa che derivino da cellule gliali radiali che rivestono il sistema ventricolare . Tuttavia, differiscono dagli ependimomi adulti in cui i geni e i cromosomi sono più spesso colpiti, la regione del cervello in cui si trovano più frequentemente e la prognosi dei pazienti. I bambini con alcune malattie ereditarie , come la neurofibromatosi di tipo II (NF2) , sono stati trovati più frequentemente affetti da questa classe di tumori, ma resta da stabilire un solido legame genetico . I sintomi associati allo sviluppo di ependimomi pediatrici sono vari, proprio come i sintomi di una serie di altri tumori cerebrali pediatrici tra cui vomito, mal di testa, irritabilità, letargia e cambiamenti nell'andatura . Sebbene i bambini più piccoli e i bambini con tipi di tumore invasivo abbiano generalmente esiti meno favorevoli, la rimozione totale dei tumori è il fattore prognostico più cospicuo sia per la sopravvivenza che per la recidiva .

Biologia di base

Cellula di origine

Si ritiene che gli ependimomi derivino da cellule gliali radiali . I tumori derivati ​​da ependimomi mostrano un fenotipo radiale-gliale , esprimendo marcatori di cellule staminali neuronali CD133 e nestina , così come marcatori specifici della gliale radiale RC2 e proteina legante i lipidi cerebrali (BLBP/ FABP7 ). I tumori con caratteristiche gliali radiali formano tumori negli xenotrapianti di topi ortotopici , suggerendo la gliale radiale come cellula di origine per gli ependimomi .

Eredità

Un certo numero di sindromi genetiche sono associate allo sviluppo dell'ependimoma , tra cui la neurofibromatosi di tipo II (NF2), la sindrome di Turcot B e la sindrome MEN1 . Tuttavia, mutazioni genetiche legate alle sindromi familiari si trovano raramente in casi sporadici di ependimoma . Ad esempio, le mutazioni NF2 sono state osservate raramente negli ependimomi e le mutazioni MEN1 sono state trovate solo in un piccolo numero di casi di recidiva di ependimoma .

Lesioni oncogene

ERBB2 , ERBB4 e l'espressione genica della trascrittasi inversa della telomerasi umana ( TERT )promuovono la proliferazione delle cellule tumorali, contribuendo al comportamento aggressivo del tumore. L'elevata espressione del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ) è correlata a un esito sfavorevole. La sovraespressione delleproteine cinetocore e la sottoregolazione delle metallotioneine sono associate alla recidiva negli ependimomi . Si è scoperto che KIT tirosin-chinasi e fosfo - KIT sono presenti negli ependimomi pediatrici e possono essere coinvolti nell'angiogenesi associata a tali tumori.

Cambiamenti cromosomici

Esperimenti di ibridazione genomica comparativa (CGH) hanno dimostrato che gli ependimomi pediatrici possiedono un numero di anomalie genomiche non osservate negli ependimomi adulti . Inoltre, gli ependimomi di diverse sedi all'interno del sistema nervoso centrale (spinale, sopratentoriale e sottotentoriale ) possono essere distinti per le loro differenze cromosomiche , immunoistochimiche e di espressione genica .

L'amplificazione del cromosoma 1q e la perdita di 6q , 17p e 22q sono le variazioni cromosomiche numeriche più comuni negli ependimomi pediatrici. Il guadagno del cromosoma 1q (1q21.1-32,1) è più comune nella popolazione pediatrica ed è associato alla recidiva del tumore negli ependimomi intracranici . Inoltre, è stato riscontrato che il guadagno del cromosoma 1q25 ha un valore prognostico indipendente per la sopravvivenza libera da recidiva e globale. La perdita di 22q è stata riscontrata sia in casi sporadici che familiari , a supporto della presenza di un gene oncosoppressore in questa posizione. Tuttavia, la perdita di 22q è più comune nella forma adulta rispetto ai casi pediatrici. Poiché NF2 si trova su 22q12.2 , è stato ipotizzato che sia coinvolto nello sviluppo dell'ependimoma. Sebbene le mutazioni in NF2 si trovino raramente in ependimomi sporadici diversi dalla forma spinale, SCHIP1 , un gene che interagisce con NF2 , è significativamente down-regolato negli ependimomi pediatrici, supportando un ruolo per la via NF2 nell'inizio degli ependimomi.

