polichetide sintasi - Polyketide synthase

Le polichetidi sintasi ( PKS ) sono una famiglia di enzimi multidominio o complessi enzimatici che producono polichetidi , una vasta classe di metaboliti secondari , in batteri , funghi , piante e alcuni lignaggi animali . Le biosintesi dei polichetidi condividono sorprendenti somiglianze con la biosintesi degli acidi grassi .

I geni PKS per un certo polichetide sono solitamente organizzati in un operone o in gruppi di geni .

Classificazione

I PKS possono essere classificati in tre gruppi con le seguenti suddivisioni:

  • I polichetidi di tipo I sintasi sono proteine ​​grandi e altamente modulari.
    • I PKS iterativi di tipo I riutilizzano i domini in modo ciclico.
      • NR-PKS — PKS non riducenti , i cui prodotti sono veri polichetidi
      • PR-PKS — riduzione parziale dei PKS
      • FR-PKS — PKS completamente riducenti, i cui prodotti sono derivati ​​di acidi grassi
    • I PKS modulari di tipo I contengono una sequenza di moduli separati e non ripetono domini (ad eccezione dei domini trans-AT).
  • I polichetidi sintasi di tipo II sono aggregati di proteine ​​monofunzionali.
  • Le sintasi polichetidi di tipo III non utilizzano domini ACP .

Moduli e domini

Biosintesi del precursore della doxorubicina , -rodomicinone. Le reazioni della polichetide sintasi sono mostrate in alto.

Ogni modulo polichetide-sintasi di tipo I è costituito da diversi domini con funzioni definite, separati da brevi regioni spaziatori. L'ordine dei moduli e dei domini di una polichetide-sintasi completa è il seguente (nell'ordine da N-terminale a C-terminale ):

  • Modulo di avviamento o caricamento : AT-ACP-
  • Moduli di allungamento o estensione : -KS-AT-[DH-ER-KR]-ACP-
  • Terminazione o rilascio del dominio: -TE

Domini:

La catena polichetidica e i gruppi starter sono legati con il loro gruppo funzionale carbossilico ai gruppi SH del dominio ACP e KS tramite un legame tioestere : R- C (= O ) O H + H S -proteina <=> R- C (= O ) S -proteina + H 2 O .

I domini di trasporto ACP sono simili ai domini di trasporto PCP delle sintetasi peptidiche non ribosomiali e alcune proteine ​​combinano entrambi i tipi di moduli.

Fasi

La catena crescente viene consegnato da un tiolo gruppo all'altro da trans-acylations e viene rilasciato alla fine per idrolisi o ciclizzazione ( alcolisi o amminolisi ).

Fase iniziale:

  • Il gruppo di avviamento, solitamente acetil-CoA o suoi analoghi, viene caricato nel dominio ACP del modulo di avviamento catalizzato dal dominio AT del modulo di avviamento.

Fasi di allungamento:

  • La catena polichetidica viene trasferita dal dominio ACP del modulo precedente al dominio KS del modulo attuale, catalizzato dal dominio KS.
  • Il gruppo di allungamento, solitamente malonil-CoA o metilmalonil-CoA , viene caricato sul dominio ACP corrente catalizzato dal dominio AT corrente.
  • Il gruppo di allungamento legato ad ACP reagisce in una condensazione di Claisen con la catena polichetidica legata a KS sotto evoluzione di CO 2 , lasciando un dominio KS libero e una catena polichetidica allungata legata ad ACP. La reazione avviene all'estremità della catena legata a KS n , in modo che la catena si sposti di una posizione e il gruppo di allungamento diventa il nuovo gruppo legato.
  • Facoltativamente, il frammento della catena polichetidica può essere alterato gradualmente da domini aggiuntivi. Il dominio KR (cheto-reduttasi) riduce il gruppo β-cheto a un gruppo β-idrossi, il dominio DH (deidratasi) si scinde H 2 O , risultando nell'alchene α-β- insaturo e l'ER (enoil-reduttasi ) riduce il doppio legame α-β a legame singolo. È importante notare che questi domini di modifica influenzano effettivamente la precedente aggiunta alla catena (cioè il gruppo aggiunto nel modulo precedente), non il componente reclutato nel dominio ACP del modulo contenente il dominio di modifica.
  • Questo ciclo viene ripetuto per ogni modulo di allungamento.

Fase di cessazione:

  • Il dominio TE idrolizza la catena polichetidica completata dal dominio ACP del modulo precedente.

Rilevanza farmacologica

Le sintasi polichetidiche sono un'importante fonte di piccole molecole naturali utilizzate per la chemioterapia. Ad esempio, molti degli antibiotici comunemente usati, come la tetraciclina e i macrolidi , sono prodotti da polichetidi sintasi. Altri polichetidi industrialmente importanti sono sirolimus (immunosoppressore), eritromicina (antibiotico), lovastatina (farmaco anticolesterolo) ed epotilone B (farmaco antitumorale).

Significato ecologico

Solo l'1% circa di tutte le molecole conosciute sono prodotti naturali, eppure è stato riconosciuto che quasi i due terzi di tutti i farmaci attualmente in uso sono almeno in parte derivati ​​da una fonte naturale. Questo pregiudizio è comunemente spiegato con l'argomento che i prodotti naturali si sono co-evoluti nell'ambiente per lunghi periodi di tempo e sono stati quindi preselezionati per le strutture attive. I prodotti della polichetide sintasi includono lipidi con proprietà antibiotiche, antimicotiche, antitumorali e di difesa dai predatori; tuttavia, molte delle vie del polichetide sintasi utilizzate comunemente da batteri, funghi e piante non sono ancora state caratterizzate. Sono stati quindi sviluppati metodi per il rilevamento di nuove vie di polichetidi sintasi nell'ambiente. L'evidenza molecolare supporta l'idea che molti nuovi polichetidi devono ancora essere scoperti da fonti batteriche.

Guarda anche

Riferimenti

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