Sarcoidosi - Sarcoidosis

sarcoidosi
Altri nomi Sarcoidosi, sarcoide, malattia di Besnier-Boeck-Schaumann
Radiografia del torace della sarcoidosi nodules.png
Radiografia del torace che mostra la tipica nodularità della sarcoidosi, prevalentemente alla base dei polmoni.
Pronuncia
Specialità Reumatologia , Immunologia
Sintomi Dipende dall'organo coinvolto
Polmoni : respiro sibilante , tosse, mancanza di respiro , dolore toracico
Pelle : noduli, ulcere, pelle scolorita
Bambini : perdita di peso, dolore osseo, sensazione di stanchezza
Esordio normale Donne di 20-50 anni
Durata Pochi anni a lungo termine
cause Sconosciuto
Fattori di rischio Storia famigliare
Metodo diagnostico Sulla base dei sintomi e della biopsia tissutale
Diagnosi differenziale Tubercolosi , linfoma , mononucleosi infettiva , eosinofilia polmonare
Trattamento Ibuprofene , prednisone , metotrexato
Prognosi Mortalità 1-7%
Frequenza 1,9 milioni con malattia polmonare interstiziale (2015)
Deceduti 122.000 con malattia polmonare interstiziale (2015)

La sarcoidosi (nota anche come malattia di Besnier-Boeck-Schaumann ) è una malattia che coinvolge raccolte anormali di cellule infiammatorie che formano grumi noti come granulomi . La malattia di solito inizia nei polmoni, nella pelle o nei linfonodi. Meno comunemente colpiti sono gli occhi, il fegato, il cuore e il cervello. Qualsiasi organo , tuttavia, può essere colpito. I segni e i sintomi dipendono dall'organo coinvolto. Spesso si osservano sintomi assenti o solo lievi. Quando colpisce i polmoni, può verificarsi respiro sibilante , tosse, mancanza di respiro o dolore al petto. Alcuni possono avere la sindrome di Löfgren con febbre, linfonodi grandi, artrite e un'eruzione cutanea nota come eritema nodoso .

La causa della sarcoidosi è sconosciuta. Alcuni credono che possa essere dovuto a una reazione immunitaria a un fattore scatenante come un'infezione o sostanze chimiche in coloro che sono geneticamente predisposti. Quelli con familiari affetti sono a maggior rischio. La diagnosi si basa in parte su segni e sintomi, che possono essere supportati dalla biopsia . I risultati che lo rendono probabile includono grandi linfonodi alla radice del polmone su entrambi i lati, calcio nel sangue alto con un normale livello di ormone paratiroideo o livelli elevati di enzima di conversione dell'angiotensina nel sangue. La diagnosi va fatta solo dopo aver escluso altre possibili cause di sintomi simili come la tubercolosi .

La sarcoidosi può risolversi senza alcun trattamento entro pochi anni. Tuttavia, alcune persone possono avere una malattia a lungo termine o grave. Alcuni sintomi possono essere migliorati con l'uso di farmaci antinfiammatori come l' ibuprofene . Nei casi in cui la condizione causa problemi di salute significativi, sono indicati steroidi come il prednisone . Farmaci come il metotrexato , la clorochina o l' azatioprina possono essere usati occasionalmente nel tentativo di ridurre gli effetti collaterali degli steroidi. Il rischio di morte è dell'1-7%. La possibilità che la malattia ritorni in qualcuno che l'ha avuta in precedenza è inferiore al 5%.

Nel 2015, la sarcoidosi polmonare e la malattia polmonare interstiziale hanno colpito 1,9 milioni di persone in tutto il mondo e hanno provocato 122.000 decessi. È più comune negli scandinavi, ma si verifica in tutte le parti del mondo. Negli Stati Uniti, il rischio è maggiore tra i neri rispetto ai bianchi. Di solito inizia tra i 20 ei 50 anni. Si verifica più spesso nelle donne rispetto agli uomini. La sarcoidosi fu descritta per la prima volta nel 1877 dal medico inglese Jonathan Hutchinson come una malattia della pelle non dolorosa.

segni e sintomi

Segni e sintomi di sarcoidosi
Molteplici papule e placche rossastre-brunastre sulla regione mandibolare sinistra di un viso adulto
Sarcoide che colpisce la pelle

La sarcoidosi è una malattia infiammatoria sistemica che può colpire qualsiasi organo, anche se può essere asintomatica e viene scoperta per caso in circa il 5% dei casi. I sintomi comuni, che tendono ad essere vaghi , includono affaticamento (non alleviato dal sonno; si verifica fino all'85% dei casi), mancanza di energia , perdita di peso , dolori articolari (che si verificano in circa il 70% dei casi), artrite ( 14-38% dei casi), secchezza oculare , gonfiore delle ginocchia, visione offuscata, mancanza di respiro , tosse secca, irritata o lesioni cutanee. Meno comunemente, le persone possono tossire sangue. La sarcoidosi è anche accompagnata da disagio psicologico e sintomi di ansia e depressione, che sono anche associati alla fatica. I sintomi cutanei variano e vanno da eruzioni cutanee e noduli (piccole protuberanze) a eritema nodoso , granuloma anulare o lupus pernio . La sarcoidosi e il cancro possono imitarsi a vicenda, rendendo difficile la distinzione .

La combinazione di eritema nodoso , linfoadenopatia ilare bilaterale e dolore articolare è chiamata sindrome di Löfgren , che ha una prognosi relativamente buona. Questa forma della malattia si verifica significativamente più spesso nei pazienti scandinavi rispetto a quelli di origine non scandinava.

Vie respiratorie

La localizzazione ai polmoni è di gran lunga la manifestazione più comune della sarcoidosi. Almeno il 90% delle persone colpite sperimenta un coinvolgimento polmonare. Complessivamente, circa il 50% sviluppa anomalie polmonari permanenti e dal 5 al 15% presenta fibrosi progressiva del parenchima polmonare . La sarcoidosi del polmone è principalmente una malattia polmonare interstiziale in cui il processo infiammatorio coinvolge gli alveoli, i piccoli bronchi e i piccoli vasi sanguigni. Nei casi acuti e subacuti, l'esame obiettivo di solito rivela crepitii secchi . Almeno il 5% dei casi include ipertensione arteriosa polmonare . Può essere interessato il tratto respiratorio superiore (compresa la laringe , la faringe e i seni paranasali ), che si verifica tra il 5 e il 10% dei casi.

Le quattro fasi del coinvolgimento polmonare si basano sullo stadio radiologico della malattia, che è utile nella prognosi:

L'uso della scala Scadding fornisce solo informazioni generali sulla prognosi della malattia polmonare nel tempo. Si raccomanda cautela, poiché mostra solo una relazione generale con i marcatori fisiologici della malattia e la variazione è tale da avere un'applicabilità limitata nelle valutazioni individuali, comprese le decisioni terapeutiche.

Pelle

La sarcoidosi coinvolge la pelle tra il 9 e il 37% dei casi ed è più comune negli afroamericani che negli europei americani. La pelle è il secondo organo più comunemente colpito dopo i polmoni. Le lesioni più comuni sono eritema nodoso, placche, eruzioni maculopapulose , noduli sottocutanei e lupus pernio . Il trattamento non è richiesto, poiché le lesioni di solito si risolvono spontaneamente in 2-4 settimane. Sebbene possa essere deturpante, la sarcoidosi cutanea raramente causa problemi importanti. La sarcoidosi del cuoio capelluto si presenta con perdita di capelli diffusa o a chiazze.

Cuore

Istologicamente, la sarcoidosi del cuore è un'infiammazione granulomatosa attiva circondata da edema reattivo. La distribuzione delle aree colpite è irregolare con ingrossamento localizzato dei muscoli cardiaci. Ciò provoca cicatrici e rimodellamento del cuore, che porta alla dilatazione delle cavità cardiache e all'assottigliamento dei muscoli cardiaci. Con il progredire della situazione, porta all'aneurisma delle camere cardiache. Quando la distribuzione è diffusa, vi sarebbe dilatazione di entrambi i ventricoli del cuore, causando insufficienza cardiaca e aritmia. Quando il sistema di conduzione nel setto intraventricolare è interessato, porterebbe a blocco cardiaco, tachicardia ventricolare e aritmia ventricolare , causando la morte improvvisa . Tuttavia, il coinvolgimento del pericardio e delle valvole cardiache è raro.

La frequenza del coinvolgimento cardiaco varia ed è significativamente influenzata dalla razza; in Giappone, più del 25% di quelli con sarcoidosi ha un coinvolgimento cardiaco sintomatico, mentre negli Stati Uniti e in Europa solo il 5% circa dei casi presenta un coinvolgimento cardiaco. Gli studi autoptici negli Stati Uniti hanno rivelato una frequenza di coinvolgimento cardiaco di circa il 20-30%, mentre gli studi autoptici in Giappone hanno mostrato una frequenza del 60%. La presentazione della sarcoidosi cardiaca può variare da anomalie di conduzione asintomatiche ad aritmie ventricolari fatali.

Le anomalie di conduzione sono le manifestazioni cardiache più comuni della sarcoidosi nell'uomo e possono includere il blocco cardiaco completo . Seconde alle anomalie di conduzione, per frequenza, sono le aritmie ventricolari, che si verificano in circa il 23% dei casi con coinvolgimento cardiaco. La morte cardiaca improvvisa, dovuta ad aritmie ventricolari o blocco cardiaco completo, è una rara complicanza della sarcoidosi cardiaca. La sarcoidosi cardiaca può causare fibrosi, formazione di granulomi o accumulo di liquidi nell'interstizio del cuore o una combinazione dei primi due. La sarcoidosi cardiaca può anche causare insufficienza cardiaca congestizia quando i granulomi causano fibrosi miocardica e cicatrici. L'insufficienza cardiaca congestizia colpisce il 25-75% di quelli con sarcoidosi cardiaca. Si ritiene che il diabete mellito e le aritmie correlate alla sarcoidosi siano forti fattori di rischio di insufficienza cardiaca nella sarcoidosi. È stato anche descritto un piccolo (20-40%) aumento del rischio di infarto miocardico acuto . L'ipertensione arteriosa polmonare si verifica attraverso due meccanismi nella sarcoidosi cardiaca: ridotta funzione del cuore sinistro a causa di granulomi che indeboliscono il muscolo cardiaco o da alterata circolazione sanguigna.

Occhio

Il coinvolgimento degli occhi si verifica in circa il 10-90% dei casi. Le manifestazioni nell'occhio includono uveite , uveoparotite e infiammazione della retina, che possono causare perdita dell'acuità visiva o cecità. La manifestazione oftalmologica più comune della sarcoidosi è l' uveite . La combinazione di uveite anteriore, parotite , paralisi del VII nervo cranico e febbre è chiamata febbre uveoparotide o sindrome di Heerfordt ( D86.8 ). È stato osservato lo sviluppo di noduli sclerali associati alla sarcoidosi.

Sistema nervoso

Può essere coinvolto uno qualsiasi dei componenti del sistema nervoso. La sarcoidosi che colpisce il sistema nervoso è nota come neurosarcoidosi . I nervi cranici sono più comunemente colpiti, rappresentando circa il 5-30% dei casi di neurosarcoidosi, e la paralisi del nervo facciale periferico, spesso bilaterale, è la manifestazione neurologica più comune della sarcoidosi. Si verifica improvvisamente e di solito è transitorio. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è presente nel 10-25% dei casi di sarcoidosi. Altre manifestazioni comuni di neurosarcoidosi includono disfunzione del nervo ottico, papilledema , disfunzione del palato, alterazioni neuroendocrine, anomalie dell'udito, anomalie dell'ipotalamo e dell'ipofisi, meningite cronica e neuropatia periferica . La mielopatia , cioè il coinvolgimento del midollo spinale, si verifica in circa il 16-43% dei casi di neurosarcoidosi ed è spesso associata alla prognosi più sfavorevole dei sottotipi di neurosarcoidosi. Mentre le paralisi del nervo facciale e la meningite acuta dovute alla sarcoidosi tendono ad avere la prognosi più favorevole, un altro reperto comune nella sarcoidosi con coinvolgimento neurologico è la neuropatia delle piccole fibre autonomica o sensoriale. La sarcoidosi neuroendocrina rappresenta circa il 5-10% dei casi di neurosarcoidosi e può portare a diabete insipido , alterazioni del ciclo mestruale e disfunzione ipotalamica. Quest'ultimo può portare a cambiamenti della temperatura corporea, dell'umore e della prolattina (vedere la sezione endocrina ed esocrina per i dettagli).

Endocrino ed esocrino

La prolattina è frequentemente aumentata nella sarcoidosi, tra il 3 e il 32% dei casi presenta iperprolattinemia che spesso porta ad amenorrea , galattorrea o mastite non puerperale nelle donne. Inoltre provoca frequentemente un aumento della 1,25-diidrossi vitamina D, il metabolita attivo della vitamina D , che di solito è idrossilata all'interno del rene, ma nei pazienti con sarcoidosi, l'idrossilazione della vitamina D può avvenire al di fuori dei reni, cioè all'interno delle cellule immunitarie trovato nei granulomi che la condizione produce. La 1,25-diidrossi vitamina D è la causa principale dell'ipercalcemia nella sarcoidosi ed è iperprodotta dai granulomi sarcoidi. L'interferone gamma prodotto da linfociti e macrofagi attivati ​​svolge un ruolo importante nella sintesi di 1 alfa, 25(OH)2D3. L'ipercalciuria (eccessiva secrezione di calcio nelle urine) e l' ipercalcemia (una quantità eccessiva di calcio nel sangue) sono osservate in <10% degli individui e probabilmente derivano dall'aumento della produzione di 1,25-diidrossi vitamina D.

La disfunzione tiroidea è osservata nel 4,2-4,6% dei casi.

L' ingrandimento della parotide si verifica in circa il 5-10% dei casi. Il coinvolgimento bilaterale è la regola. La ghiandola di solito non è tenera, ma solida e liscia. Può verificarsi secchezza delle fauci ; altre ghiandole esocrine sono colpite solo raramente. Gli occhi, le loro ghiandole o le ghiandole parotidee sono colpiti nel 20-50% dei casi.

Gastrointestinale e genito-urinario

Il coinvolgimento sintomatico gastrointestinale (GI) si verifica in meno dell'1% dei casi (se si esclude il fegato) e più comunemente lo stomaco è interessato, sebbene anche l'intestino tenue o crasso possa essere interessato in una piccola parte dei casi. Gli studi sull'autopsia hanno rivelato un coinvolgimento gastrointestinale in meno del 10% delle persone. Questi casi probabilmente imiterebbero la malattia di Crohn , che è una malattia granulomatosa che colpisce più comunemente l'intestino. Circa l'1-3% delle persone ha evidenza di coinvolgimento pancreatico all'autopsia. Il coinvolgimento renale sintomatico si verifica solo nello 0,7% dei casi, sebbene l'evidenza del coinvolgimento renale all'autopsia sia stata riportata fino al 22% delle persone e si verifica esclusivamente nei casi di malattia cronica. Il coinvolgimento renale sintomatico è di solito nefrocalcinosi , sebbene la nefrite interstiziale granulomatosa che si presenta con ridotta clearance della creatinina e poca proteinuria sia un secondo vicino. Meno comunemente, possono essere colpiti l' epididimo , i testicoli , la prostata , le ovaie , le tube di Falloppio , l' utero o la vulva , quest'ultima può causare prurito alla vulva. Il coinvolgimento testicolare è stato riportato in circa il 5% delle persone all'autopsia. Nei maschi, la sarcoidosi può portare all'infertilità.

Circa il 70% delle persone ha granulomi nel fegato, anche se solo in circa il 20-30% dei casi si osservano anomalie nei test di funzionalità epatica che riflettono questo fatto. Circa il 5-15% dei malati presenta epatomegalia . Solo il 5-30% dei casi di coinvolgimento epatico è sintomatico. Di solito, questi cambiamenti riflettono un modello colestatico e includono livelli elevati di fosfatasi alcalina (che è l'anomalia dei test di funzionalità epatica più comune osservata in quelli con sarcoidosi), mentre la bilirubina e le aminotransferasi sono solo leggermente elevate. L'ittero è raro.

Sangue

Gli esami del sangue anormali sono frequenti e rappresentano oltre il 50% dei casi, ma non sono diagnostici. La linfopenia è l'anomalia del sangue più comune nella sarcoidosi. L'anemia si verifica in circa il 20% delle persone con sarcoidosi. La leucopenia è meno comune e si verifica in un numero ancora minore di casi, ma raramente è grave. La trombocitopenia e l'anemia emolitica sono piuttosto rare. In assenza di splenomegalia , la leucopenia può riflettere il coinvolgimento del midollo osseo, ma il meccanismo più comune è una ridistribuzione delle cellule T del sangue nei siti di malattia. Altri reperti non specifici includono la monocitosi , che si verifica nella maggior parte dei casi di sarcoidosi, aumento degli enzimi epatici o fosfatasi alcalina . Le persone con sarcoidosi hanno spesso anomalie immunologiche come allergie per testare antigeni come Candida o derivati ​​proteici purificati . Anche l' ipergammaglobulinemia policlonale è un'anomalia immunologica abbastanza comune osservata nella sarcoidosi.

La linfoadenopatia (ghiandole gonfie) è comune nella sarcoidosi e si verifica nel 15% dei casi. I linfonodi intratoracici sono ingranditi nel 75-90% di tutte le persone; di solito questo coinvolge i linfonodi ilari, ma i linfonodi paratracheali sono comunemente coinvolti. La linfoadenopatia periferica è molto comune, in particolare coinvolge i linfonodi cervicali (la manifestazione più comune della malattia della testa e del collo), ascellari, epitrocleari e inguinali. Circa il 75% dei casi mostra un coinvolgimento microscopico della milza, sebbene solo in circa il 5-10% dei casi compaia splenomegalia .

Ossa, articolazioni e muscoli

La sarcoidosi può essere coinvolta con le articolazioni, le ossa e i muscoli. Ciò causa un'ampia varietà di disturbi muscoloscheletrici che agiscono attraverso meccanismi diversi. Circa il 5-15% dei casi colpisce le ossa, le articolazioni o i muscoli.

Le sindromi artritiche possono essere classificate come acute o croniche. I pazienti con sarcoidosi affetti da artrite acuta spesso presentano anche linfoadenopatia ilare bilaterale ed eritema nodoso. Queste tre sindromi associate si verificano spesso insieme nella sindrome di Löfgren. I sintomi dell'artrite della sindrome di Löfgren si verificano più frequentemente nelle caviglie, seguite dalle ginocchia, dai polsi, dai gomiti e dalle articolazioni metacarpo-falangee. Di solito, la vera artrite non è presente, ma invece la periartrite appare come un gonfiore nei tessuti molli intorno alle articolazioni che può essere visto con metodi ecografici. Questi sintomi articolari tendono a precedere o a manifestarsi contemporaneamente allo sviluppo dell'eritema nodoso. Anche quando l'eritema nodoso è assente, si ritiene che la combinazione di linfoadenopatia ilare e periartrite della caviglia possa essere considerata una variante della sindrome di Löfgren. L'entesite si verifica anche in circa un terzo dei pazienti con artrite sarcoide acuta, che colpisce principalmente il tendine di Achille e i talloni. Il gonfiore dei tessuti molli delle caviglie può essere prominente e la biopsia di questo tessuto molle non rivela granulomi, ma mostra pannicolite simile all'eritema nodoso.

L'artrite sarcoide cronica di solito si verifica nel contesto di un coinvolgimento più diffuso degli organi. Le caviglie, le ginocchia, i polsi, i gomiti e le mani possono essere tutte colpite in forma cronica e spesso questa si presenta in uno schema poliarticolare. Possono verificarsi anche dattilite simile a quella osservata nell'artrite psoriasica , che è associata a dolore, gonfiore, eritema cutaneo sovrastante e alterazioni ossee sottostanti. Lo sviluppo dell'artropatia di Jaccoud (una deformità non erosiva) è osservato molto raramente.

Il coinvolgimento osseo nella sarcoidosi è stato riportato nell'1-13% dei casi. Le sedi più frequenti di coinvolgimento sono le mani ei piedi, mentre la colonna vertebrale è meno comunemente colpita. La metà dei pazienti con lesioni ossee avverte dolore e rigidità, mentre l'altra metà rimane asintomatica. La periostite è raramente osservata nella sarcoidosi ed è stata trovata presentarsi all'osso femorale.

Causa

La causa esatta della sarcoidosi non è nota. L'attuale ipotesi di lavoro è che, in individui geneticamente suscettibili, la sarcoidosi sia causata dall'alterazione della risposta immunitaria dopo l'esposizione a un agente ambientale, lavorativo o infettivo. Alcuni casi possono essere causati dal trattamento con inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) come etanercept .

Genetica

L'ereditarietà della sarcoidosi varia a seconda dell'etnia . Circa il 20% degli afroamericani con sarcoidosi ha un membro della famiglia con la condizione, mentre la stessa cifra per gli americani europei è di circa il 5%. Inoltre, negli afroamericani, che sembrano soffrire di malattie più gravi e croniche, fratelli e genitori di casi di sarcoidosi hanno un rischio aumentato di circa 2,5 volte di sviluppare la malattia. Negli individui svedesi l'ereditarietà è risultata essere del 39%. In questo gruppo, se un membro della famiglia di primo grado è stato colpito, una persona ha un rischio quattro volte maggiore di essere affetto.

Le indagini sulla suscettibilità genetica hanno prodotto molti geni candidati, ma solo pochi sono stati confermati da ulteriori indagini e non sono noti marcatori genetici affidabili. Attualmente, il gene candidato più interessante è BTNL2 ; sono in fase di studio anche diversi alleli di rischio HLA-DR . Nella sarcoidosi persistente, l'aplotipo HLA HLA-B7 - DR15 coopera nella malattia o è associato un altro gene tra questi due loci. Nella malattia non persistente, esiste una forte associazione genetica con HLA DR3-DQ2 . Il sarcoide cardiaco è stato collegato a varianti del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFA).

Agenti infettivi

Diversi agenti infettivi sembrano essere significativamente associati alla sarcoidosi, ma nessuna delle associazioni note è abbastanza specifica da suggerire un ruolo causale diretto. I principali agenti infettivi implicati includono: micobatteri , funghi , borrelia e rickettsia . Una meta-analisi che studia il ruolo dei micobatteri nella sarcoidosi ha rilevato che era presente nel 26,4% dei casi, ma hanno anche rilevato un possibile bias di pubblicazione , quindi i risultati necessitano di ulteriori conferme. Mycobacterium tuberculosis catalase - la perossidasi è stata identificata come un possibile catalizzatore dell'antigene della sarcoidosi. La malattia è stata segnalata anche per trasmissione tramite trapianti di organi . Un ampio studio epidemiologico ha trovato poche prove che le malattie infettive che attraversano anni prima della diagnosi di sarcoidosi potrebbero conferire rischi misurabili per la diagnosi di sarcoidosi in futuro.

autoimmune

È stata frequentemente osservata un'associazione di malattie autoimmuni . L'esatto meccanismo di questa relazione non è noto, ma alcune prove supportano l'ipotesi che questa sia una conseguenza della prevalenza delle linfochine Th1. I test di ipersensibilità cutanea ritardata sono stati utilizzati per misurare la progressione.

Fisiopatologia

L'infiammazione granulomatosa è caratterizzata principalmente dall'accumulo di macrofagi e linfociti T attivati , con aumento della produzione di mediatori infiammatori chiave, fattore di necrosi tumorale alfa (TNF), interferone gamma , interleuchina 2 (IL-2), IL-8 , IL-10 , IL-12 , IL-18 , IL-23 e il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), indicativi di una risposta immunitaria mediata da cellule T helper . La sarcoidosi ha effetti paradossali sui processi infiammatori; è caratterizzato da un aumento dell'attivazione dei macrofagi e delle cellule T helper CD4, con conseguente infiammazione accelerata, ma la risposta immunitaria alle sfide dell'antigene come la tubercolina è soppressa. Questo stato paradossale di iper e ipoattività simultanee suggerisce uno stato di anergia . L'anergy può anche essere responsabile dell'aumento del rischio di infezioni e cancro.

I linfociti T regolatori nella periferia dei granulomi sarcoidi sembrano sopprimere la secrezione di IL-2, che si ipotizza possa causare lo stato di anergia prevenendo le risposte di memoria antigene-specifiche. I corpi di Schaumann visti nella sarcoidosi sono inclusioni di calcio e proteine ​​all'interno delle cellule giganti di Langhans come parte di un granuloma. La sarcoidosi è caratterizzata dalla formazione di granulomi a cellule epitelioidi non caseose in vari organi e tessuti.