Oncogeni e geni oncosoppressori

È stato scoperto che una varietà di oncogeni e geni oncosoppressori sono mutati o possiedono un'espressione alterata negli ependimomi pediatrici. È stato suggerito che KIT tirosin-chinasi e fosfo - KIT svolgano un ruolo nello sviluppo di ependimomi pediatrici, mutazioni NOTCH1 sono state trovate in circa l'8% degli ependimomi pediatrici e mutazioni MEN1 si trovano occasionalmente negli ependimomi pediatrici. MMP2 e MMP14 sembrano svolgere anche un ruolo nella crescita e nella progressione del tumore nei casi intracranici . Due geni candidati, TPR e CHIBBY , sono stati identificati su regioni cromosomiche comunemente alterate negli ependimomi pediatrici, i cromosomi 1q25 e il cromosoma 22q12-q13 . È stato anche scoperto che l' espressione di due ulteriori geni candidati , S100A6 e S100A4 sul cromosoma 1q, corrisponde allo sviluppo del tumore sopratentoriale e ai tumori che si verificano prima dell'età di 3 anni, sebbene non sia chiaro esattamente quale ruolo giochino questi geni nell'eziologia .

Progressione del tumore

È stato suggerito che gli ependimomi derivino da cellule gliali radiali , suggerendo che percorsi di mantenimento delle cellule staminali neurali come Notch , sonic hedgehog (SHH) e p53 sono importanti per la patogenesi degli ependimomi.

La via di segnalazione della tacca e la famiglia di fattori di trascrizione HOX sono regolati rispettivamente negli ependimomi sopratentoriali e spinali . La sovraespressione dei ligandi , dei recettori e dei geni bersaglio di Notch ( HES1 , HEY2 e MYC ), nonché la sottoregolazione del repressore di Notch (Fbxw7) si trovano nell'ependimoma pediatrico. L'inibizione della via di Notch compromette la crescita del tumore in vitro . Il target della tacca ErbB2 è up-regolato nella maggior parte degli ependimomi, correlandosi a un esito scarso.

Mentre le mutazioni di p53 ( TP53 ) non sono spesso osservate nell'ependimoma pediatrico, si suggerisce che la via p53 svolga un ruolo nella resistenza alla radioterapia e nella progressione del tumore, possibilmente attraverso la sovraespressione di MDM2 . Inoltre, negli ependimomi pediatrici sono state riscontrate anche l' up-regolazione di p73 ( TP73 ), un omologo di p53 e la delezione del gene della via p53 p14arf / p16 /INK4A ( CDKN2A ).

La sovraespressione di componenti della via SHH come GLI1 , GLI2 e STK36 implica la deregolazione della via SHH negli ependimomi. Inoltre, la sovraespressione di SHH target IGFBP2 , IGFBP3 e IGFBP5 nell'ependimoma suggerisce anche un ruolo dell'SHH e del segnale del fattore di crescita insulino-simile (IGF) nella patogenesi degli ependimomi pediatrici.

Tasso di progressione

L' espressione di KIT delle cellule endoteliali era associata a una giovane età alla diagnosi di astrocitoma o ependimoma pilocitico . L' attività della telomerasi si trova nell'ependimoma infantile. Inoltre, la riattivazione della telomerasi e il mantenimento dei telomeri sembrano essere necessari per la progressione. La bassa espressione di nucleolina , una proteina che interagisce con la telomerasi , è risultata essere il singolo predittore biologico più importante di esito, dove una bassa espressione è correlata a una prognosi più favorevole.

