Retinoblastoma - Retinoblastoma

retinoblastoma
Tumori Rb presi con un retinoscan prima e durante la chemioterapia
Specialità	Neuro-oncologia

Il retinoblastoma (Rb) è una rara forma di cancro che si sviluppa rapidamente dalle cellule immature della retina , il tessuto dell'occhio che rileva la luce . È il cancro intraoculare maligno primario più comune nei bambini e si trova quasi esclusivamente nei bambini piccoli.

Sebbene la maggior parte dei bambini sopravviva a questo cancro, possono perdere la vista negli occhi colpiti o aver bisogno di rimuovere l' occhio .

Quasi la metà dei bambini con retinoblastoma ha un difetto genetico ereditario associato al retinoblastoma. In altri casi, è causata da una mutazione congenita nel gene 13q14 del cromosoma 13 ( proteina del retinoblastoma ).

segni e sintomi

Leucocoria in un bambino con retinoblastoma

Occhi incrociati in un bambino con retinoblastoma

Il retinoblastoma è universalmente noto come il tumore intraoculare più invadente tra i bambini. La possibilità di sopravvivenza e conservazione dell'occhio dipende interamente dalla gravità. Il retinoblastoma è estremamente raro in quanto ci sono solo circa 200-300 casi ogni anno negli Stati Uniti. Osservando il retinoblastoma a livello globale, solo 1 bambino su circa 15.000 ha questa neoplasia, ma questi numeri aumentano continuamente.

Le neoplasie intraoculari sono più curabili rispetto alle neoplasie extraoculari a causa della diagnosi precoce e di una prognosi precoce del trattamento. Durante gli screening infantili, se incorporano uno screening oculistico come fanno uno screening dell'udito, potremmo essere in grado di rilevarlo in età precoce, prevenendo quindi la sua diffusione. La leucocoria è l'indicazione primaria del retinoblastoma ed è quando il cancro è ancora intraoculare, cioè all'interno dell'occhio. Quando la luce viene riflessa dal pericoloso tumore bianco, la vista della retina rossa viene bloccata. Il retinoblastoma può essere curabile dopo il segno iniziale e fino a sei mesi, se il tumore è intraoculare. Se non si visita un oculista con segni di leucocoria entro un ragionevole lasso di tempo, il ritardo nella diagnosi potrebbe portare a una prognosi più grave. A causa di un ritardo nella diagnosi, potrebbe tradursi in una proptosi che viene poi considerata extraoculare, la più grave.

Il segno più comune ed evidente del retinoblastoma è un aspetto anomalo della retina vista attraverso la pupilla, il cui termine medico è leucocoria , noto anche come riflesso dell'occhio di gatto amaurotico. Altri segni e sintomi includono il deterioramento della vista, un occhio rosso e irritato con glaucoma e una crescita incerta o uno sviluppo ritardato. Alcuni bambini con retinoblastoma possono sviluppare uno strabismo, comunemente indicato come " strabismo " o " strabismo" . Il retinoblastoma si presenta con una malattia avanzata nei paesi in via di sviluppo e l'ingrandimento degli occhi è un reperto comune.

A seconda della posizione dei tumori, possono essere visibili durante un semplice esame della vista utilizzando un oftalmoscopio per guardare attraverso la pupilla . Una diagnosi positiva viene solitamente fatta solo con un esame in anestesia ( EUA ). Un riflesso dell'occhio bianco non è sempre un'indicazione positiva di retinoblastoma e può essere causato dalla luce riflessa male o da altre condizioni come la malattia di Coats .

La presenza del difetto fotografico occhi rossi in un solo occhio e non nell'altro può essere un segno di retinoblastoma. Un segno più chiaro è "occhio bianco" o "occhio di gatto" (leucocoria).

Causa

La mutazione dei geni, che si trova nei cromosomi, può influenzare il modo in cui le cellule crescono e si sviluppano all'interno del corpo. Alterazioni di RB1 o MYCN possono dare origine al retinoblastoma.

RB1

Nei bambini con la forma genetica ereditaria del retinoblastoma, si verifica una mutazione nel gene RB1 sul cromosoma 13 . RB1 è stato il primo gene oncosoppressore clonato. Sebbene RB1 interagisce con oltre 100 proteine della cellula, il suo effetto regolatore negativo sul ciclo cellulare deriva principalmente dal legame e inattivazione del fattore di trascrizione E2F , reprimere così la trascrizione di geni che sono necessari per la fase S .

Il gene RB1 difettoso può essere ereditato da entrambi i genitori; in alcuni bambini, tuttavia, la mutazione si verifica nelle prime fasi dello sviluppo fetale. L'espressione dell'allele RB1 è autosomica dominante con penetranza del 90% .

Le forme ereditarie di retinoblastomi hanno maggiori probabilità di essere bilaterali. Inoltre, i retinoblastomi uni- o bilaterali ereditari possono essere associati al pineoblastoma e ad altri tumori neuroectodermici primitivi sopratentoriali maligni della linea mediana (PNET) con un esito infausto; il retinoblastoma in concomitanza con un PNET è noto come retinoblastoma trilaterale . Una recente meta-analisi ha mostrato che la sopravvivenza del retinoblastoma trilaterale è aumentata notevolmente negli ultimi decenni.

Lo sviluppo del retinoblastoma può essere spiegato dal modello a due colpi . Secondo il modello a due colpi, entrambi gli alleli devono essere colpiti, quindi sono necessari due eventi affinché la cellula o le cellule retiniche si sviluppino in tumori. Il primo evento mutazionale può essere ereditato ( germinale o costituzionale), che sarà poi presente in tutte le cellule del corpo. Il secondo "colpo" provoca la perdita dell'allele normale rimanente (gene) e si verifica all'interno di una particolare cellula retinica. Nella forma sporadica e non ereditabile di retinoblastoma, entrambi gli eventi mutazionali si verificano all'interno di una singola cellula retinica dopo la fecondazione (eventi somatici); il retinoblastoma sporadico tende ad essere unilaterale.

Sono stati sviluppati diversi metodi per rilevare le mutazioni del gene RB1 . I tentativi di correlare le mutazioni genetiche allo stadio di presentazione non hanno mostrato prove convincenti di una correlazione.

MYCN

Non tutti i casi di retinoblastoma sono con inattivazione di RB1. Ci sono casi segnalati con una sola mutazione RB1 o anche due alleli funzionali RB1, che indicano altre lesioni oncogene del retinoblastoma. L'amplificazione somatica dell'oncogene MYCN è responsabile di alcuni casi di retinoblastoma unilaterale, aggressivo e non ereditario. MYCN può agire come fattore di trascrizione e promuove la proliferazione regolando l'espressione dei geni del ciclo cellulare. Sebbene l' amplificazione del MYCN rappresentasse solo l'1,4% dei casi di retinoblastoma, i ricercatori l'hanno identificata nel 18% dei bambini diagnosticati a meno di 6 mesi di età. L'età media alla diagnosi per il retinoblastoma MYCN era di 4,5 mesi, rispetto ai 24 mesi di coloro che avevano una malattia unilaterale non familiare con due mutazioni del gene RB1 .

Diagnosi

Lo screening per il retinoblastoma dovrebbe far parte di uno screening "ben bambino" per i neonati durante i primi 3 mesi di vita, per includere:

• Il riflesso rosso : verifica di un normale riflesso rosso-arancio dalla retina dell'occhio con un oftalmoscopio o un retinoscopio da circa 30 cm o 1 piede, di solito fatto in una stanza scarsamente illuminata o buia
• Il riflesso della luce corneale o test di Hirschberg : verifica della riflessione simmetrica del raggio di luce nello stesso punto su ciascun occhio quando una luce viene irradiata in ciascuna cornea, per aiutare a determinare se gli occhi sono incrociati
• Visita oculistica : controllo di eventuali anomalie strutturali

Classificazione

Le due forme della malattia sono una ereditarie forma e nonheritable modulo (tutti i tumori sono considerati genetica che mutazioni del genoma sono necessari per il loro sviluppo, ma questo non implica che essi siano ereditarie, o trasmesse alla prole). Circa il 55% dei bambini con retinoblastoma ha la forma non ereditabile. Se non esiste una storia della malattia all'interno della famiglia, la malattia è etichettata come "sporadica", ma ciò non indica necessariamente che si tratti della forma non ereditabile. I retinoblastomi bilaterali sono comunemente ereditari, mentre i retinoblastomi unilaterali sono comunemente non ereditabili.

In circa due terzi dei casi è interessato un solo occhio (retinoblastoma unilaterale); nell'altro terzo si sviluppano tumori in entrambi gli occhi (retinoblastoma bilaterale). Il numero e le dimensioni dei tumori su ciascun occhio possono variare. In alcuni casi, la ghiandola pineale o soprasellare o parasellare regione (o in casi molto rari altra linea mediana riprese intracranici) è influenzata anche (retinoblastoma trilaterale). La posizione, le dimensioni e la quantità dei tumori vengono prese in considerazione quando si sceglie il tipo di trattamento per la malattia.