Sebbene sia ampiamente creduto che il TNF svolga un ruolo importante nella formazione di granulomi (questo è ulteriormente supportato dalla scoperta che nei modelli animali di micobatteri l'inibizione della formazione di granulomi sia della produzione di TNF che di IFN-γ inibisce la formazione di granulomi), la sarcoidosi può e lo fa ancora svilupparsi in coloro che sono trattati con antagonisti del TNF come etanercept . È probabile che anche le cellule B abbiano un ruolo nella fisiopatologia della sarcoidosi. I livelli sierici di antigeni di classe I dell'antigene leucocitario umano solubile (HLA) e dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) sono più elevati nelle persone con sarcoidosi. Allo stesso modo, il rapporto delle cellule T CD4/CD8 nel lavaggio broncoalveolare è solitamente più elevato nelle persone con sarcoidosi polmonare (di solito >3,5), sebbene in alcuni casi possa essere normale o addirittura anormalmente basso. È stato riscontrato che i livelli sierici di ACE sono generalmente correlati al carico totale di granuloma.

Casi di sarcoidosi sono stati segnalati anche come parte della sindrome da immunoricostituzione dell'HIV , cioè quando le persone ricevono un trattamento per l'HIV, il loro sistema immunitario si riprende e il risultato è che inizia ad attaccare gli antigeni delle infezioni opportunistiche catturate prima di detto rimbalzo e la risposta immunitaria risultante inizia a danneggiare i tessuti sani.

Diagnosi

Scansione TC del torace che mostra linfoadenopatia (frecce) nel mediastino dovuta a sarcoidosi

La diagnosi di sarcoidosi è una questione di esclusione, poiché non esiste un test specifico per la condizione. Per escludere la sarcoidosi in un caso che si presenta con sintomi polmonari potrebbe comportare una radiografia del torace , TAC del torace, scansione PET , biopsia guidata da TAC, mediastinoscopia, biopsia polmonare aperta, broncoscopia con biopsia, ecografia endobronchiale ed ecografia endoscopica con agoaspirato. dei linfonodi mediastinici (EBUS FNA). Il tessuto della biopsia dei linfonodi viene sottoposto sia alla citometria a flusso per escludere il cancro che a colorazioni speciali ( colorazione bacilli acido - resistenti e colorazione argento metenamina Gömöri ) per escludere microrganismi e funghi .

I marcatori sierici della sarcoidosi includono: amiloide A sierica , recettore solubile dell'interleuchina-2 , lisozima , enzima di conversione dell'angiotensina e glicoproteina KL-6. I livelli ematici dell'enzima di conversione dell'angiotensina vengono utilizzati nel monitoraggio della sarcoidosi. Un lavaggio broncoalveolare può mostrare un elevato (di almeno 3,5) rapporto di cellule T CD4/CD8, che è indicativo (ma non prova) di sarcoidosi polmonare. In almeno uno studio il rapporto nell'espettorato indotto di CD4/CD8 e il livello di TNF è stato correlato a quelli nel liquido di lavaggio. Una malattia polmonare simile alla sarcoidosi chiamata malattia polmonare interstiziale granulomatosa-linfocitica può essere osservata in pazienti con immunodeficienza comune variabile (CVID) e pertanto i livelli di anticorpi sierici devono essere misurati per escludere la CVID.

La diagnosi differenziale si pone con la malattia metastatica, il linfoma, l'embolia settica, i noduli reumatoidi , la granulomatosi con poliangioite , l' infezione da varicella , la tubercolosi e le infezioni atipiche, come il Mycobacterium avium complex, il citomegalovirus e il criptococco . La sarcoidosi viene confusa più comunemente con malattie neoplastiche, come il linfoma, o con disturbi caratterizzati anche da un processo infiammatorio granulomatoso a cellule mononucleate, come le malattie micobatteriche e fungine.

Le modifiche della radiografia del torace sono divise in quattro fasi:

  1. linfoadenopatia biilare
  2. linfoadenopatia biilare e infiltrati reticolonodulari
  3. infiltrati polmonari bilaterali
  4. sarcoidosi fibrocistica tipicamente con retrazione ilare verso l'alto, alterazioni cistiche e bollose

Sebbene le persone con radiografie allo stadio 1 tendano ad avere la forma acuta o subacuta e reversibile della malattia, quelle con gli stadi 2 e 3 hanno spesso la malattia cronica progressiva; questi modelli non rappresentano "stadi" consecutivi di sarcoidosi. Quindi, fatta eccezione per scopi epidemiologici, questa categorizzazione è per lo più di interesse storico.

Nella sarcoidosi che si manifesta nella popolazione caucasica, l'adenopatia ilare e l'eritema nodoso sono i sintomi iniziali più comuni. In questa popolazione, una biopsia del muscolo gastrocnemio è uno strumento utile per diagnosticare correttamente la persona. La presenza di un granuloma epitelioide non caseoso in un campione di gastrocnemio è una prova definitiva di sarcoidosi, poiché altre malattie tubercoloidi e fungine estremamente raramente si presentano istologicamente in questo muscolo.

La risonanza magnetica cardiaca (CMR) è una modalità per diagnosticare la sarcoidosi cardiaca. Ha una specificità del 78% nella diagnosi della sarcoidosi cardiaca. L' imaging pesato in T2 può rilevare l'infiammazione acuta. Nel frattempo, il contrasto di gadolinio tardivo (LGE) può rilevare la fibrosi o la cicatrice. Lesioni al subpericardio e al potenziamento della parete mediana del setto basale o della parete inferolaterale sono fortemente suggestive di sarcoidosi. La risonanza magnetica può anche monitorare l'efficacia del trattamento dei corticosteroidi e la prognosi della sarcoidosi cardiaca.

La scansione PET è in grado di quantificare l'attività della malattia che non può essere eseguita dalla CMR.

Classificazione

La sarcoidosi può essere suddivisa nei seguenti tipi:

Trattamento

I trattamenti per la sarcoidosi variano notevolmente a seconda del paziente. Almeno la metà dei pazienti non necessita di terapia sistemica. La maggior parte delle persone (> 75%) richiede solo un trattamento sintomatico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l' ibuprofene o l' aspirina . Per coloro che si presentano con sintomi polmonari, a meno che l'insufficienza respiratoria non sia devastante, la sarcoidosi polmonare attiva si osserva di solito senza terapia per due o tre mesi; se l'infiammazione non si risolve spontaneamente si instaura la terapia.

Le principali categorie di interventi farmacologici includono glucocorticoidi , antimetaboliti , agenti biologici, in particolare anticorpi monoclonali anti-fattore di necrosi tumorale. I trattamenti sperimentali includono specifiche combinazioni di antibiotici e cellule staminali mesenchimali . Se è indicato l'intervento farmacologico, viene spesso utilizzato un approccio graduale per esplorare alternative in ordine di aumentare gli effetti collaterali e per monitorare gli effetti potenzialmente tossici.

I corticosteroidi , più comunemente prednisone o prednisolone , sono stati il ​​trattamento standard per molti anni. In alcune persone, questo trattamento può rallentare o invertire il decorso della malattia, ma altre persone non rispondono alla terapia steroidea. L'uso dei corticosteroidi nella malattia lieve è controverso perché in molti casi la malattia si risolve spontaneamente.

Antimetaboliti

Gli antimetaboliti, classificati anche come agenti risparmiatori di steroidi , come azatioprina , metotrexato , acido micofenolico e leflunomide sono spesso usati come alternative ai corticosteroidi. Di questi, il metotrexato è il più utilizzato e studiato. Il metotrexato è considerato un trattamento di prima linea nella neurosarcoidosi, spesso in combinazione con i corticosteroidi. Il trattamento a lungo termine con metotrexato è associato a danni al fegato in circa il 10% delle persone e quindi può essere un problema significativo nelle persone con coinvolgimento del fegato e richiede un regolare monitoraggio dei test di funzionalità epatica. Il metotrexato può anche portare a tossicità polmonare (danno polmonare), sebbene ciò sia abbastanza raro e più comunemente possa confondere la leucopenia causata dalla sarcoidosi. A causa di questi problemi di sicurezza, si raccomanda spesso di combinare il metotrexato con l'acido folico per prevenire la tossicità. Il trattamento con azatioprina può anche portare a danni al fegato. Tuttavia, il rischio di infezione sembra essere inferiore di circa il 40% in quelli trattati con metotrexato invece che con azatioprina. La leflunomide viene utilizzata come sostituto del metotrexato, probabilmente a causa del suo tasso presumibilmente inferiore di tossicità polmonare. L'acido micofenolico è stato utilizzato con successo nella sarcoidosi uveale, nella neurosarcoidosi (specialmente nella sarcoidosi del sistema nervoso centrale; minimamente efficace nella miopatia da sarcoidosi) e nella sarcoidosi polmonare.

Immunosoppressori

Poiché i granulomi sono causati da raccolte di cellule del sistema immunitario, in particolare le cellule T , c'è stato un certo successo usando immunosoppressori (come ciclofosfamide , cladribina , clorambucile e ciclosporina ), immunomodulatori ( pentossifillina e talidomide ) e trattamento con fattore di necrosi tumorale ( come infliximab , etanercept , golimumab e adalimumab ).

In uno studio clinico, la ciclosporina aggiunta al trattamento con prednisone non è riuscita a dimostrare alcun beneficio significativo rispetto al solo prednisone nelle persone con sarcoidosi polmonare, sebbene vi sia stata evidenza di un aumento della tossicità dall'aggiunta di ciclosporina al trattamento con steroidi, comprese infezioni, tumori maligni (tumori), ipertensione , e disfunzione renale. Allo stesso modo, il clorambucile e la ciclofosfamide sono usati raramente nel trattamento della sarcoidosi a causa del loro alto grado di tossicità, in particolare del loro potenziale di causare tumori maligni. Infliximab è stato utilizzato con successo per trattare la sarcoidosi polmonare in studi clinici in numerosi casi. Etanercept , d'altra parte, non è riuscito a dimostrare alcuna efficacia significativa nelle persone con sarcoidosi uveale in un paio di studi clinici. Allo stesso modo golimumab non ha mostrato alcun beneficio in quelli con sarcoidosi polmonare. Uno studio clinico su adalimumab ha riscontrato una risposta al trattamento in circa la metà dei soggetti, che è simile a quella osservata con infliximab, ma poiché adalimumab ha un profilo di tollerabilità migliore può essere preferito all'infliximab.

Trattamenti specifici per gli organi

L'acido ursodesossicolico è stato utilizzato con successo come trattamento per i casi con coinvolgimento del fegato. La talidomide è stata anche provata con successo come trattamento per il lupus pernio resistente al trattamento in uno studio clinico, che potrebbe derivare dalla sua attività anti-TNF, sebbene non abbia mostrato alcuna efficacia in uno studio clinico sulla sarcoidosi polmonare. La malattia cutanea può essere gestita con successo con gli antimalarici (come la clorochina e l' idrossiclorochina ) e l' antibiotico tetraciclina , la minociclina . Gli antimalarici hanno anche dimostrato efficacia nel trattamento dell'ipercalcemia e della neurosarcoidosi indotte dalla sarcoidosi. L'uso a lungo termine degli antimalarici è tuttavia limitato dal loro potenziale di causare cecità irreversibile e quindi dalla necessità di uno screening oftalmologico regolare. Questa tossicità è solitamente un problema minore con l' idrossiclorochina che con la clorochina , sebbene l'idrossiclorochina possa disturbare l'omeostasi del glucosio.

Recentemente inibitori selettivi della fosfodiesterasi 4 (PDE4) come apremilast (un derivato della talidomide), roflumilast e l' inibitore della PDE4 meno selettivo sottotipo , pentossifillina , sono stati provati come trattamento per la sarcoidosi, con risultati positivi ottenuti con apremilast nella sarcoidosi cutanea in un piccolo studio in aperto. La pentossifillina è stata utilizzata con successo per il trattamento di malattie acute sebbene il suo uso sia notevolmente limitato dalla sua tossicità gastrointestinale (principalmente nausea, vomito e diarrea). I case report hanno supportato l'efficacia del rituximab , un anticorpo monoclonale anti- CD20 ed è in corso uno studio clinico sull'atorvastatina come trattamento per la sarcoidosi. È stato riportato che gli ACE-inibitori causano la remissione della sarcoidosi cutanea e il miglioramento della sarcoidosi polmonare, compreso il miglioramento della funzione polmonare, il rimodellamento del parenchima polmonare e la prevenzione della fibrosi polmonare in serie di casi separate». È stato scoperto che i cerotti alla nicotina possiedono effetti antinfiammatori nei pazienti con sarcoidosi, sebbene se avessero effetti modificanti la malattia richiede ulteriori indagini. Il trattamento antimicobatterico (farmaci che uccidono i micobatteri, gli agenti causali della tubercolosi e della lebbra ) si è anche dimostrato efficace nel trattamento della sarcoidosi cutanea cronica (cioè colpisce la pelle) in uno studio clinico. La quercetina è stata anche provata come trattamento per la sarcoidosi polmonare con qualche successo iniziale in un piccolo studio.

