Sirtuina 3 - Sirtuin 3
La deacetilasi sirtuina-3 NAD-dipendente, mitocondriale nota anche come SIRT3 è una proteina che nell'uomo è codificata dal gene SIRT3 [sirtuina (omologo di regolazione 2 delle informazioni sul tipo di accoppiamento silenzioso) 3 (S. cerevisiae)]. SIRT3 è un membro della famiglia di proteine sirtuine dei mammiferi , che sono omologhe alla proteina Sir2 di lievito. SIRT3 mostra un'attività della deacetilasi NAD+-dipendente .
I membri della famiglia delle sirtuine sono caratterizzati da un dominio centrale delle sirtuine e raggruppati in quattro classi, e la proteina codificata da questo gene è inclusa nella classe I della famiglia delle sirtuine. Le sirtuine umane hanno una serie di funzioni molecolari e sono emerse come proteine importanti nell'invecchiamento, nella resistenza allo stress e nella regolazione metabolica. È noto che le proteine sirtuine del lievito regolano il silenziamento genico epigenetico e sopprimono la ricombinazione dell'rDNA . Oltre alla deacetilazione proteica, gli studi hanno dimostrato che le sirtuine umane possono anche funzionare come proteine regolatrici intracellulari con attività mono ADP ribosiltransferasi .
Struttura
SIRT3 è una proteina solubile situata nella matrice mitocondriale e contiene un peptide di elaborazione mitocondriale all'N-terminale . Sono stati risolti un insieme di strutture cristalline di SIRT3 umana, tra cui un'apo-struttura senza substrato , una struttura con un peptide contenente acetil lisina del suo substrato naturale acetil-CoA sintetasi 2 , una struttura intermedia di reazione intrappolata da un tioacetil peptide e un struttura con il legame peptidico deioacetilato. Queste strutture mostrano i cambiamenti conformazionali indotti dai due substrati richiesti per la reazione, il peptide del substrato acetilato e il NAD + . Inoltre, uno studio di legame mediante calorimetria isotermica di titolazione suggerisce che il peptide acetilato è il primo substrato a legarsi a SIRT3, prima di NAD + .
Funzione
mitocondriale
Tre sirtuine, SIRT3, SIRT4 e SIRT5 , si trovano nei mitocondri e sono state implicate nella regolazione dei processi metabolici. La SIRT3 endogena è una proteina solubile situata nella matrice mitocondriale. La sovraespressione di SIRT3 nelle cellule in coltura aumenta la respirazione e diminuisce la produzione di specie reattive dell'ossigeno. Il digiuno aumenta l' espressione di SIRT3 nel tessuto adiposo bianco e bruno (rispettivamente WAT e BAT) e la sovraespressione di SIRT3 negli adipociti bruni HIB1B aumenta l'espressione di PGC-1α e UCP1 , suggerendo un ruolo per SIRT3 nella termogenesi adattativa BAT. Il BAT è diverso dal WAT perché ospita un gran numero di mitocondri ed è importante per la termogenesi nei roditori. La termogenesi in BAT è mediata dalla proteina di disaccoppiamento 1 (UCP1), che induce la perdita di protoni e quindi genera calore anziché ATP. Mancano approfondimenti meccanicistici su come SIRT3 influenzi la termogenesi in BAT e non è noto se SIRT3 influenzi direttamente l'attività di UCP1.
Oltre a controllare il metabolismo a livello trascrizionale, le sirtuine controllano anche direttamente l'attività degli enzimi metabolici. Nella Salmonella enterica , la sirtuina batterica CobB regola l'attività dell'enzima acetil-coenzima A ( acetil-CoA ) sintetasi . Come accennato in precedenza, gli ortologhi dell'acetil-CoA sintetasi esistono nel citoplasma (AceCS1) e nei mitocondri (AceCS2) nei mammiferi. La presenza della sirtuina deacetilasi SIRT3 nella matrice mitocondriale suggerisce l'esistenza di proteine mitocondriali acetilate di lisina. Infatti, SIRT3 deacetila e attiva l'acetil-coA sintetasi mitocondriale dei mammiferi (AceCS2). Inoltre, SIRT3 e AceCS2 si trovano complessati tra loro, suggerendo un ruolo critico per il controllo dell'attività di AceCS2 da parte di SIRT3.