Diagnosi differenziale

1. Il vitreo primario iperplastico persistente è un'anomalia congenita dello sviluppo dell'occhio risultante dall'incapacità di regredire del sistema vascolare embriologico, vitreo primario e ialoide, per cui l'occhio è più corto, sviluppa una cataratta e può presentare uno sbiancamento della pupilla.

2. La malattia di Coats è una malattia tipicamente unilaterale caratterizzata da uno sviluppo anomalo dei vasi sanguigni dietro la retina, che porta ad anomalie dei vasi sanguigni nella retina e distacco di retina per imitare il retinoblastoma.

3. La toxocariasi è una malattia parassitaria dell'occhio associata all'esposizione a cuccioli infetti, che provoca una lesione retinica che porta al distacco della retina.

4. La retinopatia della prematurità è associata a neonati di basso peso alla nascita che ricevono ossigeno supplementare nel periodo immediatamente successivo alla nascita e comporta danni al tessuto retinico e può portare al distacco della retina.

Pattern MRI di retinoblastoma con coinvolgimento del nervo ottico (sequenza T1-pesata sagittale potenziata)

Se l'esame oculistico è anormale, ulteriori test possono includere studi di imaging, come la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica (MRI) e gli ultrasuoni . La TC e la risonanza magnetica possono aiutare a definire le anomalie della struttura e rivelare eventuali depositi di calcio. L'ecografia può aiutare a definire l'altezza e lo spessore del tumore. L' esame del midollo osseo o la puntura lombare possono anche essere eseguiti per determinare eventuali metastasi alle ossa o al cervello.

Morfologia

Gli aspetti macroscopici e microscopici del retinoblastoma sono identici sia nei tipi ereditari che sporadici. Macroscopicamente, le cellule tumorali vitali si trovano vicino ai vasi sanguigni, mentre le zone di necrosi si trovano in aree relativamente avascolari. Microscopicamente possono essere presenti sia elementi indifferenziati che differenziati. Gli elementi indifferenziati si presentano come raccolte di piccole cellule rotonde con nuclei ipercromatici; elementi differenziati includono rosette Flexner-Wintersteiner , rosette Homer Wright e fleurette dalla differenziazione dei fotorecettori.

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  Disegno di un grande retinoblastoma

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  Aspetto del retinoblastoma trilaterale alla risonanza magnetica

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  Un'ecografia oculare di un grande tumore del retinoblastoma nell'occhio di un bambino di 3 anni

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  Reperto fondoscopico di un retinoblastoma

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  Aspetto del fondo oculare del retinoblastoma

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  Patologia macroscopica del tumore retinoblastoma nell'occhio enucleato di una bambina di 3 anni

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  Grande tumore bianco esofitico con focolai di calcificazione che producono un distacco retinico essudativo totale

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  Rosette Flexner-Wintersteiner nel retinoblastoma

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  Retinoblastoma, ingrandimento 400 X

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  Struttura cristallina della proteina soppressore del tumore del retinoblastoma legata al polimero peptidico E2F

Test genetici

Identificare la mutazione del gene RB1 che ha portato al retinoblastoma di un bambino può essere importante nella cura clinica dell'individuo affetto e nella cura dei (futuri) fratelli e figli. Può funzionare in famiglia.

1. Si prevede che gli individui affetti bilateralmente e il 13-15% degli individui affetti unilateralmente mostrino una mutazione RB1 nel sangue. Identificando la mutazione RB1 nell'individuo affetto, (futuri) fratelli, figli e altri parenti possono essere testati per la mutazione; se non sono portatori della mutazione, i parenti dei bambini non sono a rischio di retinoblastoma, quindi non devono subire il trauma e le spese degli esami in anestesia. Per l'85% dei pazienti affetti unilateralmente che non sono portatori di nessuna delle mutazioni RB1 del tumore oculare nel sangue, non sono richiesti né i test molecolari né la sorveglianza clinica dei fratelli.
2. Se viene identificata la mutazione RB1 di un individuo affetto, le cellule amniotiche in una gravidanza a rischio possono essere testate per la mutazione familiare; qualsiasi feto portatore della mutazione può essere partorito precocemente, consentendo il trattamento precoce di eventuali tumori oculari, portando a migliori risultati visivi.
3. Per i casi di retinoblastoma unilaterale in cui non è disponibile alcun tumore oculare per il test, se non viene rilevata alcuna mutazione RB1 nel sangue dopo test molecolari ad alta sensibilità (ovvero > 93% di sensibilità al rilevamento della mutazione RB1 ), il rischio di una mutazione RB1 germinale è ridotto a meno superiore all'1%, un livello al quale è raccomandato solo l'esame clinico (e non gli esami in anestesia) per l'individuo affetto e la sua futura prole (Strategia nazionale per il retinoblastoma, Linee guida canadesi per la cura).

Imaging

L'ecografia B tradizionale può rilevare le calcificazioni nel tumore mentre l'ecografia B ad alta frequenza è in grado di fornire una risoluzione più elevata rispetto all'ecografia tradizionale e determinare la vicinanza del tumore con la parte anteriore dell'occhio. La risonanza magnetica può rilevare caratteristiche ad alto rischio come l'invasione del nervo ottico; invasione della coroide, invasione sclerale e invasione intracranica. La TC è generalmente evitata perché le radiazioni possono stimolare la formazione di più tumori oculari in quelli con mutazione genetica RB1.

messa in scena

Per diagnosticare correttamente il retinoblastoma, devono essere presenti linee guida da seguire per classificare correttamente il rischio di tumore. Il sistema di classificazione Reese Ellsworth, del Dr. Algernon Reese e del Dr. Robert Ellsworth, è universalmente utilizzato per determinare la dimensione, la posizione e la multifocalità del tumore. Il sistema è stato originariamente utilizzato per decidere il miglior risultato del trattamento utilizzando la radioterapia a fasci esterni, nonché la probabilità di salvare il globo oculare. Poiché la chemioterapia non faceva parte del sistema di classificazione di Reese Ellsworth, era necessario un sistema di classificazione aggiornato per prevedere gli esiti del trattamento della chemioterapia. La classificazione internazionale per il retinoblastoma intraoculare è ora il sistema attualmente in uso ed è stato creato da Murphree e soci. Secondo Reese ed Ellsworth, c'erano diversi gruppi che avevano varie caratteristiche al fine di classificare il salvataggio del globo come molto favorevole alla categoria di molto sfavorevole. Per salvare l'occhio affetto, il diametro del disco doveva essere di circa 4DD e dietro l'equatore per avere una maggiore preferenza. Se il tumore aveva una decina di diametro del disco e coinvolgeva circa il 50% della retina, era considerato sfavorevole salvare il globo che poteva provocare l' enucleazione . Secondo Murphree, i diversi gruppi sono stati classificati da un rischio molto basso a un rischio molto alto, determinato dalle caratteristiche del dato tumore. Rischio molto basso significa che il tumore deve essere inferiore a 3 mm e non ci deve essere semina dell'area vitrea o sottoretinica. Quando un paziente è ad altissimo rischio, il tumore si presenta con molteplici caratteristiche e dovrà essere trattato con modalità di trattamento conservativo o enucleazione.

Classificazione internazionale per il retinoblastoma intraoculare

Trattamento

Immagine storica che mostra Gordon Isaacs, il primo paziente trattato con l'acceleratore lineare ( radioterapia a fasci esterni ) per il retinoblastoma, nel 1957. L'occhio destro di Gordon è stato rimosso l'11 gennaio 1957 perché il cancro si era diffuso. Il suo occhio sinistro, però, aveva solo un tumore localizzato che spinse Henry Kaplan a provare a curarlo con il fascio di elettroni.

La priorità del trattamento del retinoblastoma è preservare la vita del bambino, quindi preservare la vista e quindi ridurre al minimo le complicanze o gli effetti collaterali del trattamento. L'esatto corso del trattamento dipende dal singolo caso ed è deciso dall'oculista in discussione con l'oncologo pediatrico. Il trattamento corretto dipende anche dal tipo di mutazione, che si tratti di una mutazione RB1 germinale, di una mutazione RB1 sporadica o di un'amplificazione MYCN con RB1 funzionale. I bambini con coinvolgimento di entrambi gli occhi alla diagnosi richiedono solitamente una terapia multimodale (chemioterapia, terapie locali).

Le varie modalità di trattamento per il retinoblastoma includono:

• Enucleazione dell'occhio – La maggior parte dei pazienti con malattia unilaterale presenta una malattia intraoculare avanzata, quindi di solito viene sottoposta a enucleazione, che si traduce in un tasso di guarigione del 95%. Nell'Rb bilaterale, l'enucleazione è solitamente riservata agli occhi che hanno fallito tutte le terapie efficaci note o senza una visione utile.
• Radioterapia a fasci esterni (EBR) – L'indicazione più comune per EBR è per l'occhio in un bambino con retinoblastoma bilaterale che ha una malattia attiva o ricorrente dopo il completamento della chemioterapia e delle terapie locali. Tuttavia, i pazienti con malattia ereditaria che hanno ricevuto la terapia EBR hanno un rischio del 35% di secondi tumori.
• La brachiterapia prevede il posizionamento di un impianto radioattivo (placca), solitamente sulla sclera adiacente alla base di un tumore. È usato come trattamento primario, o più frequentemente, in pazienti con piccoli tumori o in coloro che avevano fallito la terapia iniziale inclusa la precedente terapia EBR.
• La termoterapia prevede l'applicazione di calore direttamente al tumore, solitamente sotto forma di radiazione infrarossa. Viene utilizzato anche per piccoli tumori.
• La fotocoagulazione laser è consigliata solo per piccoli tumori posteriori. Un laser ad argon oa diodi o un arco allo xeno viene utilizzato per coagulare tutto l'afflusso di sangue al tumore.
• La crioterapia induce un danno all'endotelio vascolare con trombosi secondaria e infarto del tessuto tumorale congelandolo rapidamente. Può essere utilizzato come terapia primaria per piccoli tumori periferici o per piccoli tumori ricorrenti precedentemente trattati con altre metodiche.
• La chemioterapia sistemica è diventata l'avanguardia del trattamento negli ultimi dieci anni, nella ricerca di misure di conservazione del globo e per evitare gli effetti negativi della terapia EBR. Le indicazioni comuni alla chemioterapia per il retinoblastoma intraoculare includono tumori di grandi dimensioni e che non possono essere trattati con le sole terapie locali nei bambini con tumori bilaterali. Viene utilizzato anche in pazienti con malattia unilaterale quando i tumori sono piccoli, ma non può essere controllato con le sole terapie locali.
• Chemioterapia intra-arteriosa – I farmaci chemioterapici vengono somministrati localmente da un sottile catetere infilato attraverso l'inguine, attraverso l'aorta e il collo, direttamente nei vasi ottici.
• Chemioterapia nanoparticellare – Per ridurre gli effetti avversi della terapia sistemica, è stata sviluppata l'iniezione subcongiuntivale (locale) di vettori di nanoparticelle contenenti agenti chemioterapici (carboplatino), che ha mostrato risultati promettenti nel trattamento del retinoblastoma in modelli animali senza effetti avversi.
• La chemioriduzione è un approccio combinato che utilizza la chemioterapia per ridurre inizialmente le dimensioni del tumore e trattamenti focali adiuvanti, come la termoterapia transpupillare, per controllare il tumore.

Prognosi

Nel mondo sviluppato, il retinoblastoma ha uno dei migliori tassi di guarigione di tutti i tumori infantili (95-98%), con oltre il 90% dei malati che sopravvive fino all'età adulta. Nel Regno Unito, ogni anno vengono diagnosticati dai 40 ai 50 nuovi casi.

La buona prognosi dipende dalla presentazione precoce del bambino in una struttura sanitaria. La presentazione tardiva è associata a una prognosi sfavorevole.

I sopravvissuti al retinoblastoma ereditario hanno un rischio maggiore di sviluppare altri tumori più avanti nella vita.

Epidemiologia

Il retinoblastoma si presenta con un tasso di incidenza cumulativo nel corso della vita di un caso di retinoblastoma ogni 18000-30000 nati vivi in ​​tutto il mondo. Si nota una maggiore incidenza nei paesi in via di sviluppo, che è stata attribuita a uno stato socioeconomico inferiore e alla presenza di sequenze di virus del papilloma umano nel tessuto del retinoblastoma.

Quasi l'80% dei bambini con retinoblastoma viene diagnosticato prima dei tre anni di età e la diagnosi nei bambini di età superiore ai sei anni è estremamente rara. Nel Regno Unito, i casi bilaterali di solito si manifestano entro 14-16 mesi, mentre la diagnosi di casi unilaterali raggiunge il picco tra 24 e 30 mesi.

Guarda anche

• Cancro agli occhi
• Visita oculistica
• Proteina del retinoblastoma

Riferimenti

link esterno

• Informazioni sul retinoblastoma da MedlinePlus
• retinoblastoma al NIH / UW GeneTests
• Database delle mutazioni RB1
• Retinoblastoma a Curlie
• Registro dei test genetici dell'NCBI