A causa della sua natura non comune, il trattamento della sarcoidosi del tratto riproduttivo maschile è controverso. Poiché la diagnosi differenziale include il cancro ai testicoli , alcuni raccomandano l' orchiectomia , anche se è presente evidenza di sarcoidosi in altri organi. Nell'approccio più recente, è stata proposta la biopsia testicolare, dell'epididimo e la resezione della lesione più grande.

Sintomi

Le persone con sarcoidosi possono presentare una serie di sintomi che non corrispondono all'evidenza fisica oggettiva della malattia, ma che comunque riducono la qualità della vita .

La terapia fisica, la riabilitazione e la consulenza possono aiutare a evitare il decondizionamento e migliorare la partecipazione sociale, il benessere psicologico e i livelli di attività. Gli aspetti chiave sono evitare l'intolleranza all'esercizio e la debolezza muscolare.

È stato dimostrato che l'allenamento fisico a bassa o moderata intensità migliora la fatica, la salute psicologica e il funzionamento fisico nelle persone con sarcoidosi senza effetti negativi. L'allenamento dei muscoli inspiratori ha anche diminuito la percezione dell'affaticamento grave nei soggetti con fasi iniziali di sarcoidosi, oltre a migliorare la capacità di esercizio funzionale e massima e la forza dei muscoli respiratori. La durata, la frequenza e l'intensità fisica dell'esercizio devono adattarsi a menomazioni come dolori articolari, dolori muscolari e affaticamento.

I neurostimolanti come il metilfenidato e il modafinil hanno mostrato una certa efficacia come coadiuvante nel trattamento dell'affaticamento da sarcoidosi.

I trattamenti per il dolore neuropatico sintomatico nei pazienti con sarcoidosi sono simili a quelli per altre cause e includono antidepressivi , anticonvulsivanti e oppioidi a rilascio prolungato , tuttavia, solo il 30-60% dei pazienti sperimenta un sollievo dal dolore limitato.

Prognosi

Immagine della patologia macroscopica che mostra la sarcoidosi con nido d'ape: nei lobi inferiori è presente un nido d'ape prominente accompagnato da fibrosi e alcuni alveoli nei polmoni superiori. Il nido d'ape consiste in vie aeree dilatate cisticamente separate da tessuto cicatriziale che ricorda il nido d'ape delle api. È uno stadio terminale non specifico di molti tipi di malattia polmonare interstiziale.

La malattia può recedere spontaneamente o diventare cronica, con esacerbazioni e remissioni. In alcuni casi, può evolvere in fibrosi polmonare e morte. Nei casi benigni, la remissione può verificarsi in 24-36 mesi senza trattamento, ma sono necessari controlli regolari. Alcuni casi, tuttavia, possono persistere per diversi decenni. Due terzi delle persone con questa condizione ottengono una remissione entro 10 anni dalla diagnosi. Quando è coinvolto il cuore, la prognosi è generalmente meno favorevole, sebbene i corticosteroidi sembrino efficaci nel migliorare la conduzione AV. La prognosi tende ad essere meno favorevole negli afroamericani rispetto ai bianchi americani. In un'analisi svedese basata sulla popolazione, la maggior parte dei casi che non avevano una malattia grave alla diagnosi aveva una mortalità paragonabile alla popolazione generale. Il rischio di morte prematura era notevolmente aumentato (2,3 volte) rispetto alla popolazione generale per un gruppo più piccolo di casi con malattia grave al momento della diagnosi. Infezioni gravi, a volte multiple nel corso della malattia, e scompenso cardiaco potrebbero contribuire al maggior rischio di morte precoce in alcuni pazienti con sarcoidosi.

Alcuni studi degli anni '90 hanno indicato che le persone con sarcoidosi sembrano avere un rischio significativamente maggiore di cancro, in particolare cancro ai polmoni , linfomi e cancro in altri organi noti per essere colpiti dalla sarcoidosi. Nella sindrome sarcoidosi-linfoma, la sarcoidosi è seguita dallo sviluppo di un disturbo linfoproliferativo come il linfoma non-Hodgkin . Ciò può essere attribuito alle anomalie immunologiche sottostanti che si verificano durante il processo della malattia da sarcoidosi. La sarcoidosi può anche seguire il cancro o verificarsi in concomitanza con il cancro. Sono stati segnalati casi di leucemia a cellule capellute , leucemia mieloide acuta e leucemia mieloblastica acuta associata alla sarcoidosi. A volte, la sarcoidosi, anche non trattata, può essere complicata da infezioni opportunistiche sebbene queste siano rare.

Epidemiologia

La sarcoidosi colpisce più comunemente i giovani adulti di entrambi i sessi, sebbene gli studi abbiano riportato più casi nelle femmine. L'incidenza è più alta per gli individui di età inferiore ai 40 anni e raggiunge il picco nella fascia di età compresa tra 20 e 29 anni; un secondo picco si osserva per le donne sopra i 50 anni.

La sarcoidosi si manifesta in tutto il mondo in tutte le razze con un'incidenza media di 16,5 per 100.000 negli uomini e 19 per 100.000 nelle donne. La malattia è più comune nei paesi del Nord Europa e la più alta incidenza annuale di 60 per 100.000 si trova in Svezia e Islanda. Nel Regno Unito la prevalenza è di 16 su 100.000. Negli Stati Uniti, la sarcoidosi è più comune nelle persone di origine africana rispetto ai caucasici , con un'incidenza annuale riportata rispettivamente di 35,5 e 10,9 per 100.000. La sarcoidosi è meno comunemente segnalata in Sud America, Spagna, India, Canada e Filippine. Ci può essere una maggiore suscettibilità alla sarcoidosi in quelli con malattia celiaca . È stata suggerita un'associazione tra i due disturbi.

C'è stato anche un clustering stagionale osservato in individui affetti da sarcoidosi. In Grecia circa il 70% delle diagnosi si verifica tra marzo e maggio di ogni anno, in Spagna circa il 50% delle diagnosi si verifica tra aprile e giugno e in Giappone viene per lo più diagnosticato tra giugno e luglio.