Biologia clinica

Presentazione

I sintomi si presentano da 1 a 36 mesi prima della diagnosi e possono variare a seconda dell'età, del grado del tumore e della sede. L'aumento della pressione intracranica può indurre vomito, cefalea, irritabilità, letargia , alterazioni dell'andatura e, nei bambini di età inferiore a 2 anni, sono spesso evidenti problemi di alimentazione, movimenti oculari involontari e idrocefalo . Le convulsioni si verificano in circa il 20% dei pazienti pediatrici. La perdita della funzione cognitiva e persino la morte improvvisa potrebbero verificarsi se il tumore si trova in una posizione cruciale per il flusso del liquido cerebrospinale. Gli ependimomi pediatrici si verificano più spesso nella fossa cranica posteriore , in contrasto con gli ependimomi adulti che di solito si verificano lungo la colonna vertebrale . Gli ependimomi si presentano come masse a bassa densità nelle scansioni TC e sono iperintensi nelle immagini MRI pesate in T2 .

Patologia

Rimane un dibattito significativo sulla classificazione degli ependimomi, sebbene la classificazione dell'OMS 2007 elenchi il subependimoma ( grado I), l'ependimoma mixopapillare ( grado I ), l'ependimoma ( grado II ) e l'ependimoma anaplastico ( grado III) come classificazioni primarie. Questo schema di classificazione designa ulteriormente quattro sottotipi all'interno del gruppo ependimoma. Tuttavia, ci sono diversi sottotipi riconosciuti di ependimoma con diverse patologie . Questi includono l'ependimoma mixopapillare (MEPN) che tendono a crescere lentamente e sono limitati alla regione del cono midollare - cauda equina - filum terminale del midollo spinale , intracranico , sottotentoriale ( fossa posteriore ), sopratentoriale intracranico, ependimoma spinale e subependimomi. I rapporti hanno dimostrato che la classificazione basata sulla posizione è più rilevante per le caratteristiche molecolari, implicando gli effetti di specificità dei tessuti sottostanti.

Gli ependimomi derivano da eventi oncogeni che mutano le normali cellule ependimali in cellule cancerose . Prove recenti suggeriscono che le cellule primarie sono glia radiali . Le alterazioni genetiche sono abbastanza eterogenee tra i tumori ependimomi istologicamente simili.

Funzioni diagnostiche

Esperimenti di ibridazione genomica comparativa (CGH) hanno dimostrato che i tumori pediatrici possiedono un numero di anomalie genomiche non osservate negli ependimomi adulti , con un'alta prevalenza di squilibri cromosomici interi . È stato dimostrato che l' antigene di membrana epiteliale aiuta a distinguere gli ependimomi da altri tumori pediatrici del SNC . L'imaging RM Neuraxis e la valutazione citologica del liquido cerebrospinale lombare sono metodi ampiamente accettati per determinare la disseminazione del tumore.

Diagnosi differenziali

Una volta che si sospetta un tumore, i medulloblastomi , gli astrocitomi diffusi, gli astrocitomi pilocitici e gli ependimomi rimangono nella diagnosi differenziale come tumori della fossa posteriore . Tuttavia, solo gli astrocitomi pilocitici e gli ependimomi si colorano positivamente per Galectin-3 . Il sottotipo di ependimoma può anche essere ristretto con mezzi molecolari. Ad esempio, è stato scoperto che gli ependiomi mixopapillari hanno una maggiore espressione di HOXB5 , PLA2G5 e ITIH2 . Un esperimento di analisi dell'espressione genica ha dimostrato che tre membri della famiglia dei fattori di trascrizione SOX possedevano anche potere discriminatorio tra medulloblastomi ed ependimomi. Senza istologia , è difficile differenziare gli ependimomi anaplastici di grado II da quelli di grado III perché non ci sono differenze anatomiche alla risonanza magnetica .

Caratteristiche prognostiche

In generale, gli ependimomi pediatrici sono associati a prognosi meno favorevoli rispetto agli ependimomi adulti e gli ependimomi dei pazienti pediatrici più giovani sono meno favorevoli degli ependimomi dei pazienti pediatrici più anziani (rivisto in ). I tumori che si verificano nella fossa posteriore hanno anche dimostrato di avere una prognosi meno favorevole. L'espressione di TERT negli ependimomi intracranici pediatrici è correlata con l' attività della telomerasi e la progressione del tumore e correlata negativamente con la sopravvivenza. La proteina nucleolina e l'espressione di MMP2 e MMP14 sono risultate inversamente correlate con la sopravvivenza libera da progressione nei casi di ependimoma pediatrico, sebbene i membri della famiglia RTK-1 non fossero correlati. La microinvasione tumorale, anche in tumori che appaiono ben delimitati utilizzando varie modalità di imaging, è stata anche trovata inversamente associata a | sopravvivenza libera da progressione e globale. Alcune prove suggeriscono che la delezione del cromosoma 6q 25.3 può fornire un ulteriore beneficio in termini di sopravvivenza negli ependimomi pediatrici.

Trattamento

I regimi di chemioterapia per gli ependimomi pediatrici hanno prodotto solo un beneficio modesto e il grado di resezione rimane il fattore più evidente nella recidiva e nella sopravvivenza.

L'associazione dell'espressione di TERT con scarso esito negli ependimomi pediatrici ha portato alcuni ricercatori a suggerire che l' inibizione della telomerasi potrebbe essere un'efficace terapia adiuvante per gli ependimomi pediatrici. Inoltre, i dati provenienti da esperimenti in vitro che utilizzano cellule isolate del tumore primario suggeriscono che l'inibizione dell'attività della telomerasi può inibire la proliferazione cellulare e aumentare la sensibilità delle cellule agli agenti dannosi per il DNA , coerentemente con l'osservazione di un'elevata attività della telomerasi nei tumori primari. Inoltre, poiché è stato scoperto che l' endonucleasi apurinica/apirimidinica ( APE1 ) conferisce resistenza alle radiazioni negli ependimomi pediatrici, è stato suggerito che gli inibitori dell'attività di Ap endo potrebbero anche ripristinare la sensibilità alle radiazioni .

All'interno del gruppo infratentoriale degli ependimomi pediatrici, è stato riscontrato che la radioterapia aumenta significativamente la sopravvivenza a 5 anni. Tuttavia, una revisione retrospettiva della radiochirurgia sterotattica ha mostrato che ha fornito solo un modesto beneficio ai pazienti che erano stati precedentemente sottoposti a resezione e radiazioni. Sebbene altri tumori sopratentoriali tendano ad avere una prognosi migliore, gli ependimomi anaplastici sopratentoriali sono gli ependimomi più aggressivi e né l'escissione totale né l'irradiazione postoperatoria sono risultati efficaci nel prevenire le recidive precoci.

Dopo la resezione di ependimomi sottotentoriali, il tumore residuo è più probabile nei tumori laterali rispetto a quelli mediali, classificati radiologicamente prima dell'intervento. Tecniche specifiche, come la dissezione della fessura cerebello-midollare sono state proposte per aiutare nella resezione completa evitando gli effetti iatrogeni in questi casi. Il neuroimaging di sorveglianza per le recidive fornisce una sopravvivenza aggiuntiva ai pazienti rispetto alla sola osservazione.

Marcatori biochimici

hTERT e yH2AX sono marcatori cruciali per la prognosi e la risposta alla terapia. L' espressione elevata di hTERT e bassa di yH2AX è associata a una scarsa risposta alla terapia. I pazienti con espressione sia alta che bassa di questi marcatori costituiscono i gruppi di risposta moderata.

Ricaduta

La sopravvivenza libera da malattia a 5 anni per l'età > 5 anni è del 50-60%. Un altro rapporto ha riscontrato una sopravvivenza a 5 anni simile a circa il 65% con una sopravvivenza libera da progressione del 51%. La sopravvivenza libera da malattia a 10 anni è del 40-50%. Le età più giovani hanno mostrato tassi di sopravvivenza più bassi a 5 e 10 anni. Uno studio del 2006 che ha osservato 133 pazienti ha rilevato che 31 (23,3%) hanno avuto una recidiva della malattia entro un periodo di cinque anni.

Conseguenze a lungo termine del trattamento

L'uso di inibitori della telomerasi come Imetelstat sembra avere una tossicità molto bassa rispetto ad altri chemioterapici . L'unico effetto collaterale noto della maggior parte degli inibitori della telomerasi è la neutropenia indotta dalla dose . I deficit neuropsicologici possono derivare da resezione, chemioterapia e radiazioni, nonché da endocrinopatie . Inoltre, è stato osservato un aumento delle complicanze gastrointestinali nei sopravvissuti a tumori pediatrici.

Riferimenti

link esterno