L'attivazione dell'enzima NMNAT2 che catalizza un passaggio essenziale nella via biosintetica della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) da parte di SIRT3 può essere un mezzo per inibire la degenerazione e la disfunzione degli assoni.
Nucleare
Oltre alla sua funzione mitocondriale riportata, alcuni ricercatori hanno proposto che esiste un pool molto piccolo di SIRT3 nucleare attivo. Si dice che questo pool sia costituito dalla forma lunga di SIRT3 ed è stato suggerito che abbia attività dell'istone deacetilasi . L'osservazione che SIRT3 ha attività nucleare è venuta da un rapporto secondo cui SIRT3 proteggeva i cardiomiociti dalla morte cellulare mediata dallo stress e che questo effetto era dovuto alla deacetilazione di un fattore nucleare, Ku-70 .
Significato clinico
Invecchiamento
Esiste una forte associazione tra alleli SIRT3 e longevità nei maschi.
L'attivazione di SIRT3 inibisce l' apoptosi che porta alla degenerazione maculare senile . SIRT3 ha indotto la mitofagia , inibendo la morte cellulare e quindi potrebbe essere usata per trattare le malattie neurodegenerative .
Carcinogenesi
Esiste un corpo significativo di letteratura pubblicata che suggerisce un forte legame meccanicistico tra funzione mitocondriale , invecchiamento e carcinogenesi. SIRT3 inibisce i tumori che dipendono dalla glicolisi , ma promuove i tumori che dipendono dalla fosforilazione ossidativa .
Sirt3 funziona come una proteina soppressore del tumore mitocondriale . Sebbene alcune prove attribuiscano l'attività di SIRT3 nel bypassare l'arresto della crescita nelle cellule di carcinoma della vescica attraverso la regolazione di p53 nei mitocondri. La funzione mitocondriale danneggiata e aberrante, simile alle mutazioni genetiche, può essere un evento precoce che alla fine porta allo sviluppo di tumori. Topi geneticamente modificati per eliminare Sirt3 sviluppano tumori mammari al seno positivi per il recettore per gli estrogeni e il progesterone (ER/PR). Nei campioni di tumore di donne con cancro al seno, l'espressione di SIRT3 era diminuita rispetto ai normali tessuti del seno. Pertanto, il modello knockout Sirt3 può essere utilizzato per studiare lo sviluppo del tumore al seno positivo per ER/PR.
Riferimenti
Ulteriori letture
- Bellizzi D, Dato S, Cavalcante P, Covello G, Di Cianni F, Passarino G, Rose G, De Benedictis G (2007). "Caratterizzazione di un promotore bidirezionale condiviso tra due geni umani legati all'invecchiamento: SIRT3 e PSMD13" . Genomica . 89 (1): 143-50. doi : 10.1016/j.ygeno.2006.09.004 . PMID 17059877 .
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Faughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). "Verso una mappa proteoma scala della rete di interazione proteina-proteina umana". Natura . 437 (7062): 1173-78. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- Yang YH, Chen YH, Zhang CY, Nimmakayalu MA, Ward DC, Weissman S (2001). "Clonazione e caratterizzazione di due geni murini con omologia al gene del lievito Sir2". Genomica . 69 (3): 355-69. doi : 10.1006/geno.2000.6360 . PMID 11056054 .
- Frye RA (2000). "Classificazione filogenetica delle proteine Sir2-like procariotiche ed eucariotiche". biochimica. Biofisica. Ris. Comune . 273 (2): 793–98. doi : 10.1006/bbrc.2000.3000 . PMID 10873683 .
- Frye RA (1999). "Caratterizzazione di cinque cDNA umani con omologia con il gene SIR2 del lievito: proteine simili a Sir2 (sirtuine) metabolizzano NAD e possono avere attività proteica ADP-ribosiltransferasi". biochimica. Biofisica. Ris. Comune . 260 (1): 273-79. doi : 10.1006/bbrc.1999.0897 . PMID 10381378 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normalizzazione e sottrazione: due approcci per facilitare la scoperta dei geni" . Genoma Ris . 6 (9): 791-806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .