Recettore alfa attivato dal proliferatore dei perossisomi - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
Il recettore alfa attivato dal proliferatore del perossisoma ( PPAR-α ), noto anche come NR1C1 (sottofamiglia del recettore nucleare 1, gruppo C, membro 1), è una proteina del recettore nucleare che nell'uomo è codificata dal gene PPARA . Insieme al recettore delta attivato dal proliferatore del perossisoma e al recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma , il PPAR-alfa fa parte della sottofamiglia dei recettori attivati dal proliferatore del perossisoma . È stato il primo membro della famiglia PPAR ad essere clonato nel 1990 da Stephen Green ed è stato identificato come il recettore nucleare per una diversa classe di cancerogeni epatogeni dei roditori che causano la proliferazione dei perossisomi .
Espressione
PPAR-α è attivato principalmente attraverso il legame con il ligando. I ligandi endogeni includono acidi grassi come l' acido arachidonico, nonché altri acidi grassi polinsaturi e vari composti derivati da acidi grassi come alcuni membri della famiglia dell'acido 15-idrossiicosatetraenoico dei metaboliti dell'acido arachidonico, ad esempio 15( S )-HETE, 15(R )-HETE, e 15(S)-HpETE e acido 13-idrossiottadecadienoico , un metabolita dell'acido linoleico . I ligandi sintetici includono i farmaci fibrati , che sono usati per trattare l' iperlipidemia , e una serie diversificata di insetticidi, erbicidi, plastificanti e solventi organici indicati collettivamente come proliferatori di perossisomi.
Funzione
PPAR-α è un fattore di trascrizione e un importante regolatore del metabolismo lipidico nel fegato. PPAR-alfa si attiva in condizioni di deprivazione energetica ed è necessario per il processo di chetogenesi , una risposta adattativa chiave al digiuno prolungato. L'attivazione di PPAR-alfa promuove l'assorbimento, l'utilizzo e il catabolismo degli acidi grassi mediante la sovraregolazione dei geni coinvolti nel trasporto degli acidi grassi, nel legame e nell'attivazione degli acidi grassi e nella -ossidazione degli acidi grassi perossisomiali e mitocondriali .
Distribuzione dei tessuti
L'espressione di PPAR-α è massima nei tessuti che ossidano gli acidi grassi a un ritmo rapido. Nei roditori, i più alti livelli di espressione di mRNA di PPAR-alfa si trovano nel fegato e nel tessuto adiposo bruno, seguiti da cuore e reni. Livelli inferiori di espressione di PPAR-alfa si trovano nell'intestino tenue e crasso, nel muscolo scheletrico e nella ghiandola surrenale. Il PPAR-alfa umano sembra essere espresso più equamente tra i vari tessuti, con un'elevata espressione nel fegato, nell'intestino, nel cuore e nei reni.
Studi ad eliminazione diretta
Gli studi che utilizzano topi privi di PPAR-alfa funzionale indicano che il PPAR-α è essenziale per l'induzione della proliferazione dei perossisomi da parte di un insieme diversificato di composti sintetici denominati proliferatori dei perossisomi. I topi privi di PPAR-alfa hanno anche una risposta alterata al digiuno, caratterizzata da importanti perturbazioni metaboliche tra cui bassi livelli plasmatici di corpi chetonici , ipoglicemia e fegato grasso .
Farmacologia
PPAR-α è il bersaglio farmaceutico dei fibrati , una classe di farmaci utilizzati nel trattamento della dislipidemia. I fibrati riducono efficacemente i trigliceridi sierici e aumentano i livelli sierici di colesterolo HDL . Sebbene siano stati osservati benefici clinici del trattamento con fibrati, i risultati complessivi sono contrastanti e hanno portato a riserve sull'ampia applicazione dei fibrati per il trattamento della malattia coronarica , in contrasto con le statine . Gli agonisti PPAR-alfa possono avere un valore terapeutico per il trattamento della steatosi epatica non alcolica . PPAR-alfa può anche essere un sito d'azione di alcuni anticonvulsivanti .
Geni bersaglio
PPAR-α governa i processi biologici alterando l'espressione di un gran numero di geni bersaglio. Di conseguenza, il ruolo funzionale di PPAR-alfa è direttamente correlato alla funzione biologica dei suoi geni bersaglio. Gli studi sui profili di espressione genica hanno indicato che i geni bersaglio di PPAR-alfa sono centinaia. I classici geni bersaglio di PPAR-alfa includono PDK4 , ACOX1 e CPT1 . L'analisi dell'espressione genica a basso e ad alto rendimento ha consentito la creazione di mappe complete che illustrano il ruolo di PPAR-alfa come regolatore principale del metabolismo lipidico attraverso la regolazione di numerosi geni coinvolti in vari aspetti del metabolismo lipidico. Queste mappe, costruite per il fegato di topo e il fegato umano , mettono il PPAR-alfa al centro di un hub regolatorio che influenza l'assorbimento degli acidi grassi e il legame intracellulare, la β-ossidazione mitocondriale e l'ossidazione degli acidi grassi perossisomiali, la chetogenesi , il turnover dei trigliceridi, la gluconeogenesi e la sintesi della bile /secrezione.
Interazioni
È stato dimostrato che PPAR-α interagisce con:
Guarda anche
Riferimenti
Ulteriori letture
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