La diversa incidenza nel mondo può essere almeno in parte attribuibile alla mancanza di programmi di screening in alcune regioni del mondo e alla presenza in ombra di altre malattie granulomatose, come la tubercolosi , che possono interferire con la diagnosi di sarcoidosi dove sono prevalenti . Potrebbero anche esserci differenze nella gravità della malattia tra persone di etnie diverse. Diversi studi suggeriscono che la presentazione nelle persone di origine africana potrebbe essere più grave e diffusa rispetto ai caucasici, che hanno maggiori probabilità di avere una malattia asintomatica. La manifestazione sembra essere leggermente diversa a seconda della razza e del sesso. L'eritema nodoso è molto più comune negli uomini che nelle donne e nei caucasici che in altre razze. Nei giapponesi, il coinvolgimento oftalmologico e cardiaco è più comune che in altre razze.

È più comune in alcune occupazioni, vale a dire vigili del fuoco , educatori, personale militare, coloro che lavorano in industrie in cui vengono utilizzati pesticidi, forze dell'ordine e personale sanitario. Nell'anno successivo agli attacchi dell'11 settembre , il tasso di incidenza della sarcoidosi è quadruplicato (a 86 casi ogni 100.000).

Storia

È stato descritto per la prima volta nel 1877 dal Dr. Jonathan Hutchinson , un dermatologo come una condizione che causa eruzioni cutanee rosse e in rilievo su viso, braccia e mani. Nel 1889 il termine Lupus pernio fu coniato dal Dr. Ernest Besnier , un altro dermatologo. Successivamente nel 1892 fu definita l' istologia del lupus pernio . Nel 1902 il coinvolgimento osseo fu descritto per la prima volta da un gruppo di tre medici. Tra il 1909 e il 1910 fu descritta per la prima volta l'uveite nella sarcoidosi, e successivamente nel 1915 fu sottolineato, dal Dr. Schaumann, che si trattava di una condizione sistemica. Nello stesso anno è stato descritto anche il coinvolgimento polmonare. Nel 1937 fu descritta per la prima volta la febbre uveoparotide e nel 1941 fu descritta per la prima volta la sindrome di Löfgren. Nel 1958 la prima conferenza internazionale sulla sarcoidosi è stato chiamato a Londra, allo stesso modo il primo USA sarcoidosi conferenza si è verificato a Washington, DC, per l'anno 1961. E 'stato anche chiamato Besnier - Boeck malattie o Besnier - Boeck - Schaumann malattia.

Etimologia

La parola "sarcoidosi" deriva dal greco [σάρκο-] sarco- che significa "carne", il suffisso -(e)ido (dal greco εἶδος -eidos [di solito omettendo l'iniziale e in inglese come dittongo epsilon-iota in greco classico sta per una lunga "i" = inglese ee]) che significa "tipo", "assomiglia" o "simile", e -sis , un suffisso comune in greco che significa "condizione". Quindi l'intera parola significa "una condizione che assomiglia alla carne cruda". I primi casi di sarcoidosi, riconosciuti come una nuova entità patologica, in Scandinavia, alla fine del XIX secolo mostravano noduli cutanei simili a sarcomi cutanei, da cui il nome inizialmente dato.

Società e cultura

La World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) è un'organizzazione di medici coinvolti nella diagnosi e nel trattamento della sarcoidosi e delle condizioni correlate. WASOG pubblica la rivista Sarcoidosis, Vasculitis and Diffuse Lung Diseases . Inoltre, la Fondazione per la ricerca sulla sarcoidosi (FSR) è dedicata al sostegno della ricerca sulla sarcoidosi e sui suoi possibili trattamenti.

Ci sono state preoccupazioni sul fatto che i soccorritori del World Trade Center siano a maggior rischio di sarcoidosi.

Il comico e attore Bernie Mac aveva la sarcoidosi. Nel 2005, ha detto che la malattia era in remissione. La sua morte il 9 agosto 2008 è stata causata da complicazioni da polmonite , anche se l'agente di Mac afferma che la sarcoidosi non era correlata alla sua polmonite fatale.

A Karen "Duff" Duffy , personaggio e attrice di MTV , è stata diagnosticata la neurosarcoidosi nel 1995.

Il giocatore di football americano Reggie White è morto nel 2004, con la sarcoidosi polmonare e cardiaca che hanno contribuito alla sua aritmia cardiaca fatale.

Il cantante Sean Levert è morto nel 2008 per complicazioni della sarcoidosi.

Joseph Rago , scrittore vincitore del Premio Pulitzer noto per il suo lavoro al Wall Street Journal , è morto per complicazioni legate alla sarcoidosi nel 2017.

Si sospetta che diversi personaggi storici abbiano sofferto di sarcoidosi. In una lettera del 2014 alla rivista medica britannica The Lancet , è stato suggerito che il leader della Rivoluzione francese Maximilien Robespierre potrebbe aver avuto la sarcoidosi, causandogli menomazione durante il suo periodo come capo del Regno del Terrore . I sintomi associati alla morte di Ludwig van Beethoven nel 1827 sono stati descritti come possibilmente compatibili con la sarcoidosi. L'autore Robert Louis Stevenson (1850-1894) aveva una storia di tosse cronica e disturbi al petto, e la sarcoidosi è stata suggerita come diagnosi.

Gravidanza

La sarcoidosi generalmente non impedisce la gravidanza e il parto di successo; l'aumento dei livelli di estrogeni durante la gravidanza può anche avere un effetto immunomodulatore leggermente benefico. Nella maggior parte dei casi, il decorso della malattia non è influenzato dalla gravidanza, con miglioramento in pochi casi e peggioramento dei sintomi in pochissimi casi, anche se vale la pena notare che un certo numero di immunosoppressori (come metotrexato , ciclofosfamide ) utilizzati nei corticosteroidi -sarcoidosi refrattaria sono noti teratogeni . Sono stati riportati rischi maggiori associati alla sarcoidosi che vanno dal 30 al 70% per preeclampsia/eclampsia, parto cesareo o pretermine e difetti alla nascita (non cardiaci) nelle prime gravidanze singole. In numeri assoluti, difetti alla nascita e altre complicazioni come morte materna, arresto cardiaco, distacco di placenta o tromboembolia venosa sono estremamente rari nelle gravidanze con sarcoidosi.

Riferimenti

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